ВИЧ-инфицированные блльные имеют меньшую продолжительность жизни и более высокий риск возникновения сердечно-сосудистых событий, заболеваний печени и почек, нарушений обмена веществ, заболеваний костей, и в настоящее время имеют более часто злокачественные новообразования по сравнению с ранними случаями эпидемии СПИДа. ВИЧ-инфицированные люди часто испытывают усиление иммунной активации, воспаления и коагуляции, что в настоящее время признано ключевыми признаками патогенеза хронической ВИЧ-инфекции даже при вирусных нагрузках, подавляемых cART. ВИЧ вызывает заболевания нервной системы на всех стадиях инфекции, что отрицательно сказывается на качестве жизни, соблюдении режима приема лекарств, занятости и выживании. Нейрокогнитивные нарушения ( HAND) часто не диагностируется и не лечится как у подростков, так и у взрослых. Множественные адъювантные терапии с различными механизмами действия были изучены при ВИЧ-ассоциированном нейрокогнитивном расстройстве (HAND), но ни один из них до сих пор не продемонстрировал явного положительного эффекта. Современные исследования нацелены на субстанцию P (SP) и его предпочтительный рецептор NK1R, сигнальный путь, которого обеспечивает взаимодействие между иммунной системой и нервной системой. Апрепитант антагонист субстанции P, одобрен для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (CINV), имеет особенности, которые также делают его привлекательным кандидатом для лечения остаточного воспаления при хронической ВИЧ-инфекции. Апрепитант проникает через гематоэнцефалический барьер , обладает иммуностимулирующими и противовоспалительными свойствами и некоторые исследования предполагают, что это улучшает общее самочувствие и уменьшает выраженность депрессии. Обширные данные подтверждают предположение, что передача сигналов SP-NK1R важна в патогенезе ВИЧ. ВИЧ-инфицированные мужчины и женщины имеют повышенный уровень SP в плазме. Добавление SP in vitro усиливает репликацию ВИЧ в изолированных макрофагах (MDM), выделенных из крови, а Т-клетки и антагонисты NK1R ингибируют этот эффект.
Многие ВИЧ-инфицированные люди с подавленными вирусными инфекциями имеют хроническую иммунную активацию, часто неврологические нарушения, обозначаемым как ассоциированное с ВИЧ нейрокогнитивное расстройство (HAND). Дополнительные методы лечения могут уменьшить воспаление, связанное с ВИЧ, и, следовательно, уменьшить частоту возникновения нейрокогнитивных нарушений.
Апрепитант ингибирует ВИЧ-инфекцию макрофагов человека ex vivo с ED 50 ~ 5 мкМ. При назначении 125 мг один раз в день в течение 12 месяцев инфицированным SIV макакам-резусом апрепитант снижал вирусную нагрузку примерно в 10 раз и вызывал анти-анксиолитический эффект. Противовирусный и анти-анксиолитический эффекты проявляются примерно на третьем месяце приема препарата; и эффекты сохраняются в течение всего периода приема лекарств. Эксперименты по связыванию белка в культуральных средах и плазме животных и человека показывают, что свободная доля апрепитанта ниже, чем сообщалось ранее, что подтверждает использование более высоких доз in vivo. Анализ образцов крови от ВИЧ-положительных людей, получавших апрепитант в течение 2 недель в дозах до 375 мг, продемонстрировал снижение уровня провоспалительных цитокинов, включая G-CSF, IL-6, IL-8 и TNFα. Эти результаты подтверждают уникальную комбинацию антиретровирусных, противовоспалительных и поведенческих свойств модуляции апрепитанта in vitro и in vivo. Дозы до 375 мг один раз в день у ВИЧ-инфицированных пациентов все еще вызывают субтерапевтическое воздействие апрепитанта, хотя эффективные концентрации в плазме могут быть достигнуты путем правильной модуляции дозы.
Величина связывания с белком и необходимость проникновения в ЦНС как для иммуномодулирующего, так и для противовоспалительного действия дополнительно подтверждает повышенные требования к дозировке апрепитанта при HAND ( большинства этих препаратов суточная доза превышала 600 мг / сут. ). Наблюдаемое воздействие апрепитанта после хронического введения снижается благодаря индукции фермента CYP 3A4 у разных видов, что также было подтверждено в исследовании на приматах.
Добавить комментарий