Известно, что , хлорпромазин (типичный антипсихотический препарат) и хлорохин защищают мышей от тяжелого клинического заболевания, вызванного SARS-CoV. Клозапин (атипичный антипсихотический препарат) показал свою эффективность в подавлении экспрессии провоспалительных цитокинов за счет ограничения активации инфламмасомы NLRP3 in vitro ( Giridharan et al., 2020). В ретроспективном эпидемиологическом исследовании исследователи обнаружили, что у уязвимых лиц с тяжелым психическим расстройством, принимающих инъекционные нейролептики длительного действия, был более низкий риск заражения SARS-CoV2 и лучший исход после инфицирования.
Арипипразол (фенилпиперазин) оказывает защитный эффект, модулируя экспрессию генов, которые, как было показано, изменены у пациентов с COVID-19. Riva et.al. (2020) проанализировали около 12000 лекарственных препаратов на клинической стадии или одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) малых молекул, чтобы определить препараты-кандидаты для лечения COVID-19, и сообщили, что элопипразол (никогда не поступавший в продажу) - фенилпиперазин антипсихотический препарат был включен в список 21 наиболее эффективных соединений для подавления инфекции SARS-CoV. Отметим, что производные фенилпиперазина доказали свою полезность в качестве эффективного источника противовирусных соединений с различными механизмами действия для лечения аденовируса человека и цитомегаловируса (ДНК-вирусов).
Противовоспалительный эффект антипсихотиков
Антипсихотики подавляют экспрессию воспалительных цитокинов и индуцируемых воспалительных ферментов (например, циклооксигеназы) и активацию микроглии ( Dinesh et al., 2020 ). Эти противовоспалительные эффекты вызываются снижением выработки провоспалительных цитокинов, модулированием ответа моноцитов посредством TLR и ингибированием активации микроглии за счет снижения уровней индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), IL-1β, IL-6 и TNF. -α. У людей был продемонстрирован иммуномодулирующий эффект рисперидона (пиридопиримидин) и арипипразола ( фенилпиперазин) ( Juncal-Ruiz et al., 2018), причем арипипразол демонстрировал более сильное противовоспалительное действие на TNF-α, IL-13, IL-17α и фракталкин.
Генетика
Исследователи обнаружили 2137 генов со значительной дифференциальной экспрессией между пациентами с COVID-19 и контрольной группой. Наиболее значимым геном был ген кристаллического галектина Шарко-Лейдена (CLC) со значением p adj 7,8e-23. Также обнаружили 377 генов со значительной дифференциальной экспрессией до и после приема лекарств . Двумя наиболее значимыми генами были только LIM-домен 4 (LMO4) и член 9 подсемейства АТФ-связывающей кассеты (ABCA9) со значением p adj 0,0039. 82 из 377 генов (21,7%), модифицированных лечением арипипразолом (образец PAFIP), также значительно изменены у пациентов с COVID-19. Число общих генов для обоих анализов значительно выше, чем ожидалось случайно. Интересно, что из 82 генов с измененной экспрессией в обеих проанализированных когортах 55 генов снизили экспрессию после лечения арипипразолом и увеличили экспрессию у пациентов с COVID-19; Кроме того, из 82 генов, общих для обеих когорт, 22 имеют повышенную экспрессию после приема арипипразола и сниженную экспрессию у пациентов с COVID-19. В общей сложности 77 генов из 82 (93,9%) изменили экспрессию в разных направлениях, когда сравнивали эффекты COVID-19 и лечения арипипразолом.
Анализ путей обогащения общих генов с измененной экспрессией у пациентов с COVID-19 и арипипразолом показывает, что 11 путей значительно обогащены . Некоторые из этих путей связаны с иммунной системой, такие как «воспалительное заболевание кишечника » , «дифференцировка клеток Th1 и Th2» и «путь передачи сигналов рецептора В-клеток», оба связанные с защитой от инфекций.
Таким образом, широкий спектр изменений гуморального и клеточного иммунного ответа хозяина, связанных с инфекцией SARS-CoV-2, может вызвать неконтролируемый или недостаточный иммунный ответ, который может привести к иммунопатологии и причинить серьезный вред пациентам. Лимфопения, характеризующаяся дисфункцией Т-клеток и NK-клеток, увеличением провоспалительных маркеров и цитокинов, а также потенциальной гиперкоагуляцией крови, характерны для тяжелых случаев COVID-19 ( Vabret et al., 2020 ). Продольный анализ иммунного ответа, наблюдаемого в смертельном случае COVID-19, выявил волны провоспалительного цитокинового шторма, активацию Th1 и Th2, а также маркеры истощения Т-клеток, апоптоза, цитотоксичности клеток и активации эндотелия до летального исхода. ( Bouadma et al., 2020 ).Ответ типа TH17 также вносит значительный вклад в цитокиновый шторм при легочной вирусной инфекции, включая SARS-CoV-2 ( Josset et al., 2013 ). По сравнению с пациентами с COVID-19, не получающими ICU, пациенты с COVID-19 в ICU имеют даже более высокие уровни нескольких цитокинов, специфически участвующих в ответах типа TH17 ( Huang C. et al., 2020 ).
Гены, дифференциально экспрессируемые у пациентов, получавших COVID-19 и арипипразол, вовлечены в воспалительное заболевание кишечника . Аутовоспалительные заболевания , которые проявляются воспалением кишечника и трудноизлечимой диареей из-за несоответствующей воспалительной реакции, а также измененными ключевыми иммунными путями, лежащими в основе стойкого воспаления, такими как избыточная передача сигналов IL-1, конститутивная активация NF-κB и хроническая передача сигналов IFN типа I . Также интересно, что пути JAK-STAT, а также в COVID19, играют важную роль в воспалительной реакции, характерной для воспалительных заболеваний кишечника , и представляют собой многообещающую терапевтическую мишень для лечения этого заболевания. ( Pedersen et al., 2014 ).
Дифференциально экспрессируемые гены, участвующие в сигнальном пути NF-каппа B, идентифицированы в соответствии с анализом пути KEGG. Активированные факторы транскрипции NF-κB служат «быстродействующим» первичным фактором транскрипции, регулирующим разнообразные клеточные ответы, связанные с хроническими воспалительными состояниями, синдромом септического шока и полиорганной недостаточностью. Гиперактивация ядерного фактора, энхансера каппа-легкой цепи активированных В-клеток (NF-κB), вовлечена в патогенез тяжелого / критического фенотипа COVID19. Кромолин, который ингибирует опосредованную NF-κB продукцию цитокинов, был предложен в качестве лекарственного средства для борьбы с COVID-19 ( Karadsheh Adli, 2020). Многие из препаратов, которые в настоящее время эффективны при COVID, имеют связь с каскадом иммунной регуляции NF-κB ( Hariharan et al., 2020 ).
Подходы к терапии ковида
Недавно было высказано предположение, что ингибитор JAK2 (Федратиниб @) может предотвратить ухудшение исходов цитокинового шторма, связанного с TH17, при COVID-19, подавляя выработку нескольких цитокинов-сигнатур TH17. Нацеливание на путь TH17 может принести пользу пациентам с доминантным иммунным профилем TH17.
Среди биологических агентов у пациентов с тяжелой формой COVID-19 было предложено ингибирование передачи сигналов Fc-эпсилон RI ( Yalcin and Yalcin, 2021 ). Омализумаб специфически связывается с доменом CH3, находится рядом с сайтом связывания для высокоаффинных рецепторов Fc IgE типа I (также называемых FceRI) человеческого IgE ( Metz et al., 2017 ). Критической проблемой у пациентов с Covid-19 является виремия и чрезмерная реакция на эту виремию с увеличением ферритина, СРБ и D-димера, которые напрямую связаны со смертностью ( Huang I. et al., 2020 ). Было описано, что омализумаб безопасно снижает количество коагулянтных белков (D-димер) и провоспалительных цитокинов / медиаторов и увеличивает антикоагулянтные белки (протеин C, S) у пациентов с сепсисом ( Yalcin et al., 2013; Criado et al., 2020 ). Таким образом, можно ожидать, что мы сможем назначить его при тяжелой форме COVID-19 ( Yalcin and Yalcin, 2021 ).
Добавить комментарий