Психостимуляторы
Какие препараты применяются для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности?
За рубежом психостимуляторы метилфенидат и амфетамин обычно считаются препаратами первой линии при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности.
Побочные эффекты традиционных психостимуляторов
Какие побочные эффекты психостимуляторов?
Несмотря на то, что психостимуляторы показали свою относительную безопасность и эффективность, до 30% пациентов, лечившихся одним или другим из этих агентов, демонстрируют неадекватный клинический ответ или ограничивающие лечение побочные эффекты, включая изменения поведения, подавление аппетита и другие (Warikoo N., and Faraone S., 2013). Не рекомендуется применять психостимуляторы тем пациентам, у кого есть относительные противопоказания, или тем, у кого есть сопутствующие расстройства, такие как синдром Туретта или тиковые расстройства, которые могут усугубляться этим классом препаратов, или симптомы, такие как тревожность или бессонница, которые могут усиливаться при использовании психостимуляторов. В некоторых случаях у пациентов могут быть родители, которые имеют предубеждение против использования этих веществ или иные опасения относительно потенциального злоупотребления или потребления наркотиков пациентом и другими членами семьи.
Механизм действия атомоксетина
Какой механизм действия атомоксетина?
Атомоксетин (ранее известный как R -томоксетин) продается как R (-) - изомер рацемической смеси R - и S -изомеров. R- изомер является примерно в девять раз более мощным ингибитором транспортера норэпинефрина (NET) по сравнению с S (+) - изомером. Как мощный и селективный ингибитор NET, атомоксетин увеличивает доступность внутрисинаптического норэпинефрина в центральной нервной системе (Bymaster F., et.al., et al. 2002). Считается, что это действие лежит в основе улучшений высших когнитивных функций, которые обычно нарушены у пациентов с синдромом дефицита внимания и гиперактивности и улучшаются при лекарственной терапии (Childress A., and Sallee F., 2014). Таким образом, атомоксетин усиливает активность норадреналина (NE) (в таких областях, как затылочная кора, латеральный гипоталамус, дорсальный гиппокамп и мозжечок), селективно и эффективно блокируя его обратный захват посредством ингибирования транспортеров и повышения пресинаптических концентраций в норадренергических путях (Hammerness, 2009).
Как влияет атомоксетин на транспортеры моноаминов?
Препарат блокирует транспортер NE плазматической мембраны, но не другие транспортеры моноаминов, что приводит к увеличению внеклеточного NE на периферии и в головном мозге (Bymaster FP., et.al., 2002).
Как атомоксетин влияет на уровни дофамина?
Атомоксетин специфически увеличивает внеклеточные уровни дофамина в префронтальной коре, но не в прилежащем ядре или полосатом теле (в отличие от других областей мозга, дофамин поглощается NE-транспортерами в префронтальной коре). Считается, что этот эффект является результатом модуляции атомоксетином кортикального синаптического захвата дофамина через транспортер норадреналина (Robbins TW, Arnsten A, 2009). Атомоксетин также влияет не только на NET (как и ожидалось), но и на транспортер серотонина (Ding Y., et al. 2014).
Почему атомоксетин улучшает память?
Атомоксетин улучшает фазо-тоническое соотношение –активности голубого пятна, что связано с фокусированным вниманием, важным для некоторых аспектов обучения и памяти (Bari A, Aston-Jones G, 2003). Увеличение нейротрансмиссии NE в префронтальной коре (PFC) связано с усилением концентрации внимания и высших когнитивных процессов
Фармакокинетика
В чем особенности фармакокинетики атомоксетина?
Фармакокинетика у детей и взрослых с типичным развитием хорошо изучена, оказывается схожей после поправки на массу тела и становится линейной после 6 лет, что позволяет получить уровни в плазме, предсказуемо пропорциональные дозе мг/кг (Sauer, J. et.al., 2005). Этот препарат хорошо растворим в воде и хорошо проникает через мембраны; следовательно, он быстро и хорошо всасывается после приема внутрь. Степень всасывания не зависит от приема пищи, и производитель рекомендует принимать препарат как с пищей, так и без нее. Пища с высоким содержанием жиров снижает пиковую концентрацию в плазме и задерживает время, необходимое для достижения пиковой концентрации в плазме, на 3 часа, но не влияет на степень абсорбцииКлиренс атомоксетина достигается тремя метаболическими путями: гидроксилированием ароматического кольца, бензильным гидроксилированием и N-деметилированием. Первичный метаболизм происходит через CYP450-2D6 с обширным пресистемным метаболизмом в печени посредством окислительных процессов до равномощного первичного метаболита 4-гидроксиатомоксетина (Hammerness, P, et.al., 2009). Различия в фармакокинетике атомоксетина отмечены между генетически детерминированными экстенсивными метаболизаторами CYP2D6 (более 90% популяции) и медленными метаболизаторами CYP2D6 (примерно 7% популяции).
Показания к назначению атомоксетина
Когда атомоксетин появился на фармацевтическом рынке и в чем его отличие от других психостимуляторов?
Первым по-настоящему новым нестимулирующим препаратом для лечения дефицита внимания и гиперактивности, ранее не продававшимся по другим показаниям (например, гуанфацин, клонидин), стал селективный ингибитор обратного захвата норадреналина (норэпинефрина) - атомоксетин (Strattera ®), который, начиная с 2002 года, стал использоваться для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей ≥6 лет, а также у взрослых.
Почему можно лечить болезнь Альцгеймера атомоксетином?
Атомоксетин в сочетании с синтетическим предшественником NE l -3,4-дигидроксифенилсерином, l -DOPS) улучшает активацию глии и отложение амилоида-β, увеличивает экспрессию нейротрофинов и устраняет когнитивные дефициты в мышиной модели болезни Альцгеймера.
Побочные эффекты атомоксетина
Какие побочные эффекты появляются на фоне терапии атомоксетином у пациентов со слабым метаболизатором CYP2D6?
Атомоксетин выпускается в виде гидрохлоридной соли и доступен в капсулах по 10, 18, 25, 40, 60, 80 и 100 мг. Метаболизм атомоксетина проходит через признанный субстрат цитохрома P450 (CYP) 2D6 (CYP2D6), причем, здесь накоплено больше фармакогеномных данных, связанных с его метаболизмом и распределением, чем для всех других одобренных FDA (США) препаратов для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности вместе взятых. После перорального приема атомоксетина медианное время достижения максимальной концентрации в плазме (T max) атомоксетина в CYP2D6 EM и PM составило ~1,0 ч и 2,5 ч соответственно, что предполагает быструю скорость абсорбции.
Чем опасен прием атомоксетина?
В стандартных терапевтических дозах атомоксетин, по-видимому, хорошо переносится детьми независимо от метаболического статуса CYP2D6, но существуют по крайней мере две причины для беспокойства по поводу более высоких концентраций в плазме. Во-первых, вызванное атомоксетином увеличение частоты сердечных сокращений и диастолического артериального давления, по-видимому, связано с дозой. Кроме того, по сравнению с субъектами CYP2D6 без PM, у пациентов со слабым метаболизатором (PM) наблюдалось статистически значимое увеличение частоты сердечных сокращений и диастолического артериального давления (Fijal В., et al. 2015).
Как коррелирует доза атомоксетина с интервалом QT электрокардиограммы?
Увеличение частоты сердечных сокращений в положении стоя наблюдалось как у субъектов CYP2D6 EM, так и у субъектов PM после дозы атомоксетина 40 мг два раза в день в течение 7 дней; Однако максимальная частота сердечных сокращений у PM была примерно на 10 ударов в минуту выше, чем у нормальных метаболизаторах (EM). Во-вторых, статистически значимое удлинение интервала QT с коррекцией частоты сердечных сокращений было связано с увеличением концентрации атомоксетина (Loghin С., et al. 2013). Анализ безопасности, проведенный производителем препарата, показал, что у PM CYP2D6 наблюдалась значительно более высокая частота некоторых побочных эффектов, возникающих при лечении (сухость во рту, эректильная дисфункция, гипергидроз, бессонница и задержка мочи).
Почему атомоксетин нельзя сочетать со многими ингибиторами обратного захвата серотонина?
Влияние нескольких мощных ингибиторов CYP2D6 (пароксетин, флуоксетин, хинидин и др.) на воздействие атомоксетина было оценено на здоровых добровольцах, которые были CYP2D6 EM показало, что воздействие атомоксетина на организм увеличивалось на 500–700% по сравнению с одним атомоксетином, что похоже на то, что наблюдалось у CYP2D6 PM. Соответственно, рекомендуются аналогичные корректировки дозировки (Yu G. et.al., 2016).
Литература
Bari A, Aston-Jones G. Atomoxetine modulates spontaneous and sensory-evoked discharge of locus coeruleus noradrenergic neurons. Neuropharmacology. 2013.64.53–64
Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL, Hemrick–Luecke SK, Threlkeld PG, Heiligenstein JH, Morin SM, Gehlert DR, Perry. KW: Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat: a potential mechanism for efficacy in attention deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology27:699–711, 2002
Childress AC, Sallee FR: Attention-deficit/hyperactivity disorder with inadequate response to stimulants: Approaches to management. CNS Drugs. 28.121–129, 2014
Ding YS, Naganawa M, Gallezot JD, Nabulsi N, Lin SF, Ropchan J, Weinzimmer D, McCarthy TJ, Carson RE, Huang Y, Laruelle M: Clinical doses of atomoxetine significantly occupy both norepinephrine and serotonin transports: implications on treatment of depression and ADHD. Neuroimage86:164–171, 2014
Hammerness, P., McCarthy, K., Mancuso, E., Gendron, C., & Geller, D. (2009). Atomoxetine for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents: a review. Neuropsychiatric disease and treatment, 215-226.
Fijal BA, Guo Y, Li SG, Ahl J, Goto T, Tanaka Y, Nisenbaum LK, Upadhyaya H. CYP2D6 predicted metabolizer status and safety in adult patients with attention-deficit hyperactivity disorder participating in a large placebo-controlled atomoxetine maintenance of response clinical trial. J Clin Pharmacol55:1167–174, 2015
Loghin C, Haber H, Beasley CM, Jr, Kothare PA, Kauffman L, April J, Jin L, Allen AJ, Mitchell MI: Effects of atomoxetine on the QT interval in healthy CYP2D6 poor metabolizers. Br J Clin Pharmacol75:538–549, 2013
Robbins TW, Arnsten AF: The neuropsychopharmacology of fronto-executive function: monoaminergic modulation. Annu Rev Neurosci. 32.267–287, 2009
Sauer, J. M., Ring, B. J., & Witcher, J. W. (2005). Clinical pharmacokinetics of atomoxetine. Clinical pharmacokinetics, 44(6), 571-590.
Yu G. et.al. Atomoxetine: A Review of Its Pharmacokinetics and Pharmacogenomics Relative to Drug Disposition. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2016 May 1; 26(4): 314–326.
Warikoo N, Faraone SV: Background, clinical features and treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children. Expert Opin Pharmacother14:1885–906, 2013
Добавить комментарий