Атопический дерматит ( фрагмент моей книги "Общий анализ крови" )

    Атопический дерматит (AD) представляет собой хроническое и рецидивирующее аллергическое воспалительное заболевание кожи, часто сопровождающееся периферической эозинофилией.  

        Клинически AD характеризуется рецидивирующим зудом и локализованной экземой с сезонными колебаниями

      Экзема/ атопический дерматит ( AD) часто встречается в раннем детстве и поражает до 20% детей в развитых странах.  Распространенность аутоиммунного дерматита  (6–7 лет) особенно низкая (2,8–3,9%) в странах с этнической принадлежностью к Китаю, таких как Тайвань, Гонконг и Сингапур.  В традиционном китайском подходе фенотипический спектр того, что называется AD в западных странах, обычно разделяется на два отдельных расстройства: с одной стороны, «экзема», которая в основном охватывает легкие и умеренные формы AD и, с другой стороны, собственно «атопический дерматит», который охватывает более умеренные и тяжелые формы фенотипа.

Этиопатогенез

    Начало заболевания обусловлено несколькими факторами, включая сильную генетическую предрасположенность, нарушение эпидермального барьера и иммунную дисрегуляцию. АD первоначально характеризовался дефектами врожденной иммунной системы и энергичным ( «перекошенным»)  адаптивным Th2-ответом на факторы окружающей среды; но также есть убедительные доказательства того, что это расстройство развивается по разным сценариям нарушения иммунной системы.

    AD начинается тогда, когда аллергены проникают через разрушенный эпидермальный барьер и, следовательно, сталкиваются с воспалительными дендритными эпидермальными клетками (IDEC), несущими IgE; поскольку последние имеют тримерные высокоаффинные рецепторы IgE, дермальные дендритные клетки и эпидермальные клетки Лангерганса (LC) и запускают продукцию  провоспалительных цитокинов, таких как стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP), IL-33, CCL17, CCL18 и CCL22 

   Экзема считается сложным атопическим заболеванием, затрагивающим многие клеточные и гуморальные компоненты иммунной системы. 

Шкалы

     Шкала (SCOARD) - широко используемый в клинике  показатель для оценки выраженности симптоматики этого расстройства. Факторный анализ подтвердил, что объективные показатели (общий IgE в сыворотке, количество эозинофилов и объективный SCORAD), самооценочные показатели (NESS и субъективный SCORAD) и CDLQI являются отдельными шкалами, предназначенными для оценки атопического дерматита  у детей ( Hon K., et.al., 2006). Степень тяжести экземы и качество жизни  оценивают не только с помощью SCORAD, но показателя тяжести экземы Ноттингема (NESS) и дерматологического индекса качества жизни детей (CDLQI). 

  Качество жизни (QOL) и показатели клинической тяжести являются важными параметрами в оценке дистресса, испытываемого детьми с атопическим дерматитом (AD).

Системное и местное воспаление

    В последние годы в литературе сообщают о наличии системного воспаления при AD наряду с местным воспалением. Дефект кожного барьера при AD может вызывать гетерогенный аллергический профиль, а также известный атопический марш. Это состояние, начинающееся с дефекта барьера и прогрессирующее с воспалением в дыхательных путях, может свидетельствовать о системном воспалении при AD.   Кроме того, сообщалось, что дефекты кожного барьера в здоровой коже могут быть вторичными по отношению к системному воспалению.

     АD инициирует феномен т.н. «атопического марша», во время которого пациенты даже младенческого возраста становятся предрасположенными к прогрессирующим вторичным аллергиям, таким как аллергический ринит, астма и пищевая аллергия. 

Классификация

  AD классифицируется как внешний при наличии повышенного уровня общего иммуноглобулина Е (IgE), специфического IgE и семейной атопии, а если они отсутствуют, то - как внутренний атопический дерматит. Кроме того, можно дифференцировать AD , как острый или хронический в зависимости от предшествующего иммунного ответа. В острой фазе AD преобладают цитокины Th2, такие как IL-4, IL-5, IL-22, IL-13 и IL-33, в то время как иммунологический механизм при хроническом AD в основном включает ответы Th1/Th0 (Daltro S., et.al., 2020).

    Исследования показали, что первые 28 часов после воздействия аллергена приводят к иммунному ответу с преобладанием клеток Th2 и Th22, в то время как при хроническом AD  патогенетически значимыми становятся клетки Th1 (Grewe M., et.al., 1995).  Поляризация клеток Th1 индуцируется дендритными клетками (DC)  когда липотейхоевая кислота, полученная из Staphylococcus aureus, связывается с toll-подобным рецептором 2 (TLR2), экспрессируемым на поверхности DC, что приводит к продукции IL12p70 и IL-23, которые, в свою очередь, усиливают поляризацию Th1, Th17.

Лечение

      Симптоматическое паллиативное лечение является единственной стратегией лечения заболевания и восстановления целостности кожи.

 Терапия первой линии включает в себя базовое лечение, такое как увлажнение кожи, предотвращение аллергенов и устранение триггеров, а также некоторые пошаговые процедуры, включающие местные средства для преодоления острых обострений или поддерживающую терапию. Обильное применение увлажняющих средств настоятельно рекомендуется для пациентов, страдающих легкой, средней или тяжелой формой AD.

Общий анализ крови

Эритроциты

    Эритроциты, полученные от пациентов с экземой, менее гибкие и способные к деформации по сравнению с эритроцитами здоровых людей.  Это снижение способности к деформации эритроцитов среди экзематозных пациентов является статистически значимо и доказано, как в эксперименте , так и в клинике 

     Снижение деформации эритроцитов связано,  как с увеличением внутриклеточного, так и внеклеточного Ca2 +, что, в свою очередь, приводит к оттоку K + («эффект Гардоса»). Эффект Гардоса считается физиологически важным, поскольку эритроцит контролирует свой внутриклеточный объем и, следовательно, внутреннюю вязкость, контролируя движение соли и воды ( el - Saaiee L., Meky N., 1986). 

Лейкоциты

      Атопический дерматит (AD) характеризуется эпителиальной дисфункцией (врожденной или поддерживаемой самим воспалением) с паракератозом и значительным увеличением Th22. Дефектная барьерная функция кожи при AD облегчает проникновение антигена и воздействие на иммунную систему, тем самым прокладывая путь к усиленным, аберрантным гуморальным и / или клеточным иммунным реакциям. 

Нейтрофилы

   При AD увеличено количество нейтрофилов.

Эозинофилы

   Процент сывороточного IgE и эозинофилов периферической крови значительно выше у пациентов с экземой, чем при других заболеваниях кожи. Уровни IgE (log-трансформированные), IgA и IgG обнаруживают корреляции с объективным SCORAD (r = 0,52, 0,40, 0,29 соответственно). Эффективность дупилумаба, моноклонального антитела против IL4 и IL13, при AD свидетельствует об этом, в отличие от других заболеваний, таких как астма , эти цитокины могут играть нередкую роль в патогенезе заболевания. 

    Эозинофильная инфильтрация и эозинофилия в крови являются дополнительными признаками этой патологии. Показано, что эозинофилия в крови демонстрирует корреляцию с тяжестью заболевания. С другой стороны, роль тканевых эозинофилов здесь менее ясна, поскольку они могут либо способствовать либо повреждению, либо защите хозяина от присоединившихся  инфекций и способствовать ауторегуляции иммунного ответа .            Современные терапевтические стратегии являются неспецифическими и включают использование смягчающих средств, местной / пероральной иммунодепрессивной терапии (кортикостероиды, такролимус / пимекролимус и циклоспорин). Таргетная терапия обещает будущее. Наиболее убедительные доказательства в этом отношении были получены с дупилумабом, тогда как данные других биологических препаратов, таких как омализумаб, немногочисленны и противоречивы. 

Базофилы

   Помимо тучных клеток, базофилы также необходимы для оптимального накопления клеток ILC2 при AD.  IL-4, полученный из базофилов, способствует ответу ILC2 во время кожного воспаления путем усиления пролиферации клеток ILC2, экспрессирующих IL-4Rα, зависимым от IL-4 образом.

Моноциты

       При атопическом дерматите нарушение регуляции иммунной системы включает повышенную инфильтрацию IL-4-продуцирующих Th2-клеток, эозинофилов и макрофагов, экспрессирующих повышенные уровни «рецептора-мусорщика» CD163 и маннозного рецептора (CD206) ^.

     Фактор транскрипции forkhead box FoxQ1 был идентифицирован как один из узлов в активированных IL-4 транскрипционных сетях в макрофагах человека. Отмечено , что  экспрессия FoxQ1 повышается в циркулирующих моноцитах пациентов с атопическом дерматитом.

Лимфоциты

Т – лимфоциты

   Сенсибилизация при AD инициируется посредством Т-клеточно-опосредованного иммунного ответа, реализуемого посредством презентации антигена профессиональными антигенпрезентирующими дендритными клетками и клетками Лангерганса. Активированные Т – клетки , в соновном подтипа CD4+ , в большом количестве находят в пораженной атопическим дерматитом коже.

      АD ассоциируется с другими аутоиммунными заболеваниями, охватывающими кожные проявления, а также с респираторной и пищевой аллергией. 

     IgE обычно повышены при AD и здесь можно дифференцировать собственные или чужие антигены. 

      Предложено выделять два различных подтипа AD, первый из которых характеризуется выраженным профилем Th2, в отличие от профиля, отличного от Th2, с комбинацией воспаления, вызванного Th1 и Th17. Паттерны активации цитокинов различны у пациентов с внешним (аллергическим) и внутренним (неаллергическим) AD, но оба подтипа демонстрируют сходную активацию Th2 независимо от статуса IgE . 

   Несмотря на то, что иммунный ответ Th2-типа доминирует при AD , исследователи показали наличие воспаления, при котором Th1, Th17/23, Th22 и врожденные лимфоидные клетки также были факторами его патогенеза.

B – лимфоциты

   Несколько исследований предполагают роль В-клеток в патогенезе AD, даже несмотря на то, что это заболевание рассматривается как заболевание, управляемое Т-клетками. Эффективное лечение AD химерным моноклональным антителом, ритуксимабом, истощающим CD20+ В-клетки, дополнительно подтверждает роль В-клеток в Т-клеточных воспалительных заболеваниях кожи. Однако, зависит ли эта роль от способности В-клеток продуцировать антитела, оказывать свою функцию на Т-клетки или от того и другого, все еще плохо изучено.  

   Также сообщалось о роли регуляторных В-клеток в облегчении воспалительных аллергических состояний

Тромбоциты

       Тромбоциты активируются при аллергическом воспалении, частично в результате прямого IgE-опосредованного процесса. Они могут способствовать патогенезу  экземы / дерматита (AEDS). 

    Авторы одного из исследований изучали системную активацию тромбоцитов у пациентов с AEDS на основе уровня бета -тромбоглобулина в крови (бета -TG) и фактора тромбоцитов 4 (PF4) -  признанными маркерами активации этих клеток крови, также принадлежащих к семье CXC-хемокинов. Уровни бета -TG и PF4 в плазме измеряли с помощью иммуноферментного анализа (ELISA) у 18 пациентов с AEDS с умеренной активностью заболевания и у 23 здоровых людей, не имеющих атопии. Никаких различий в PLT в двух этих группах отмечено не было. Всего четыре (33. 3%) пациента с AEDS представляли бета -ТG и PF4 в контрольном диапазоне; бета-TG и PF4 в плазме были значительно увеличены (p <0,001) в группе AEDS по сравнению с контрольной группой в целом. Никакой связи между циркулирующими концентрациями бета -TG или PF4 и уровнями общего IgE у пациентов с AEDS не было выявлено.  У некоторых пациентов с AEDS может быть повышенная активность тромбоцитов в крови, выраженная уровнем бета -TG и PF4 ( Kasperska - Zajac ., 2004), а следовательно, и возможно повышение значений MPV и PDW 

Комбинированные показатели

ELR

  Уровни E, N, L и комплементов  показывают корреляцию с объективным SCORAD, при этом ELR - самую высокую корреляцию (r = 0,60). Таким образом, ELR может представлять собой легко доступный объективный лабораторный коррелят тяжести экземы (Hon K., et.al., 2013)

    Соотношения IgE / IgA, IgE / IgG, эозинофилов / лимфоцитов (ELR), эозинофилов / нейтрофилов (ENR) показывает прямую зависимость  с CDLQI, но IgM, по – видимому,  не связан с экземой.  

NLR, PLR

    По данным S.  Batmaz ( 2018) значения NLR и медианы PLR у пациентов с AD выше, чем у контрольной группы (0,97 ± 0,69 и 80,86 [59,86–108,23] соответственно). Автором было обнаружено, что значения NLR и PLR положительно коррелируют с продолжительностью заболевания. Кроме того,  NLR положительно коррелирует с продолжительностью заболевания после корректировки. Значение NLR также выше в группе с внешними факторами, чем в группе с внутренними факторами.