Опубликовано
Роль аутоиммунных нарушений при психических расстройствах активно изучалсь, по крайней мере, в 30-е годы ХХ века , когда аутоантитела впервые были обнаружены у пациента с шизофренией. Результаты исследований аутоантител остаются настолько воспроизводимыми или повсеместными, что становятся биомаркером психического расстройства. Было обнаружено, что ряд синдромов, характеризующихся глобальной энцефалопатией или даже более очаговыми изменениями, являются результатом аутоиммунной дисфункции, иногда с аутоантителами, которые определяются, как в процессе диагностики , так и лечения.
Лимбические энцефалиты, которые до недавнего времени считались вирусными или паранеопластическими по своей этиологии , обычно являются результатом идиопатических аутоиммунных процессов , если не обнаруживается какое-либо онкологическое или инфекционное заболевание. В классическом варианте симптомы развиваются в течение нескольких дней и недель и включают в себя психопатологические синдромы, достаточно разнообразные такие , как раздражительность, депрессия, галлюцинации и расстройства личности, с нейрокогнитивным дефицитом в виде кратковременной потери памяти, нарушений сна и судорожных приступов.
МРТ при этом обычно демонстрирует изменение срединных структур височной доли, а анализ спинномозговой жидкости ( CSF) показывает мягкий лимфоцитарный плеоцитоз. Антинейрональные антитела, нацеленные на определенные синаптические белки, вызывают лимбический энцефалит в некоторых случаях, часто с очень характерной клинической картиной. Аутоантитела можно найти в CSF и сыворотке пациентов, и многие из них связывают рецепторы и мешают передаче сигналов от постсинаптического рецептора, что приводит к аномальной синаптической передаче.
Известно, что глутаматный рецептор NMDA, который долгое время считался крайне важным рецептором в процессах обучения и памяти, визуальной адаптацией, синаптической пластичностью и возникновениии таких расстройств, как шизофрения, наркомания, инсульт и болезнь Альцгеймера, также известен как "аутоиммунная дисфункция". Энцефалит анти-NMDA-рецепторов был впервые описан несколько лет назад в нескольких крупных исследованиях.
Клиницисты во всем мире начали диагностировать таинственные случаи внезапного изменения поведения с последующим глубоким ухудшением неврологического статуса , идентифицируя антитела против NMDA-рецепторов в CSF пациентов, а некоторые ученые предположили, что этот синдром является биологическим основанием для того, что исторически описывалось как " вселение дъявола". Пациенты обычно являются молодыми женщинами или детьми (хотя мужчины также были идентифицированы в этой группе больных), которые впервые демонстировали психические расстройства с параноидальным и бредовым мышлением, перцептивными нарушениями, ажитацией, изменениями речи и причудливым поведением. В большинстве случаев состояние пациентов быстро ухудшается в неврологическом статусе , с такими симптомами, как судороги, вегетативная нестабильность, дискинезия, измененные состояния сознания с кататоническими включениями и гиповентиляцией, которые могут потребовать интубации. Результаты исследования включают мягко-умеренный плеоцитоз, но почти половина пациентов не имеют аномалий при исследованиях МРТ головного мозга.
Синаптические аутоиммунные энцефалиты
NMDA-рецептор : психозы, судороги, вегетативная нестабильность, дискинезия, вирусный продром, изменения в речи, кататонические особенности, гиповентиляция ( встречается при оральной тератоме) ; в 75% случаев выявляется у жнщин , в 35% - у детей , при правильном лечении существенное улучшение достигается у 80% пациентов.
AMPA-рецептор: потеря памяти, спутанность сознания, ажитация, психотические симптомы, аффективные изменения ( встречается при раке молочной железы или легких, тимоме), преобладает у женщин в возрасте 50-70 лет, у большинства пациентов состояние улучшается; частые рецидивы.
GABAB-рецептор - потеря памяти, дезориентация, галлюцинации, паранойя ( мелкоклеточный рак легких , частое сопутствующее заболевание) , любой пол, средний возраст, приблизительно у 50% больных отмечается улучшение своего состояния после правильного лечения.
LGI1 - амнезия, судороги, спутанность сознания, дезориентация; автономная дисфункция, апатия / раздражительность, гипонатриемия ( редко сопутствующая опухоль - тимома) , соотношение мужчин и женщин 2:1 , ~ 80% полного восстановления или остатки нерезко выраженного дефицита.
Caspr2 - нейромиотония, дизаутономия, дезориентация , бессонница, амнезия, судороги, невропатическая боль, потеря веса ( редко тимома) , соотношение мужчин к женщинам - 4:1 , после правильного лечения - 80% существенное улучшение.
Анти-NMDA-рецепторный энцефалит не всегда связан с раком, ~ 50% женщин с этим расстройством имеют овариальную тератому с образованием антител в ответ на антиген, экспрессируемый опухолевыми клетками. У девочек моложе 18 лет и у пациентов мужского пола любого возраста еще реже выявляется опухоль любого вида. Независимо от ровоцирующего фактора эффект аутоантител хорошо фиксируется и является однородным. NMDA-рецепторы экспрессируются во всем мозге, но иммунное окрашивание отделов мозга грызунов с антителами пациентов демонстрирует предпочтительную маркировку гиппокампа. Антитело специфически распознает субъединицу NR1 рецептора NMDA, которая является обязательной субъединицей и, таким образом, присутствует во всех NMDA-рецепторах. Связывание антител пациента с рецептором приводит к интернализации с поверхности нейронов и уменьшенной глутаматергической передаче, хотя этот эффект обратим с удалением аутоантитела.
Несмотря на серьезность неврологических симптомов, многие пациенты хорошо реагируют на лечение, что, вероятно, является отражением обратимой природы патогенных клеточных механизмов. Таким образом, быстрое распознавание и диагностика энцефалита анти-NMDA-рецепторов является крайне важным. Пациенты с тератомой яичников или другой опухолью должны получать адекватную помощь в отношении рака, как правило, с удалением опухоли и / или химиотерапией. В отсутствие рака (или после лечения опухоли), пациентов лечат иммунотерапией (внутривенный иммуноглобулин, кортикостероиды, циклофосфамид и ритуксимаб). 75%-80% пациентов демонстрируют полное или значительное восстановление, хотя обычно после продолжительного стационарного курса терапии. Поведенческие и когнитивные симптомы (растормаживание, плохое внимание, импульсивность) часто сохраняются в течение многих месяцев после острой фазы болезни, а около 20% пациентов отмечают рецидивирующий курс течения заболевания. Эффективная дофаминергическая блокада может не затрагивать психопатологические симптомы так же эффективно, как более успокаивающие препараты (MSK, JD).
Дисфункция глутаматергической системы может также приводить к лимбическому энцефалиту, когда иммунная система атакует рецепторы глутамата типа AMPA. AMPA-рецепторы опосредуют большую часть быстрой возбуждающей синаптической передачи в ЦНС, и считается, что нарушенная функция рецептора AMPA связана с нарушениями в обучении и памяти, зависимостями и депрессией, а также рядом других расстройств. Автоантитела к анти-AMPA-рецептору связывают рецептор, что приводит к обратимой интернализации и удалению из синапса гултамата. Пациентами обычно являются женщины старше 50 лет, у которых фиксируется "подострая" потеря памяти, дезориентация, ажитированное поведение и судороги; у большинства пациенток также выявляется связанная с этой патологией опухоль груди, легкого или тимуса. Признаки МРТ и показатели спинномозговой жидкости (СМЖ) типичны для лимбического энцефалита, и лечение сначала ориентировано на опухоль с последующей иммунотерапией. Несмотря на то, что пациенты хорошо реагируют на терапию н аначальном этапе лечения , это заболевание характеризуется частыми рецидивами дефицитом краткосрочной памяти и нарушениями поведения в отсутствие выявляемого рецидива рака, что указывает на более длительные аутоиммунные аномалии.
Примечательно, что в обоих анти-NMDA-рецепторах и анти-AMPA-рецепторном энцефалитах были выявлены конкретные случаи, при которых преобладают нейропсихиатрические симптомы без очаговых неврологических признаков или прогрессирования до тяжелого неврологического расстройства ( аутоиммунные процессы могут маскироваться как психические заболевания).
В дополнение к модуляции глутаматергической сигнализации в недавней работе описан лимбический энцефалит, связанный с аутоантителами рецептора анти- γ- аминомасляной кислоты типа B (GABA B ). У пациентов с энцефалитом рецептора GABA B отмечается судорожный синдром, выраженная дисфункция памяти и путаница; некоторые больные также испытывают перцептивные нарушения, паранойю и изменения поведения. Пациенты обычно находятся в возрасте 60 лет и по свое йраспространенности делятся поровну между полами. Энцефалит анти- GABA B- рецепторов встречается обычно с мелкоклеточным раком легкого, и более половины пациентов улучшаются с помощью иммунотерапии и лечения опухолей. Интересно, что почти половина из этих пациентов также содержат другие аутоантитела, что предполагает более обобщенную аутоиммунную дисфункцию в этой популяции населения.
Несмотря на множественные аутоантитела , распознающие синаптические рецепторы были описаны разрушения транс -синаптических систем при некоторых аутоиммунных энцефалитах. Транс - синаптические молекулы адгезии клеток нейронов , как известно, играют решающую роль для правильного формирования синапсов и адгезии, пластичности и функции. Как в развивающихся, так и в зрелых нейронах эти молекулы также служат для набора и закрепления пре- и постсинаптических белков в соответствии с синаптическими локализациями, что обеспечивает нормальную синаптическую передачу. В некоторых случаях нейропсихиатрические расстройства, такие как аутизм и шизофрения, возникают в результате генетических мутаций в этих системах нейронов (клеточной адгезии).
Лейцин-богатые глиомы инактивированной 1 (LGI1) представляет собой секретируемый белок , который взаимодействует с пресинаптической ADAM23 и постсинаптической ADAM22 , создавая транссинаптический белковый комплекс , который также включает калиевые каналы и глутаматные рецепторы АМРА типа. Мутации в LGI1, как известно, вызывают аутосомно-доминантную частичную эпилепсию с слуховыми нарушениями , - синдром, характеризующийся изменением активности височных долей с выраженными слуховыми галлюцинациями. Известно, что классический лимбический энцефалит, который ранее считался вызванным аутоантителами, распознающими калиевые каналы с высоким напряжением (VGKC), является результатом аутоантител, нацеленных на LGI1. Как ипри энцефалите, связанным с антителами против VGKC, пациенты с анти-LGI1 наиболее часто в клинической картине заболевания демонстрируют судорожные припадки , потерю памяти и дезориентацию. Другие симптомы могут включать автономную ( вегетативную) дисфункцию (гипергидроз, гиперсаливацию) и изменения поведения , такие как апатия и раздражительность. МРТ обычно показывает увеличенный сигнал с вовлечением медиальных височных долей, хотя (нехарактерно для классического лимбического энцефалита) показатели CSF часто являются нормальными. Неясно, почему пациенты с анти-LGI1-антителами нередко испытывают перцептивные нарушения, сходные с симптомами у пациентов с аутосомно-доминантной частичной эпилепсией со слуховыми галлюцинациями , хотя это различие, вероятно, связано с приобретенной дисфункцией LGI1 в жизни, а не с аномалиями развития. Как и другие аутоиммунные энцефалопатии с мишенями внеклеточного антигена, анти-LGI1 энцефалит отлично реагирует на иммунотерапию.
В дополнение к LGI1, текущие исследования показывают, что другая молекула, участвующая в адгезии нейронных клеток, может стать мишенью для аутоиммунных синдромов. Контакт-ассоциированный белок-подобный 2 (Caspr2) играет роль в кластеризации VGKC миелиновых оболочках аксонов. Caspr2 является членом суперсемейства нейрексина, который опосредует клеточно-клеточные взаимодействия в ЦНС и в которых мутации связаны с шизофренией, аутизмом и умственной отсталостью. Исследования по генетическому анализу описали синдром дисплазии коры головного мозга / очаговой эпилепсии, вызванный мутациями в Caspr2. Пациенты с этими мутациями проявляют отклонения на ранней стадии жизни (в возрасте от 2 до 7 лет) с резистентными в клинической картине судорогами, а затем демонстрируют плохое обучение и социальное поведение, с регрессией речи. Другие распространенные нейропсихиатрические симптомы подобные аутизму включают гиперактивность, плохое внимание и агрессию. Аутоантитела, распознающие Caspr2, были описаны при аутоиммунном энцефалите, часто в сочетании с симптомами гипервозбудимости периферических нервов, такими как нейромиотония (трудности в релаксации мышц), судорогами и мышечными спазмами. В совокупности эти два аутоиммунных синдрома подчеркивают роль синаптических процессов в аутоиммунном энцефалите и открывают новые пути к пониманию роли транс -синаптических сигналов в патогенезе нейропсихиатрических расстройств.
В дополнение к аутоиммунным синаптическим энцефалитам, которые, как правило, являются идиопатическими или паранеопластическими по своей природе, ряд системных аутоиммунных нарушений может влиять на мозг изолированно или вместе с несколькими другими системами органов, что приводит к ряду нейропсихиатрических дефицитов. Одним из наиболее клинически распространенных синдромов является нейропсихиатрическая системная красная волчанка (СКВ). Симптомы являются переменными и могут управлять спектром психиатрической дисфункции, включая когнитивные изменения, делирий, тревожные расстройства, расстройства настроения и психоз. Примечательно, что психиатрические симптомы, по-видимому, не коррелируют с вспышками системного заболевания, еще более затрудняют диагноз и подчеркивают необходимость исключения других заболеваний (например, инфекция, вызванные стероидами психические симптомы и первичные психические расстройства ).
В оригинальном исследовании, опубликованном более 20 лет назад, антивирусные аутоантитела P были обнаружены у 90% пациентов с СКВ и психозом и недавняя работа предполагает, что это антитело может перекрестно реагировать с поверхностным белком нейронов для того , чтобы инициировать приток кальция и апоптоз. Другие группы исследователей сообщили, что подмножество анти-ДНК-антител при системной красной волчанки перекрестно реагирует с NMDA-рецепторами, что потенциально приводит к нейропсихиатрическим нарушениям. В отличие от энцефалита рецептора анти-NMDA, аутоантитела при системной красной волчанки признали субъединиц NR2A и NR2B рецептора NMD , которые регистрируют в гиппокампе.
Эти антитела активируют NMDA-рецепторы и индуцируют гибель эксайтотоксичных клеток; мыши, подвергшиеся воздействию перекрестно реагирующих анти-ДНК-антител от пациентов с системной красной волчанки человека, демонстрируют дефицит в задаче конкретной памяти, хотя другие когнитивные тесты остаются при этом нормальными. По-видимому, существует ряд аутоиммунных заболеваний, связанных с различными психическими расстройствами , с многочисленными клиническими проявлениями, которые часто включают в себя и нейропсихиатрические заболевания.
Синдром Сузака ( Susac’s syndrome) , впервые описанный в 1979 году, включает в себя триаду ветвящихся артериальных окклюзии сетчатки, потерю слуха и острую энцефалопатию. Нейропсихиатрические симптомы могут быть менее глобальными, однако, включают изменения личности, паранойю и аффективную дисрегуляцию на ранней стадии болезни , с нарушениями памяти и нарастанием дезориентировки по мере развития синдрома. Часто наблюдаются очаговые неврологические симптомы и головная боль. Синдром Сузака обычно поражает молодых женщин, а вирусный продром может предшествовать другим симптомам этого заболевания. МРТ показывает рассеянные поражения в белом и сером веществе, с преимущественным поражениями мозолистого тела. ЭЭГ часто обнаруживает диффузное замедление, тогда как CSF только достоверно показывает повышенный белок (окончательное аутоантитело не было идентифицировано как этиологически значимое). Флуоресцеиновая ангиография и аудиометрия обычно также являются частью диагностического процесса. Синдром Сузака, как полагают, является микроангиопатией мозга, с патологическими находками, подобными аналогам аутоиммунных антиэндотелиальных клеточных антител. Пациенты хорошо реагируют на терапию , если синдром идентифицируется рано и лечится с помощью иммунодепрессии.
Первичный васкулит ЦНС (также известный как первичный ангинит ЦНС) - это редкий идиопатический васкулит с головной болью и энцефалопатией как наиболее распространенными начальными симптомы. Как и в случае с другими васкулитами, этот синдром, как полагают, является результатом аутоиммунной дисфункции, основанной главным образом на реакции на иммунотерапию. Пострадавшими пациентами обычно являются мужчины среднего возраста (средний возраст, 50 лет), с диффузными или очаговыми неврологическими симптомами, вызванными повреждением внутримозговых сосудов. Психопатологические симптомы могут включать дисфункцию памяти, дезориентировку и аффективные нарушения. Мультифокальные поражения или инфаркты на МРТ, воспалительные изменения в спинномозговой жидкости и церебральная ангиография с вазолитическими изменениями (сужение и расширение суставов) позволяют поставить правильный диагноз. Хотя чувствительность разных тестов варьирует между исследованиями , биопсия мозга обычно считается золотым стандартом диагностики (в частности, с целью исключения инфекционных процессов) и часто обнаруживает гранулематозные изменения. Лечение проводится только кортикостероидами или в комбинации с циклофосфамидом.
Наконец, такие болезни, такие болезнь Уиппла, синдром Шегрена и болезнь Бехчета ( Whipple’s disease, Sjögren’s syndrome, Behçet’s disease), могут также иметь выраженные нейропсихиатрические симптомы. Болезнь Уиппла вызвана заражением Tropheryma whipplei , но считается, что эта иммунная дисфункция играет определенную роль ( миоритмия является патогномоничной), пациенты обычно имеют когнитивные изменения, хотя часто обнаруживаются другие психопатологические симптомы (депрессия, тревога, психоз, изменение личности). Синдром Шёгрена и болезнь Бехчета - оба аутоиммунных расстройства - также могут включать поражения ЦНС, вызывая когнитивные нарушения и изменения личностных характеристик. Каждый синдром диагностируется с помощью набора лабораторных тестов и хорошо реагирует на иммунотерапию. Кроме того, высокая частота системных аутоиммунных нарушений с нейропсихиатрическими особенностями усиливает вероятную кросс-реактивность периферических аутоантител с мозговыми антигенами.
Отметим, что взаимосвязь аутоиммунных и нейропсихиатрических расстройств ставит множество вопросов: какие стимулы запускают образование аутоантител при синаптическом энцефалите при отсутствии паранеопластической этиологии? Как анти-NMDA-рецепторные антитела взамосвязаны между SLE и анти-NMDA-рецепторным энцефалитом? Могут ли нейропсихиатрические симптомы при системных аутоиммунных заболеваниях быть обусловленными конкретными аутоантителами? Наконец, и, возможно, самое важное, новые исследования будут направлены на то, чтобы определить, является ли подмножество того, что мы сейчас диагностируем как первичные психиатрические расстройства, на самом деле поддающимися лечению аутоиммунными препаратами.
Добавить отзыв