На протяжении почти 15 лет мы работаем с антителами к разным микроструктурам мозга ( "нейронный тест " , антитела к NMDA и AMPA рецепторам ) и , поэтому в нашей клинике накоплен достаточно большой опыт в диагностике и лечении нейропсихиатрических расстройств аутоиммунногогенеза. Я также полагаю , что многие традицонные психические расстройства , например , шизофрения ( легко спутать с аутоиммунным энцефалитом ) , расстройства аутистического спектра , болезнь Альцгеймера также , по - видимому, являются аутоиммунными заболеваниями. Ведь почти при каждом психическом расстройстве мы видим изменения со стороны иммунной системы, то ее гипоактивность, то гиперактивность. И , на мой взгляд, иммунограмма должна стать обычным исследованием в клинике неврологических и психических расстройств. Если читатель помнит, я не разделяю эти болезни.
Сегодня спектр иммуноопосредованных неврологических расстройств быстро расширяется с ростом понимания различных механизмов заболевания, которые могут приводить к воспалению центральной и / или периферической нервной системы. Полагаю, что любой психиатр обязан знать этиологию, патогенез, клиническую картину и особенности лечения аутоиммунных заболеваний мозга , поэтому и решил написать на эту тему краткую заметку.
Антитела иммуно-опосредованных неврологических расстройств
Опосредованные антителами расстройства центральной нервной системы (ЦНС) представляют собой отдельную подгруппу иммуно-опосредованных неврологических расстройств, характеризующихся наличием аутоантител, направленных против определенных нейрональных или глиальных антигенов-мишеней (обычно называемых нейронными аутоантителами), в основном экспрессируемых в ЦНС, и которые имеют несколько отличительных клинических особенностей и своеобразную картину МРТ. Новые нейральные аутоантитела продолжают обнаруживаться, но «серонегативные» аутоиммунные нарушения ЦНС действительно встречаются в клинической практике, поскольку не все антитела были идентифицированы, а некоторые аутоиммунные нарушения ЦНС могут быть вызваны преобладающими клеточно-опосредованными механизмами, не содержащими сопутствующих аутоантител. Были опубликованы клинические критерии и диагностические критерии МРТ для облегчения идентификации этих серонегативных форм. Стоит отметить, что не все антигены-мишени экспрессируются исключительно в ЦНС, некоторые нейральные аутоантитела связаны со сложными клиническими синдромами, характеризующимися сопутствующими проявлениями ЦНС и вне головного мозга. Напротив, неврологические синдромы, связанные с аутоантителами, нацеленными исключительно на нервно-мышечные структуры (например, миастения), не будут обсуждаться в этой статье. Однако , врачу понятно , что все же они имеют много общего с точки зрения патогенеза и лечения.
Основные принципы нейроиммуннологии
"Нервные аутоантитела" - антитела к микроструктурам мозга , обычно классифицируются на основе местоположения их антигенов-мишеней п отношению к клеткам мозга . Оно может быть внутриклеточное, против клеточной поверхности или синаптическое. Как правило, аутоантитела, нацеленные на внутриклеточные антигены (например, ядерные, цитоплазматические), которые недоступны для связывания антител, считаются не напрямую патогенными, а скорее представляют собой биомаркеры преимущественно клеточно-опосредованного цитотоксического процесса. Напротив, антитела, нацеленные на клеточные поверхностные или синаптические антигены, действуют посредством прямого связывания со своей мишенью и, скорее всего, являются непосредственно патогенными.
Предлагаемые механизмы опосредованного антителами повреждения / дисфункции клеток включают: 1) блокаду и интернализацию целевого антигена, 2) антителозависимую активацию комплемента , 3) клеточную цитотоксичность , 4) ингибирование белок-белковых взаимодействий с последующей потерей клеточной связи и 5) нарушение архитектуры цитоскелета.
Аутоантитела, нацеленные на глиальные антигены (например, AQP4, MOG, GFAP - мы всегда тестируем эти антитела у почти всех наших пациентов), преимущественно связаны с демиелинизацией ЦНС или периваскулярным воспалением, но могут косвенно приводить и к потере нейронов через нарушение их олигодендроцитарных или астроцитарных мишеней (например, эксайтотоксичность глутамата вторичная по отношению к астро-функции, опосредованной антителами AQP4). .
Как для нейрональных, так и для глиальных мишеней клинически значимые нейральные аутоантитела обычно относятся к подклассам IgG1 и IgG3. Однако , с некоторыми из них, такими как CASPR2, LGI1 и IgLON5, подкласс IgG4 мы встречаемся часто и они могут быть здесь доминирующими. Отметим, что сопутствующее обнаружение более чем одного нейрального аутоантитела может происходить редко.
Расположение в клетке целевых антигенов также имеет клиническое значение. Антитела, нацеленные на внутриклеточные антигены, у детей встречаются редко, имеют более сильную ассоциацию с раком (онконевральные антитела) и, как правило, хуже реагируют на иммуносупрессивное лечение. В то время как антитела, нацеленные на поверхностные / синаптические антигены, лучше распознаются как у детей, так и у взрослых , реже являются паранеопластическими и часто хорошо реагируют на иммуносупрессию , хотя исключения существуют для каждой группы.
Приведем несколько примеров . Антитела к GAD65 обычно выявляются в возрасте 50–60 лет , более ранний возраст встречается больных эпилепсией; чаще регистрируются у женщин ( 70% ). Эти антитела повышены при лимбическом энцефалите, очаговых эпилептиформных приступах , встречаются при расстройствах ригидного спектра и мозжечковой атаксии ( <10%). Антитела к GFAP также чаще регистрируются в возрасте 50–60 лет; отмечается небольшое женское преобладание. Здесь можно подощревать менингоэнцефаломиелит, отек диска зрительного нерва 25% (тератома яичника) . Анитела к GRAF/ARHGAP26 - взрослый возраст; возможное женское преобладание.
Значение выявления антител к микроструктурам мозга
Выявление специфических нейронных аутоантител у пациентов с подозрением на аутоиммунные нейропсихиатрические расстройства дает врачу важные преимущества, в том числе:
(1) поставить правильный диагноз - подтверждение диагноза аутоиммунного неврологического расстройства имеет решающее значение для предотвращения задержек в лечении, неправильного лечения других расстройств и ненужных диагностических процедур (например, биопсии головного мозга);
(2) обеспечить точность лечения - специфические методы лечения часто отличаются для разных заболеваний, опосредованных антителами, но также и от других иммуноопосредованных заболеваний без специфических нейронных аутоантител ( например, агенты , модифицирующие заболевание обычно используется для лечения рассеянного склероза , в частности, интерферон, Fingolimod могут быть неэффективными или даже ухудшить течение заболевания - антитела , связанные расстройства AQP4 и MOG).;
(3) прогнозировать возникновения рака - определенные нейронные аутоантитела прочно связаны с определенными типами рака и могут появиться за несколько месяцев или лет до того, как рак станет клинически проявленным, что позволяет провести раннюю диагностику и своевременное лечение
Однако тестирование нейронных аутоантител не безупречно, и его надежность зависит от ряда факторов, включая тип лабораторного анализа, используемого для обнаружения, характеристики тестируемой популяции больных и клинические условия.
Диагностика заболеваний мозга, опосредованных антителами
Есть два основных требования для постановки правильного диагноза опосредованного антителами расстройства ЦНС: (1) надежная идентификация одного или нескольких специфических нейронных аутоантител; и (2) совместимый клинический фенотип МРТ. За исключением некоторых синдромов, вызывающих сильное подозрение, клинические проявления опосредованных антителами расстройств ЦНС часто неспецифичны (например, энцефалопатия, эпилептический статус) и неотличимы от симптомов другой невоспалительной этиологии (например, метаболической, неопластической, инфекционной), так что исключение альтернативные и более общие диагнозы является обязательным. Для аутоиммунного заболевания ЦНС характерно начало неврологического дефицита от острого до подострого в течение от нескольких дней до нескольких недель ( в том числе и острого психоза) , которое всегда должно вызывать подозрение на аутоиммунное заболевание ЦНС, хотя более медленно прогрессирующие клинические проявления могут наблюдаться с некоторыми аутоантителами (например, DPPX, GFAP, и аутоантитела IgLON5). В надире клинические синдромы часто бывают тяжелыми и часто включают множественные функциональные неврологические домены. Например, фокальные эпилептические припадки или поведенческие изменения могут происходить в изоляции в начале , но часто быстро развивается до эпилептического статуса и / или энцефалопатии, которые могут помочь диагностический отличить от изолированной эпилепсии, психических расстройств, или типичной нейродегенеративный деменции. Различные системы скоринга были выделены, чтобы помочь врачам определить вероятность обнаружения аутоантител у больных с различными неврологическими проявлениями. Вирусоподобные продромы или вакцинации нередки во время или до появления симптомов. Воспалительная образцы спинномозговой жидкости с > 5 лейкоцитами / мм 3 с олигоклональными полосами или без них полезна, чтобы помочь отличить от невоспалительных имитаторов энцефалита , если они присутствуют, но их частота может снижаться у пожилых людей или зависеть от ассоциированных антител. Обнаружение специфических аномалий на МРТ головного и / или спинного мозга может подтвердить диагноз и помочь дифференцировать от других этиологий, хотя нормальная МРТ хорошо распознается с помощью ряда нейральных антител.
МРТ
Лимбический энцефалит - один из наиболее распространенных фенотипов, который можно увидеть в сочетании с широким спектром нейронных аутоантител. Он характеризуется остро-подострым началом кратковременного нарушения памяти, изменениями поведения , измененным психическим статусом и / или судорогами. МРТ головного мозга часто показывает одностороннюю или двустороннюю Т2-гиперинтенсивность мезиальных височных долей , с соответствующим улучшением или без него в течение динамики болезни. Основной дифференциальный диагноз - энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса , новообразования и судороги. Аутоиммунный лимбический энцефалит чаще бывает двусторонним и нечасто распространяется за пределы мезиальных височных долей, хотя скриннинговая диагностика может быть затруднена на основании только МРТ.
Прогрессирующая энцефалопатия с ригидностью и миоклонусом (PERM) - это редкий фенотип, характеризующийся возникновением мышечной ригидности, спазмов и миоклонуса в сочетании с энцефалопатией и обычно сопровождающийся нормальной МРТ головы и позвоночника. Этот синдром является частью расстройств "ригидного человека" и чаще всего встречается с аутоантителами к GAD65 и GlyR; аутоиммунная мозжечковая атаксия и эпилепсия также могут сосуществовать с антителами к GAD65. Столбняк и злокачественная гипертермия относятся к числу дифференциальных диагнозов.
Синдром Морвана определяется сочетанием энцефалопатии и повышенной возбудимости периферических нервов (нерегулярные мышечные сокращения, фасцикуляции и спазмы), бессонницы, гипергидроза и часто наблюдается с аутоантителами LGI1 и Caspr2.
Фациально-плечевые дистонические приступы (FBDS) - это краткосрочные дистонические движения, поражающие преимущественно руку и лицо с одной стороны, с высокой ежедневной частотой (до 40–60 раз в день). Эти припадки высокоспецифичны для аутоантител LGI1 и могут сопровождаться гиперинтенсивными поражениями базальных ганглиев на T1 или Т2-взвешенные последовательности без гадолиния.
Синдром опсоклонуса-миоклонуса характеризуется быстрым разнонаправленным движением глаз и диффузными мышечными подергиваниями, часто в сочетании с атаксией. Этот синдром можно увидеть у детей с нейробластомой и антителами ANNA1 / анти-Hu, а также у взрослых с раком груди или легких и антителами ANNA2 / анти-Ri . Ларингоспазм и дистония шеи или раскрытия челюсти также могут возникать при паранеопластическом неврологическом синдроме, сопровождающем антитела ANNA-2 / анти-Ri.
Мультифокальные крупные корково-подкорковые поражения на МРТ головного мозга в сочетании с рефрактерным эпилептическим статусом обычно обнаруживаются с антителами, нацеленными на ГАМК A R, и могут возникать у детей. Похожая картина МРТ наблюдается при MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактоацидоз и эпизоды, похожие на инсульт)
Добавить комментарий