Нарушение иммунной системы затрагивает не только один орган. Однако, когда это происходит, целевой орган страдает от несопоставимых гистологических и функциональных повреждений. В тяжелых ситуациях и у пациентов с генетической предпосылкой аутоиммуных заболеваний ( AD) может распространяться из первоначально таргетированного органа и становиться неорганной специфичностью (NOS). Эта эволюция в системную AD часто происходит на основании хронического воспаления или иммунного старения. Иммунное старение приводит к пику инцидента АD в группе людей старше 80 лет. Тем не менее, большинство АD имеют установленный пик начала, за исключением нескольких заболеваний, таких как гигантоклеточный артериит или первичный билиарный холангит. С более глубоким пониманием врожденного иммунитета, клетки, несущие маркеры, такие как Toll-подобные рецепторы (TLR) или просветляющие эндосомы, патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) и связанные с повреждениями молекулярные паттерны (DAMP) становятся понятными в своей активности. Полученные из микроорганизмов, PAMPs вызывают воспаление, посредством чего DAMP на клетках-хозяевах, включая опухолевые, мертвые или умирающие клетки, и специфически высвобожденные клетки (т.е. РНК) реагируют на различные (ауто-) сигналы, такие как гипоксия. Оба типа рецепторов связываются с соответствующими TLR, тем самым открывая путь к AD, если в процесс вступает РНК, полученная из инфекционных агентов или поврежденных клеток.
Перекрывающиеся эффекторные функции сбивают с толку тех, кто пытается приписать отдельные функции разным типам клеток. Определение подмножеств лимфоцитов имеет решающее значение для разработки целевой терапии в иммуно-опосредованном воспалительных заболеваниях (IMIDs) и в последнее время , мышиные исследований с участием FAPA + Thy1 + маркер положительных фибробластов отличаются от разрушительной FAPA + Thy1 - клона, что позволило идентифицировать «чистые» субпопуляции с IMID-повреждением. Иммунная система как основная мишень для AD редко затрагивается, когда это проявляется как иммуногематологическое нарушение. Страдая от В-клеточного AD, пациенты подвергаются повышенному риску развития вялотекущей неходжкинской лимфомы и заболеваний, связанных с иммунитетом, например ревматоидного артрита, системной красной волчанки (SLE) и болезни Крона, лимфомы, включая вялотекущую NHL.
Специфическая диагностика аутоиммунных заболеваний
В дополнение к истории болезни, базовому физическому осмотру и специальному обследованию с оборудованием, адаптированным к клинической картине заболевания, таким как расширенная визуализация (например, КТ), диагностика AD в медицинской лаборатории выигрывает от множества конкретных анализов, важных для диагноза в клинической иммунологии. Здесь доступны различные непрямые иммунофлуоресцентные тесты, EIA (иммуноферментный анализ), ELISA и иммуноблоты (линейные или дот-блоты). Одним из классических методов скрининга в ревматологии является определение антиядерных антител (ANA) на клетках Hep2 методом непрямой иммунофлуоресценции. Микроскопическая оценка этих паттернов ANA была основана на номенклатуре ICAP. В номенклатуре следует отметить, что оценивается не только ядерная иммунофлуоресценция (например, ICAP AC1, гомогенный образец), но также иммунофлуоресценция цитоплазмы клеток Hep2 (например, митохондриеподобная ICAP AC21). Это дает большое преимущество для ухода за пациентами. Фактически, обе частичные оценки (ядра и цитоплазмы) дополняют друг друга и дают ключ к разгадке того, при каких заболеваниях может возникать конкретный паттерн AD. Как и в случае ICAP AC21 (митохондриально-подобный), есть указание на возможный первичный билиарный холангит. Дальнейший подтверждающий анализ на антимитохондриальные антитела с использованием непрямой иммунофлуоресценции и специфического IFA на антитела M2 может подтвердить предполагаемый диагноз аутоиммунного гепатита. Очень сложными для сертифицированного лабораторного специалиста, выполняющего обязанности по валидации, являются эти ANA-ICAP AC образцы, когда они отображают комбинированные смешанные образцы, часто на разных уровнях титра с реактивной цитоплазматической установкой.
Отделение клинической иммунологии часто ассоциируется с классическим рутинным лабораторным анализом, т. e. tематологией, клинической ,биохимией, инфекционной серологией / микробиологией , и зависит от дополнительных аспектов диагностики , а именно от генетического уточнения типа HLA. Клиники и специализированные центры для лечения AD дополнительно предлагают забор гистологических образцов и классические уточнения, такие как капиллярная микроскопия и функциональные тесты (например, тест Ширмера). Комбинированная мозаика всех выполненных лабораторных тестов подтверждает предварительный диагноз клинициста и, таким образом, расширяет основу для адаптированной и оптимизированной аутоиммунной терапии.
Фактор транскрипции IFN-регуляторный фактор 5 (IRF5) является центральным медиатором врожденного и адаптивного иммунитета, наводя мост между ними. Хотя механизм (-ы), с помощью которого IRF5 способствует патогенезу заболевания, остается неясным, большая часть данных указывает на его роль в регулировании экспрессии провоспалительных цитокинов, включая IFN-α, IL-6, IL-7, TNF-α, и IL-12, а также продукцию патогенных аутоантител. Свободные легкие цепи каппа (FLC-K) и лямбда (FLC-K), оцениваемые индивидуально и / или вычисляемые по соотношению, могут помочь отличить системные (SAD) от единичных органов AD. FK506-связывающие белки (FKBP) являются частью семейства высококонсервативных иммунофилинов. Его члены играют важную роль в регулировании сигнальных путей, участвующих в воспалении, адаптивных иммунных ответах, раке и биологии развития. Первоначальный член этого семейства, FKBP12, белок-физиологический регулятор клеточного цикла, является хорошо известным партнером по связыванию иммунодепрессантов такролимуса (FK506) и сиролимуса (рапамицин R ).
Достижения в области медицинской лабораторной аналитики теперь позволяют нам составлять диаграммы пациентов с множеством параметров, на основе которых мы будем более внимательно изучать профили цитокинов и систем комплемента
Технологии диагностики
Технология аутоантител в поисках специфичности органов - для десятилетий это современный диагностический инструмент диагностики DА - в настоящее время дополняется рядом новых подходов: (i) флуоресцентный вестерн-блоттинг, (ii) CUT &
Технология RUN: анализ слияния рекомбинантного протеина А и микрококальной нуклеазы (pA-MN) , в котором нефиксированные пермеабилизированные клетки инкубируются с антителами, что позволяет изучить сам сайт реактивности аутоантител в соответствующей последовательности ДНК действительно обнаруживается уровнем IC in vitro.
Технология полимеразной цепной реакции (ПЦР) и CRISPR-Cas9, новомодный редактор генов использование пулов синтетических кРНК в скрининговых экспериментах также способствует прогрессу в диагностике AD.
Врожденный иммунитет при аутоиммунных заболеваниях
Врожденное звено иммунной системы, включая гранулоциты, моноциты, NK-клетки, gd клетки, лимфоидные клетки 2-й группы (ILC2s) , дендритные клетки и макрофаги, однако, всем им уделяли ограниченное внимание при лечении аутоиммунных заболеваний. NK-клетки недавно были определены как доступные для терапевтических мероприятий. Профилирование иммунной деятельности теперь начинает включать в себя клетки врожденного иммунитета. Возможно, эта задержка терапии связана с давним представлением о том, что эта ветвь иммунной системы является прерогативой адаптивного иммунитета и полностью защищена от любой адаптации во время аутоиммунной или инфекционной атаки.
Адаптивный иммунитет при аутоиммунных заболеваниях
Опора атаки иммунной системы на себя - это нарушение гуморального иммунитета, которое обычно диагностировано при постановке диагноза аутоиммунного заболевания. Однодоменные антитела, содержащие только тяжелые цепи (sdAbs), в настоящее время открыли исследование антигенсвязывающих свойств обычных антител (Abs), включая биспецифические Ab, у которых специфичность самого антигенсвязывающего сайта различается в пределах одной и той же молекулы.
С гуморальной стороны в AD участвуют система комплемента и архаичные белки, подобные протеину C. Инламмасомы как набор мультибелков лежат в основе продукции интерлейкина (IL), а именно (IL) -1.би IL-18, причем, оба - необходимые инструкторы адаптивного иммунитета. Более того, активация комплемента через двери классических, альтернативных и лектиновых путей дает биологически активные молекулы, например C3a, C5a, SC5b-9. Аутоантитела, нацеленные на белки комплемента, могут поддерживать баланс между активацией и ингибированием C. Заболевание, возникающее в результате образования аутоантител C, зависит от того, какой компонент становится мишенью. Синдром гипер иммуноглобулина D (HIDS) по своей природе характеризуется дефицитом мевалонаткиназы, что указывает на HIDS как на аутовоспалительное заболевание. Пациенты с HIDS страдают рецидивирующей лихорадкой, лимфаденопатией, артралгией, гепатоспленомегалией и кожной сыпью (синдром Рейно).
Иммунные комплексы
Обозначение «иммунные комплексы» используется для описания связывания антитела с антигеном в различных контекстах. Часто клиницист понимает растворимые иммунные комплексы ( ICs) , как циркулирующие в крови образования или, как взвешенные в различных жидкостях организма, таких как синовиальные жидкости, экссудаты, такие как плевральная жидкость или абсцессы. В отличие от этого, связанные с тканью ICs возникают, когда растворимые ICs застревают в ткани или когда ICs образуются локально. Многие лабораторные анализы основаны на количественном определении антигена, обнаруженного конкретным антителом, используемым в качестве лабораторного реагента. Наконец, маркеры клеточной поверхности выявляются мечеными антителами.
SLE, преимущественно системная AD, по-прежнему характеризуется повышенными уровнями циркулирующих антинуклеарных аутоантител (АНА) и тяжелой иммунной дисрегуляцией. Нарушение регуляции иммунитета может быть вызвано генетической предрасположенностью и / или триггерами окружающей среды. Циркулирующие SLE-ICs, часто содержащие в качестве антигена (вирусную?) ДНК , являются отличительным признаком SLE. В течение десятилетий врачи пренебрегали ICs, хотя их обнаружение в медицинской лаборатории доступно, а коммерческих тестов предостаточно. Обнаружение иммунного комплекса включает использование панелей, анализ иммунного комплекса клеток Раджи и связывания C1q.
Иммунные комплексы играют важную роль в мониторинге активности заболевания и графиках лечения. Украшенные компонентами C, IC соединяются с рядом рецепторов иммунных клеток и инициируют активацию клеток. Поглощение В-клетками влияет на реакции зародышевого центра и продлевает / усиливает воздействие антигена. Фолликул В-клеток имеет плотную сеть цитоплазматических расширений фолликулярных дендритных клеток, удерживающих антигены, часто в форме иммунных комплексов, в контакте.
Циркулирующие иммунные комплексы обычно ищут с использованием панелей, содержащих как иммунный комплекс клеток Раджи, так и тесты связывания C1q. За последние 50 лет только несколько новых лекарств были одобрены для лечения системной красной волчанки , например, голимумаб, человеческое моноклональное антитело IgG1κ, специфичное к фактору некроза опухоли альфа (TNFα) - глобальная иммуносупрессия для контроля активности заболевания остается стандартом лечения.
Молекулярная мимикрия подразумевается в AD, которые предположительно возникают при заражении вирусом (SARS-CoV-2) или бактериями, например Campylobacter jejuni. Одной из новых мишеней может быть регуляторный фактор 5 IFN (IRF5), член семейства факторов транскрипции IRF. Последующие исследования выявили существенную важную роль IRF5 в врожденном и адаптивном иммунитете, поляризации макрофагов, регуляции роста клеток и апоптозе. IRF5 теперь идентифицирован как ген аутоиммунной восприимчивости: полиморфизмы IRF5 действительно ассоциируются с аутоиммунными и воспалительными состояниями, включая воспалительное заболевание кишечника, первичный билиарный цирроз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и системный склероз.
Оценка риска
Для более глубокого понимания риска возникновения той или иной болезни в настоящее время предлагается ряд биологических паттернов для анализа риска заболеваний, другими словами, для более точного прогнозирования здоровья и долголетия, чем использование хронологического возраста в качестве меры, как это было раньше. Эти паттерны и , если хотите, патологические состояния , включают паттерны метилирования ДНК, воспаление , совокупность экспрессии генов, индексы хрупкости , уровни сывороточного белка и гликозилирование IgG .
Старение связано с состоянием хронического воспаления, за которым следует повышенная вероятность развития аутоиммунного заболевания. Эпигенетические изменения в неделящихся и делящихся клетках, включая иммунные клетки, из-за факторов окружающей среды могут способствовать воспалению и аутоиммунитету, которые действуют при заболеваниях старения. В стареющих клетках сигнальные пути врожденного иммунитета также будут активированы: циклическая GMP-AMP-синтаза представляет собой датчик ДНК, который перемещается в эндоплазматический ретикулум, где он действует как стимулятор генов интерферона. Нет сомнений в том, что такие пути препятствуют развитию аутоиммунных заболеваний у пожилых людей.
Влияние микробов на выбор между здоровьем и болезнью
Врачебное сообщество недавно потрясла новость : ремиссия лимфомы Ходжкина после COVID 19 у 61-летнего мужчины. В треугольнике между лимфопролиферативными заболеваниями, аутоиммунными заболеваниями и вирусными заболеваниями взаимосвязь, определяющая иммунопатологию человека, становится очевидной. У этого пациента вирус SARS-CoV-2, вероятно, вызвал противоопухолевый иммунный ответ. Этот подход может быть использован для того, чтобы заставить замолчать геномику, стоящую за «цитокиновым штормом», работающим с тяжелым COVID-19; Те, кто интересовался AD, признали сходство COVID-19 с AD.
В Бернском университете скрининг CRISPR использовался для выявления клинически одобренных иммунодепрессантов, которые могут лечить коронавирусные инфекции. Команда Фолькера Тиля обнаружила, что несколько генов, связанных с аутофагией, являются общими факторами защиты хозяина, необходимыми для репликации как эндемичного, так и появляющегося вируса SARS-CoV-2. Команда пришла к выводу, что ингибирование иммунофилинов клинически одобренными препаратами циклоспорином А и алиспоривиром может привести к дозозависимому снижению репликации вируса SARS-CoV-2 в первичных эпителиальных клетках носа человек. CRISPR - это терапевтическое средство для лечения аутоиммунного заболевания путем воздействия на Т-клетки: можно проанализировать регуляторные цепи, управляющие активацией, от дифференцировки Т-хелперных клеток 2-го типа (Th2). Таким образом, можно различить активацию клеток и дифференцировку в количественном соотношении. Новые подходы с использованием CRISPR фактически не редактируют гены напрямую, но для предотвращения экспрессии генов используются ножницы: терапия с подавлением генов.
Система комплемента при аутоиммунных заболеваниях
Система C является важным членом защиты - она опсонизирует и лизирует цели, поддерживая целостность хозяина, а с другой стороны, ее активность может быть направлена и в сторону хозяина. Прорыв по включению C в клиническую помощь произошел с Eculizumab, препаратом mAb, который сделал плазмообмен излишним при лечении большинства пациентов, страдающих гемолитико-уремическим синдромом (HUS). Это mAb против C5 первоначально было признано полезным при лечении приступообразных форм ночной гемоглобинурии и сегодня находится под постоянным контролем новых подходов, таких как нацеливание на C3 пегилированным пептидом. В настоящее время история продолжается с авокапаном. - ингибитором рецептора C5a для лечения пациентов с ANCA-положительным васкулитом и сутимлимабом - гуманизированным mAb, нацеленным на C1s, для лечения болезни холодовых агглютининов (CAD). В этом исследовании активность классического пути C была ингибирована, при этом также снижался уровень CH50. Сутимлимаб не касался уровня C1q, который, как известно, иногда мешает развитию аутоиммунного заболевания . Некоторые авторы предлагают 4 цикла бендамустина плюс ритуксимаб для достижения стойкой ремиссии при АIHA. Конечно, редкие дефициты компонентов C лечат очищенными компонентами (например, C1INH при ангионевротическом отеке. Для офтальмологов система C является важным инструментом в оценке дегенеративного заболевания. Важность C-системы в инфекции SARS-CoV-2 была недавно подчеркнута при обнаружении варианта rs 11385942 кластера ch3 в локусе 3p21.31, вызывающего повышенные уровни SC5b-9 в гуморальных жидкостях.
Лечение аутоиммунных заболеваний
Идею использования иммунотерапии для лечения рака можно приписать Томасу ( Thomas) и Бернету, ( Burnet) которые предложили теорию иммунного надзора за раком в 1957 году. Они предположили, что лимфоциты действуют как дозорные для выявления и уничтожения соматических клеток, трансформированных спонтанными мутациями. Приближение к раку с помощью иммунотерапии (CAR-T, PD-1) также стимулировало терапию AD, и наоборот. Когда Борель / Стэхелин ( Borel / Stachelin) описали циклоспорин, открылась новая глава в измерении иммуносупрессии, делающая возможной трансплантацию органов.Действительно, приобретенный здесь опыт привел к более глубокому пониманию лечения AD, теперь усовершенствованного с помощью рапалога. Неологизм, называемый "иммунной контрольной точкой", призван описать лечение рака, возможно, с сопутствующим аутоиммунным заболеванием.
После того, как AD диагностировано, терапия становится проблемой: ранние подходы предполагали использование низких доз алкилирующих агентов и / или стероидов - при этом, что достаточно удивительно на момент написания этой статьи, многие клиницисты все еще начинают с их комбинации, чтобы переключиться на современные схемы, включающие иммунодепрессанты / рапалоги (сиролимус) и моноклональные антитела / биоаналоги позже.
Вакцины и роль адъювантов
Липосомальные составы мРНК-вакцин (мРНК-LPX) , оптимизированные для системной доставки информации об антигене, кодируемой РНК, в настоящее время находятся в центре внимания, чтобы предотвратить болезнь COVID -19. Несмотря на малочисленность животных моделей, мРНК-вакцины перейдут в более широкую область применения, включая аутоиммунные заболевания. Остается сомнительным, что какая-либо мРНК-вакцина индуцирует AD. Ежедневное накопление знаний о патофизиологии COVID-19 распространяется и на область AD, которая проявляется в равной степени и в цитокиновом дисбалансе. Секвенирование следующего поколения предоставило картину транскриптома для идентификации длинных некодирующих РНК (lncRNAs), роль которых дает надежду на лечение AD и рака. Липосомные композиции мРНК-вакцин, содержащие CH3-псевдоуридин, могут вызывать антиген-специфическую толерантность и у мышей; такая мРНК предотвращала экспериментальный аутоиммунного энцефаломиелита или прекращала прогрессирования болезни: поэтому персонализация вакцины сегодня стоят прямо на пороге.
Когда израильские иммунологи предположили, что адъюванты вакцин вызывают AD, многие клиники преследовали этот диагноз (синдром Шенфельда). Применение терапевтических антител для лечения рака, аутоиммунных и воспалительных заболеваний все еще растет. На наш взгляд, самое начало лечения аутоиммунных заболеваний поликлональными полиспецифическими IgG относится к началу 1980-х годов.
Внутривенный иммунноглобулин
Когда Эмиль фон Беринг понял, что соединение нашего вида остается активным после инфекционной атаки, чтобы защитить нас от последующих вторжений того же хищника, он едва ли осознал, к каким последствиям приведет это открытие. Открытие сбалансированной антиидиотипической сети в значительной степени стало ответом на вопрос: как работает IVIG? Внутривенный иммунноглобулин (IVIG) не только заменяют иммунную систему пациентов с иммунодефицитом, но и регулируют неэффективность регуляторных сетей при аутоиммунных заболеваниях. Роль антител в природе превосходит значение приставки «анти -». Эти белки наделены регуляторной способностью. Иммуноглобулиновая терапия - лишь одно из последствий.
Ингибиторы контрольных точек
Сейчас мы находимся на заре ингибиторов контрольных точек (ингибиторов PD 1), способных подавлять PD 1 - негативный регулятор активности Т-клеток. С помощью вакцин и внутренних средств, то есть с использованием антител против PD-1, теперь можно повысить активность Т-клеток против опухолевых клеток. Некоторые клоны антител против PD1 стимулируют, другие могут ингибировать функцию PD1 in vitro.
Добавить комментарий