Аутоиммунный энцефалит

Введение

Прогресс в диагностике и терапии аутоиммунного энцефалита значительно повысил выживаемость при этом заболевании. Однако,  аутоиммунный энцефалит остается сложной проблемой, в частности,  связанной с длительным процессом  выздоровления и неопределенным долгосрочным исходом. Уточнение факторов риска аутоиммунного энцефалита и разработка шкал, лабораторных и инструментальных исследований, необходимых для диагностики, лечения и прогноза  - достаточно сложные задачи. 

Терминология 

Что означает термин "аутоиммунный энцефалит"? 

Аутоиммунный энцефалит - это воспалительный процесс в центральной нервной системе, который запускается аутоиммунными процессами, атакующими клетки мозга патогенными аутоантителами.  Аутоиммунный энцефалит - это сравнительно редкая и недавно описанная группа заболеваний с участием собственных антител, направленных против антигенов клеточной поверхности нейронов, рецепторов и синапсов. 

История 

С какого периода времени психиатры и неврологи стали обращать вниманеи на аутоиммунный энцефалит? 

С момента сообщения о первой серии пациентов с энцефалитом N-метил D-аспартатного рецептора (NMDAR) в 2007 году наблюдается быстрый рост его диагностики, выявление различных описанных антител и подходов к лечению. Аутоиммунный энцефалит (NMDAR) чаще всего проявляется судорогами, психозом и нарушением памяти, обычно после вирусоподобного продромального периода. 

Классификация аутоиммунных энцефалитов 

Какие основные варианты аутоиммунного энцефалита и на основе чего предложена их классификация? 

   В литературе описаны различные аутоиммунные энцефалиты, каждый из которых  связан с наличием специфических аутоантител, направленных против антигенов клеточной поверхности нейронов и синапсов. Основными вариантами аутоиммунного энцефалита обусловлены антителами  ,  N - метил - d -аспартата рецепторов (NMDA - ) рецептора, α-амино-3-гидрокси-5-метил-4- изоксазолепропионовой кислоты i (Ампар), лейцину  глиомы инактивированной 1 (Lgi1), контактин -связанному белково-подобному 2 (Caspr2), рецептору глутаматдекарбоксилазы (GAD) или рецептору гамма-аминомасляной кислоты типа B (GABA B R). Однако,  значительное количество случаев аутоиммунного энцефалита связано с более редкими или неопознанными рецепторами.

Эпидемиология аутоиммунного энцефалита

Почему аутоиммунный энцефалит может развиться у людей разного возраста и пола? 

Из-за разнообразия антигенов, на которые нацелены аутоантитела, аутоиммунный энцефалит является с клинической зрения гетерогенным, поражая как мужчин, так и женщин, начиная с лиц раннего возраста и заканчивая людьми старше 80 лет.

Клиника аутоиммунного энцефалита

От чего зависит симптоматика аутоиммуного энцефалита? 

Клинические симптомы обычно коррелируют с ассоциированным подтипом антител. Удаление этих антител путем обмена плазмы или иммунотерапии обычно приводит к улучшению состояния больных. Общие симптомы включают в себя широкий спектр психопатологических  и неврологических симптомов. 

На каком этапе развития аутоиммунного энцефалита в его клинической картине доминируют психопатологические симптомы?

Психопатологические  симптомы обычно проявляются на ранних стадиях развития болезни, но могут появляться и в течение болезни. 

Диагностика аутоиммунного энцефалита

Какие лабораторные маркеры аутоиммунного энцефалита?

 Аутоиммунный энцефалит в настоящее время хорошо распознается с помощью сравнительно  легкой клинической и биологической диагностикой. Последняя основано на обнаружении поликлонального иммуноглобулина G (IgG), направленного против субъединицы GluN1 NMDAR в спинномозговой жидкости (CSF). Хотя присутствие IgG обнаруживается в большинстве случаев, другие подтипы иммуноглобулина также могут быть выявлены. Различие между подтипами иммуноглобулинов IgG, IgA и IgM является существенным с точки зрения распространенности, патогенеза  и клинической картины.

Антитела к каким рецепторам можно выявить при психозе? 

Антитела к NMDAR или комплексу потенциал-зависимых калиевых каналов (VGKC) были обнаружены у 3 (7%) из 46 пациентов с первым эпизодом психоза без других признаков энцефалита (Zandi M., et.al., 2011). Было обнаружено, что наличие антител к NMDAR, богатому лейцином, инактивированному глиомой 1 (LGI1) и рецептору гамма-аминомасляной кислоты типа A (GABA-A) у пациентов с первым эпизодом психоза было выше, чем у здоровых лиц. Однако, не выявлено ни одного случая антител к рецептору α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPAR), более высокую частоту антител к контактин-ассоциированному белку 2 (CASPR2) у контрольной группы, чем у пациентов с психозом, и никакой разницы в антителах VGKC между группами (Lennox B, et.al., 2017) (радиоиммуноанализ антител VGKC больше не рекомендуется проводить из-за не специфичности результатов этого исследования). Однако, антитела были обнаружены у неврологических больных и здоровых людей (например, 13 из 56 пациентов с положительным результатом на антитела NMDAR в исследовании Кембриджа и Лондонского университетского колледжа имели антитела, которые считались клинически не значимыми) (Zandi M., et.al., 2015). 

Что показывает нейропсихологическое исследование больных перенесших психоз, вызванный аутоиммунным энцефалитом? 

Большинство исследователей обнаружили сохраняющиеся во время ремиссии когнитивные нарушения, несмотря на улучшение состояния пациентов. В нейропсихологических исследованиях, включающих когнитивные тестирования, у 40%–88% пациентов наблюдались когнитивные нарушения по крайней мере в одной области  со специфическими нарушениями внимания (20%–44%)  рабочей памяти (20%–55%), эпизодической памяти (22%) вербальной памяти (40%) зрительной памяти (20%) и исполнительных функций (20%–60%) (Guasp M,., et.al., 2022). 

Аутоиммунный энцефалит с потенциал - зависимыми калиевыми каналами

Пациентов, ранее классифицированных как имеющих аутоиммунный энцефалит с потенциал-зависимыми калиевыми каналами (VGKC), можно разделить на тех, у кого есть антитела, нацеленные на богатый лейцином глиома-инактивированный 1 (LGI1), контактин-ассоциированный белок-подобный 2 (Caspr2) или на оба. 

Какие факторы лежат в основе этиологии и патогенеза лимбического энцефалита? 

Антитела к Caspr2 наиболее тесно связаны с лимбическим энцефалитом, но также могут возникать синдром Морвана или гиперкинетические двигательные расстройства. Хороший исход (оценка mRS ≤2) был зарегистрирован у 35%–88% пациентов с энцефалитом Caspr2. Антитела LGI1 наиболее тесно связаны с лимбическим энцефалитом, остро проявляются судорогами (обычно фациобрахиального дистонического подтипа , амнезией и исполнительной дисфункцией). Время до прекращения судорог и долгосрочные результаты прогнозируются по времени до иммунотерапии.Раннее лечение аутоиммунного энцефалита  может предотвратить развитие когнитивных нарушений, но риск рецидива составляет до 31% , а показатели смертности, как сообщается, составляют 6%–19% (Thompson J, et.al., 2018). 

Какие особенности энцефалита, вызванного антителами к AMPA-R? 

Энцефалит, вызванный рецептором альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионовой кислоты (AMPA), проявляется как лимбический энцефалит с выраженными судорогами. Сопутствующая опухоль обнаруживается в 64% случаев. 

Какие особенности энцефалита к рецептором гамма-аминомасляной кислоты? 

При энцефалите, вызванном рецептором гамма-аминомасляной кислоты А , у пациентов наблюдаются судороги и часто рефрактерный эпилептический статус, требующий длительного пребывания в отделении интенсивной терапии (Spatola M, et.al., 2017). 

Какие особенности энцефалита , вызванного антителами к DPPX?

При энцефалите, связанном с антителами к дипептидилпептидазе-подобному-белку-6 (DPPX), у большинства пациентов наблюдается продромальная потеря веса, диарея или другие желудочно-кишечные симптомы. 

Какие особенности энцефалита , вызванного антителами к GAD6?

Антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты 65 (GAD65) связаны с различными неврологическими фенотипами, чаще всего с "синдромом скованного человека", мозжечковой атаксией и эпилепсией с лимбическим энцефалитом или без него (Budhram A, et.al., 2021). 

В чем заключаются особенности энцефалита, вызванного антителами к глицину? 

Было обнаружено, что антитела к глицину часто связаны с прогрессирующим энцефаломиелитом с ригидностью и миоклонией. Ma2-ассоциированный энцефалит — редкий, но особый тип энцефалита, который может проявляться изолированной или комбинированной лимбической, диэнцефальной или стволовой дисфункцией. 

Чем опасен энцефалит , вызванный антителами к MOG?

Заболевание, ассоциированное с антителами к гликопротеину миелина олигодендроцита (MOG), имеет широкий спектр клинических проявлений, среди которых преобладают неврит зрительного нерва, поперечный миелит и поражения белого вещества (Wang J, et.al., 2021). 

В чем особенности энцефалита , вызванного антителами к LgLONS?

Неврологическое заболевание, связанное с антителами к молекуле адгезии иммуноглобулина 5 (IgLON5), было впервые описано в 2014 году и характеризуется отчетливым расстройством сна (парасомния REM и не-REM, часто сопровождающаяся стридором и апноэ во сне), но может также проявляться продромальным бульбарным синдромом, когнитивными нарушениями с хореей или без нее и трудностями походки.

В чем заключается специфика энцефалита, вызванного антителами к GFAP?

Недавно был описан новый тип менингоэнцефалита, связанный с антителами к фибриллярному кислому белку астроцитов (GFAP). Наиболее частой является комбинация менингита - энцефаломиелита, и было обнаружено несколько случаев, связанных с неоплазмой (Flanagan E., et.al., 2017).

Дифференциальная диагностика аутоиммунного энцефалита

Как отличить аутоиммунный энцефалит от дегенеративного заболевания нервной системы? 

 Важно отличать излечимые причины быстро прогрессирующей деменции от неизлечимых. Болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD) и аутоиммунный энцефалит, связанный с комплексом потенциал-управляемых калиевых каналов (VGKC AE), являются двумя такими состояниями с разными исходами и ответом на лечение. У большего числа пациентов в группе VGKC AE были эпилептические приступы, чем у пациентов с CJD . Уровни натрия в сыворотке  ниже у пациентов с VGKC AE . Количество лейкоцитов в спинномозговой жидкости (CSF)  выше при VGKC AE . Белок CSF 14-3-3 чаще выявлялется при CJD, а также  уровни тау- белка выше у пациентов с CJD . При визуализации мозга ограничение диффузии в коре головного мозга , хвостатом ядре и скорлупе более частое при CJD. Периодические комплексы острой волны (и генерализованная подавленная активность чаще встречаются на начальной ЭЭГ при CJD. На серийных ЭЭГ генерализованные периодические разряды , генерализованная подавленная активность и периодические комплексы острых волн чаще выявляются  при CJD. Таким образом ,  существует ряд отличительных признаков между CJD и VGKC AE, и электроэнцефалография может помочь в их диагностике. Выполнение серийных ЭЭГ  помогает провести дифференциальную диагностику аутоиммунного энцефалита. 

Этиология аутоиммунного энцефалита

Какую роль играет воспаление при шизофрении и аутоиммунном психозе?

Полагают, что психоз и шизофрения вызваны генетическими и экологическими факторами, связанными с избытком мезолимбического и мезокортикального дофамина и гипофункцией рецептора N -метил- d -аспартата (NMDAR). При этом ряд белков клеточной поверхности и иммунных генетических локусов связаны с шизофренией, и появляется все больше доказательств роли воспаления при психозе и шизофрении (Khandaker, G., et.al., 2014). Антитела, связывающиеся с мембранами нейронов и клетками глии, особенно с рецепторами NMDA, в мозге, были впервые описаны в 2007 году как вызывающие энцефалопатию, с психопатологическими симптомами у более чем двух третей, которые ответили на иммунотерапию. У таких пациентов изолированные психозы возникают у 23/571 (4%), либо при поступлении (5/571), либо при рецидиве (18/571) (Kayser M., et.al., 2013).  

NMDAR - энцефалит

Всегда ли в анамнезе больных с NMDAR - энцефалитом выявляются панеопластические процессы?

  Анти-NMDAR-энцефалит является первичным антителом-опосредованным заболеванием, и лечение основано на иммунотерапии и удалении опухоли (если такая есть или выявляется). Частота основной тератомы, которая в 94% случаев - тератома яичника,  зависит от возраста, пола и этнической принадлежности и чаще встречается у молодых взрослых женщин (~ 50% ). Первоначально отнесенный к категории пара-неопластических заболеваний, аутоиммунный энцефалит также обнаруживается у пациентов без опухолей.  Следует отметить, что энцефалит против рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDAR) представляет собой потенциально смертельное аутоиммунное заболевание, характеризующееся опосредованным аутоантителами нарушением трансмиссии медиаторов во многих местах мозга. Течение этого заболевания часто включает изменение психического статуса, вегетативные дисфункции, рефрактерные судороги и гиперкинетические двигательные расстройства

Какие рецепторы вовлечены в патогенезе NMDA энцефалита? 

Энцефалит против NMDAR, один из наиболее распространенных типов аутоиммунного энцефалита, связанный с антителом против субъединицы рецептора NR1 NMDAR.

Эпидемиология NMDA - энцефалита 

Почему NMDAR - энцефалит сравнительно часто привлекает внимание исследователей и врачей?

Анти-NMDAR-энцефалит встречается в основном у женщин (54,8% пациентов) молодого и среднего возраста с тератомой.  Средний возраст здесь составляет 30,04 ± 12,56 года.  Анти-NMDAR энцефалит представляет 20% опосредованного активностью иммунной системы энцефалита.  В основном он поражает  молодых женщин (60%), детей (35%) и реже мужчин и пожилых пациентов. Таким образом, NMDAR - энцефалит является наиболее распространенным аутоиммунным энцефалит .  Даже если он до сих пор считается довольно редким заболеванием, относительно высокая  распространенность данного  подтипа аутоиммунный энцефалит объясняет фокусировку литературы на этих антителах в эпидемиологических исследованиях. В одном из исследований средний возраст (диапазон) на момент начала заболевания составляет 20 (0-85) лет (1517 пациентов), при этом 707 из 1526 пациентов (46,3%) в начале заболевания пациенты 18 лет или моложе. В общей сложности 389 из 1524 пациентов (25,6%) имели опухоль (тератома или другая опухоль яичника выявлялась в 21,3% случаев). 

Клиническая картина NMDA - энцефалита 

Какие психоневрологическими расстройствами проявляется NMDA - энцефалит?

  NMDA - энцефалит  может проявиться психическими расстройствами, эпилепсией, двигательной и вегетативной дисфункциями, нарушениями памяти и речи и снижением уровня сознания. Неврологические симптомы резко варьируют в своей выраженности в зависимости от эпитопа, на который нацелены аутоантитела.   

Какая психопатологическая симптоматика доминирует в клинической картине NMDA - энцефалита?

 Психопатологическая симптоматика является гетерогенной и проявляться  грандиозными и параноидальными бредовыми идеями , галлюцинациями (зрительными и слуховыми), странным поведением, возбуждением, страхом, бессонницей, растерянностью и кратковременной потерей памяти. Эти проявления обычно расценивают  как острый психоз, манию (с психотическими признаками) или начало шизофрении. 

Наличие какой неврологической симптоматики позволяет заподозрить NMDAR - энцефалит? 

Если у пациента присутствуют неврологические симптомы , такие как дистония, орально-лицевая дискинезия или судороги, они должны быть расценены , как показания к поиску собственных антител к NMDAR. Вегетативные проявления, такие как гипертермия и / или тахикардия, также часты.  У некоторых пациентов неврологические симптомы не появляются во время болезни (как в первом эпизоде психоза, так и при его последующих рецидивов). Аутоиммунный энцефалит (NMDAR) чаще всего проявляется судорогами, психозом и нарушением памяти, и , как отмечалось выше, обычно после вирусоподобного продромального периода. Также сообщается о характерном двигательном расстройстве, которое обычно включает комбинацию орофациально-языковой дискинезии и хореи, вегетативных симптомов и "центральной гиповентиляции" ( Nosadini M, et.al., 2021). У многих пациентов развиваются тяжелые симптомы, и до половины больных требуют госпитализации в отделение интенсивной терапии 

Почему важно выявлять у пациентов с подозрением на NMDAR - энцефалит опухоли и паранеопластические процессы?

Сопутствующая опухоль обнаруживается у 25% пациентов, чаще всего яичников. Лечение включает комбинацию резекции опухоли (если применимо) и иммунотерапии

Течение аутоиммунного NR1 NMDAR энцефалита 

В чем специфика течения аутоиммунного NMDAR энцефалита?

Большинство пациентов с NMDAR энцефалитом имеют неплохой прогноз, однако для некоторых пациентов этот энцефалит  приводит к резистентной эпилепсии, тяжелым психическим расстройствам и даже смерти. 

Какая смертность от NMDAR энцефалите?

Смертность от энцефалита против NMDAR составляет 8-10%.

В чем заключается особенность рецидивов и ремиссии аутоиммунного энцефалита?

. Рецидивы аутоиммунного энцефалита, как правило, более легкие и, скорее всего, проявляется менее выраженными и однотипными симптомами, чем первый эпизод психоза. В среднем через 2,3 года после первого эпизода аутоиммунного энцефалита у больных сохранялись умеренные, легкие и минимальные депрессивные симптомы у 12%, 20% и 12% соответственно, при отсутствии симптомов у 56% больных. Умеренная и легкая тревожность наблюдалась у 8%, 20% и 32% соответственно, а отсутствие или минимальная тревожность - у 40%.  Обнаружено, что  у 86% и 44% пациентов, перенесших аутоиммунный энцефалит  наблюдались психические расстройства в среднем через 4 и 12 месяцев после появления симптомов соответственно. При последнем наблюдении у 8%, 12% и 40% наблюдался по крайней мере легкий психоз, депрессия и тревожность соответственно (Guasp M, et.al., 2022). . 

Диагностика NMDA - энцефалита 

Почему психиатры должны обращать особое внимание на симптомы аутоиммуного энцефалита?

 Из всех  пациентов, у которых развился аутоиммунный энцефалит , пациенты моложе 4 лет чаще имели признаки  хореоатетоза, тогда как пациенты старше 4 лет чаще демонстрировали психопатологическую симптоматику и психоз. По - видимому , пришло время, чтобы все пациенты с острым психозом прошли скрининг на аутоиммунный энцефалит, люмбальная пункция стала бы  обычным обследованием в работе психиатра , в определенных случаях была доступна иммунотерапия.

Лабораторные исследования 

Какие лабораторные методы подтверждают NMDAR энцефалит?

 У большинства пациентов с аутоиммунным NMDAR - энцефалитом можно получить положительны тесты  на антитела NMDAR в спинномозговой жидкости (CSF) ; реже  тесты положительными на антитела к NMDAR в сыворотке (чувствительность тестирования антител NMDAR на антитела CSF выше, чем у сывороточных антител). 

Почему количество белка в спинномозговой жидкости может быть показателем тяжести аутоиммунного энцефалита? 

Когда BBB поврежден, сывороточный альбумин поступает в спинномозговую жидкость (CSF), что увеличивает в ней количество белка. Таким образом, этот показатель может служить индексом для оценки целостности BBB. В настоящее время QAlb обычно используется для представления о целостности BBB.

Какой метод используется для оценки интратекального синтеза IgG?

    В более ранних исследованиях для расчета интра-текального синтеза IgG использовались скорость 24-часового интра-текального синтеза IgG и индекс IgG, однако, здесь были возможны ложно-положительные результаты, поскольку предполагалось, что способность альбумина и IgG проходить через BBB не имеет ничего общего с нарушение функции этого барьера.  В настоящее время гистограмма Reibergram используется для оценки иммунной функции центральной нервной системы.  IgGLoc представляет собой локально синтезированный IgG, и его доля в общей концентрации Ig в спинномозговой жидкости выражается как IgG IF. 

Какие изменения в общем анализе крови говорят о неблагоприятном течении аутоиммунного энцефалита? 

NLR (соотношение нейтрофилов к лимфоцитам ) может быть индикатором для прогнозирования прогрессирующего течения заболевания у пациентов с аутоиммунным энцефалитом  и может быть связано с плохим прогнозом

Дифференциальная диагностика NMDAR - энцефалита

Почему всегда важно при первом эпизоде психоза исключить аутоиммунный NMDA энцефалит?

Большинство  пациентов при аутоиммунном энцефалите не имеют психиатрического анамнеза ; следовательно, первый эпизод психоза следует рассматривать в качестве маркера  , требующего проверки наличие анти-NMDA - антител в спинномозговой жидкости пациента (CSF).

Этиология NMDAR - энцефалита

Почему в анамнезе женщин с аутоиммунным энцефалитом можно выявить тератому яичника? 

Частота тератом яичников у пациенток с NMDAR - энцефалитом составляет 11%. Однако, пациенты с анти-NMDAR-энцефалитом имеют низкий уровень опухолей в некоторых странах, например, в Китае. 

Какую роль играет инфекция в возникновении  NMDAR - энцефалита?

У 50% пациентов с NMDAR - энцефалитом были продромальные симптомы, напоминающие не специфическое вирусоподобное заболевание. Считается, что вирусная инфекция имеет отношение к патогенезу энцефалита против NMDAR. Исследователи отмечают , что существует 27% вероятность развития аутоиммунного энцефалита после энцефалита простого герпеса. Положительные антитела через 3 недели после постановки диагноза энцефалита простого герпеса могут даже предсказать аутоиммунный энцефалит. Некоторые авторы полагают, что у 70% пациентов с NMDAR - энцефалитом он начинается с вирусоподобного продромального периода (лихорадка, тошнота, диарея), возникающего за ~ 1 или 2 недели до появления психопатологических и / или неврологических симптомов, ведущих к госпитализации.

Патогенез NMDA - энцефалита 

Какие антитела являются наиболее значимыми в патогенезе при NMDAR - энцефалита? 

  Антитела, обнаруженные у пациентов, представляют собой иммуноглобулины G, классы IgG1 и IgG3.  Они нацелены на ионотропный рецептор глутамата, NMDAR и, точнее, GluN1, обязательную субъединицу рецептора. Синдромы, наблюдаемые при аутоиммунном энцефалите, в целом похожи на те, которые описаны в фармакологических или генетических моделях разрушения антигенов (например, с кетамином  и ухудшением памяти и депрессивным поведением у мышей  ). Обнаружение антител против NMDAR иммунногистохимическим методом на срезах головного мозга грызунов свидетельствует о высоком окрашивании гиппокампа, умеренном окрашивании коры и ограниченном окрашивании мозжечка хорошо коррелирует с психопатологической и неврологической симптоматикой. Различные исследования, выполненные с использованием моделей на животных и in vitro, позволяют предположить, что антитело снижает поверхностную экспрессию и общую плотность NMDAR, что приводит к изменению пластичности синапсов и трансмиссии медиаторов.  Эти данные указывают на прямую патогенную роль антител в патогенезе NMDAR.

Насколько опасны антитела к NMDA рецепторам?

Антитела против NMDAR обычно являются патогенными, снижая интенсивность токов NMDAR как in vitro, так и in vivo. Гипотеза, лежащая в основе исследования SINAPPS2, заключается в том, что эти антитела являются патогенными и могут быть ответственны за изолированный психоз.  N - метил - d -аспартата рецепторы (NMDA - ) антитело энцефалит (NMDARE) считается наиболее распространенным аутоиммунным энцефалитом, возникающим  в основном у детей и молодых взрослых.  Анти-AMPAR-энцефалит также относится к аутоиммунному энцефалиту с антителами, направленными на ионотропный глутаматный рецептор.

Какую роль в патогенезе NMDA- энцефалита играет барьер между кровью и мозгом? 

 Исследование спинномозговой жидкости у пациентов с энцефалитом против NMDAR показало, что у 29,3% пациентов имела место дисфункция BBB. Барьер  между кровью и мозгом - это динамическая структура между капиллярами и нервными тканями в головном и спинном мозге, которая предотвращает попадание в мозг большинства переносимых с кровью веществ и периферических иммунных клеток. Многие психоневрологические расстройства  , такие как инсульт, рассеянный склероз, эпилепсия, ряд деменций болезнь, связаны с токсичными метаболитами крови, поступающими в центральную нервную систему из-за нарушения функции гемато-энцефалического барьера , что приводит к повреждению нейронов и гибели клеток. Патогенез энцефалита против NMDAR неясен, но исследования показали, что дисфункция ВВВ при энцефалите против NMDAR может быть вызвана вирусной инфекцией , особенно, вирусом простого герпеса. 

Какие изменения со стороны вегетативной нервной системы способны повысить проницаемость барьера между кровью и мозгом при аутоиммунном энцефалите? 

 При аутоиммунном энцефалите ауто-антитела попадают в цинтральную нервную систему через поврежденный барьер между кровью и мозгом. Более того, у пациентов с энцефалитом NMDAR часто развивается гипертензия и симпатическое возбуждение, что дополнительно повышает проницаемость этого барьера. В нормальных условиях альбумин и иммуноглобулины, полученные из плазмы, с трудом пересекают ВВВ и попадают в мозг. 

Почему в спинномозговой жидкости при аутоиммунном энцефалите чаще, чем в крови можно выявить иммуноглобулины?

  Белок в CSF является наиболее распространенным биохимическим индикатором для оценки иммунного ответа на систему CSF.  Повышение уровня белка в спинномозговой жидкости отражает аномальный иммунный воспалительный ответ центральной нервной системы в циркуляции спинномозговой жидкости. Увеличение белка в спинномозговой жидкости у пациентов с энцефалитом NMDAR  связано с увеличением проницаемости барьера между кровью и мозгом (BBB) и проникновением экзогенных белков, таких как иммуноглобулины из крови в мозг. 

Какую роль играют лимфоциты в патогенезе аутоиммунного энцефалита? 

Есть два источника IgG в спинномозговой жидкости: один - это иммуноглобулин, синтезируемый в интратекальном теле, а другой - в печени, который затем попадает в интратекальный (эндолюмбальный) канал через BBB . Если BBB поврежден, то собственные антитела и периферические лимфоциты попадают в центральную нервную систему и активируют ее для выработки более специфических антител, которые могут вызвать интенсивный иммунный ответ.   В настоящее время триггером энцефалита против NMDAR считаются опухоли и вирусы, которые могут повредить BBB иммунным ответом и воспалительным ответом. Антитела NMDAR и лимфоциты попадают в центральную нервную систему через поврежденный ВВВ. . Эти антитела напрямую связываются с NMDAR. Лимфоциты, попадающие в мозг, далее дифференцируются в зрелые плазматические клетки и способны секретировать специфические антитела IgG непосредственно в интратекальный канал. 

Лечение NMDA - энцефалита

Какая эффективность лечения NMDA - энцефалита?

Лечение NMDA - энцефалита затруднено из-за часто тяжелого начала заболевания в острой фазе, требующего длительной госпитализации, а результат терапии может выражаться в переменных и непредсказуемых результатах и возможности рецидивов. Некоторые пациенты полностью выздоравливают, но многие имеют долгосрочные когнитивные нарушения и психопатологические  симптомы , которые существенно влияют на образование, занятость и качество жизни. У многих пациентов развиваются тяжелые симптомы, и в какой-то момент болезни им может потребоваться интенсивная терапия (Harutyunyan G, et.al., 2017).  

Какие основные методы лечения аутоиммунного энцефалита? 

 Основные методы лечения аутоиммунного энцефалита включают иммунотерапию, противоопухолевую терапию и симптоматическую поддерживающую терапию. Для большинства случаев аутоиммунного энцефалита прогноз зависит от скорости выявления, идентификации и правильного лечения заболевания.    Большинство пациентов реагируют в течение нескольких недель на лечение первой линии, но пациенты с энцефалитом  NMDAR типа являются самыми резистентными к терапии  среди всех форм аутоиммунного энцефалита.  Иммунотерапия первой линии чаще проводится  кортикостероидами , за ними следует внутривенная введение иммуноглобулинов IVIG  и далее терапевтический плазмаферез. Что касается иммунотерапии второй линии,  то синтез доказательств показывает поразительную связь приема ритуксимаба с монофазным курсом, с 5,9-кратным снижением вероятности рецидива через 24 месяца или более последующего наблюдения, что также подтверждено во всех основных возрастных группах факторным анализом. Обзор литературы показывает растущее использование эскалации терапии второй линии, такой как внутривенный / интратекальный метотрексат, подкожный / внутривенный бортезомиб и внутривенный тоцилизумаб, правда, у очень ограниченной подгруппы пациентов. В одном мета-анализе, включающим 1550 случаев, терапия при первом выявлении NMDA - энцефалита, которые была связана с хорошим функциональным результатом через 12 месяцев от начала заболевания. Лечение  первой линии только терапевтическим плазмаферезом, кортикостероиды в сочетании с внутривенным иммуноглобулином (IVIG). ) или кортикостероидами в сочетании с IVIG и терапевтическим плазмаферезом, в то время как отсутствие иммунотерапии в течение 30 дней от начала заболевания было связано с плохим исходом. Ритуксимаб и длительное применение IVIG достоверно ассоциировались с без рецидивным течением заболевания. 

Почему при лечении аутоиммунного энцефалита необходимо как можно раньше удалить опухоль яичника? 

По сравнению с пациентами, которым не выполнялась резекция опухоли, у пациентов, перенесших своевременные операции, заметно снижался уровень гиповентиляция и уменьшались в своей выраженности двигательные расстройства. Поэтому пациентам с тератомой яичника необходимо как можно скорее удалить опухоль. Лечение основано на резекции опухоли ( если она выявлена) 

Какие методы иммунотерапии можно отнести к терапии первой линии аутоиммунного энцефалита? 

Иммунотерапия первой линии - внутривенное введение глюкокортикоидов, внутривенный иммуноглобулин и плазмаферез),  иммунотерапию второй линии - циклофосфамид, ритуксимаб, азатиоприн, микофенолятмофетил и др. После диагностики энцефалита против NMDAR ранняя иммунотерапия может снизить тяжесть и смертность заболевания. Пациенты с повышенным давлением спинномозговой жидкости, повышенным NLR и поступлением в отделение интенсивной терапии с большей вероятностью получают иммунотерапию второй линии.

Какие современные методы лечения предложены для лечения аутоиммунного энцефалита? 

Рекомендации по лечению аутоиммунного энцефалита включают терапию связанной опухоли ( если она имеет место), и раннюю агрессивную иммунотерапию, как правило, стероидами, внутривенным иммуноглобулином (IVIG) и/или плазмаферезом (Abboud H, et.al., 2021). Лечение второй линии включает ритуксимаб и/или циклофосфамид. Некоторые серии случаев лечения NMDAR - энцефалита показали хорошщий ответ на лечение бортезомибом , тоцилизумабом и интерлейкином-2 (Lim J., et.al. 2016). В настоящее время проводятся испытания эффектов антитела к рецептору интерлейкина-6 препаратом сатрализумаб и препарата анти-CD19 - инебилизумаб (Day G, et.al., 2022). Однако, последние данные свидетельствуют о том, что результаты лучше у пациентов, получавших терапию, так называемую, второй линии, в частности, ритуксимаб. 

Насколько эффективен бортезомиб при лечении аутоиммунного энцефалита? 

У пациентов пациентов, не отвечающих на истощение В-клеток, бортезомиб - ингибитор протеасом, показал многообещающие доказательства эффективности. Время выздоровления после острой фазы может быть очень медленным (недели / месяцы), и в литературе имеется мало данных о параллельном лечении двигательных расстройств, связанных с энцефалитом. В литературе описан случае тяжелого анти-NMDAR энцефалита у 29-летней женщины, не поддающейся лечению первой и второй линии, со стойкими непроизвольными моторными проявлениями. Через три месяца после появления симптомов было проведено четыре цикла лечения бортезомибом; впоследствии авторы статьи  наблюдали прогрессирующее улучшение неврологического статуса. Между тем двигательные проявления контролировались после введения трамадола - не конкурентного антагониста рецептора NMDA.

При каких энцефалопатиях иммунотерапия доказала свою эффективность?

Опыт нескольких сотен пациентов показывает, что иммунотерапия эффективна при развернутом синдроме энцефалопатии, связанном с антителами к NMDAR. В литературе можно встретить сообщение  о 18 пациентах с антителами NMDAR, 9 из которых самостоятельно разрешились или ответили на антипсихотики. Остальные 9 пациентов были устойчивы к трем антипсихотикам, поэтому их лечили кортикостероидами в сочетании с плазмаферезом (PLEX) или внутривенным иммуноглобулином (IVIG) с хорошим эффектом, что привело к снижению уровня сывороточных антител, симптоматической ремиссии и снижению инвалидности у большинства пациентов, прошедших лечение, с поддерживающей терапией для нескольких пациентов (микофенолатом или ритуксимабом) (Zandi M., et.al., 2014).  IVIG и PLEX имеют положительный профиль безопасности, и IVIG, но не PLEX, приемлемы для пациентов с психозами.  

Сколько времени потребуется для выздоровление пациента с аутоиммунным энцефалитом? 

Раннее лечение позволяет добиться хорошего результата у 80% пациентов,  но выздоровление идет медленно ( более двух лет). Для почти 50% пациентов, которые не отвечают на лечение первой линии, рекомендуется иммунотерапия второй линии с ритуксимабом или циклофосфамидом или с обоими этими препаратами. Как правило, частота улучшения лучше для пациентов с опухолью (80%) по сравнению с пациентами без опухоли (48%). Факторами, связанными с плохим функциональным исходом, считатеся возраст моложе 2 лет или возраст 65 лет и старше, госпитализация в отделение интенсивной терапии, экстремальный рисунок "дельта-щетки" на электроэнцефалографии, отсутствие иммунотерапии в течение первых 30 дней после начала и поддерживающее использование IVIG  в течение  6 месяцев и более. Подростковый возраст в начале заболевания в большей степени связан с рецидивом заболевания.  Выздоровление некоторых пациентов может длиться  до 18 месяцев

Как часто возникают рецидивы аутоиммунного энцефалита? 

 Несмотря на это лечение второй линии, рецидив может произойти в 20-25% случаев. Для предотвращения рецидивов иммуносупрессивное лечение может быть продолжено с использованием микофенолата мофетила или азатиоприна в течение одного года.

Насколько эффективен плазмаферез при лечении аутоиммунного энцефалита и почему его иногда прекращают делать пациентам? 

Обмен плазмой возможен и показал свою эффективность, но его труднее осуществлять в условиях вегетативной нестабильности пациента или при плохом комплайенсе.

Стоит ли назначать антипсихотики пациентам с аутоиммунным энцефалитом?

 Иногда терапии NMDAR - энцефалита  могут помочь психотропные препараты ( по моему опыту атипичные) , в том числе бензодиазепины и вальпроевая кислота, но их действие является неполным и временным. Нейролептики следует использовать с осторожностью, поскольку у ~ 50% пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом, в этому случае может развиться непереносимость, для которой характерны высокая температура, ригидность мышц, мутизм или даже кома, а также  рабдомиолиз, предполагающий нейролептический злокачественный синдром.

Насколько эффективно лечения болезни Альцгеймера антагонистами NMDA рецепторов?

 Рациональное обоснование использование антагонистов NMDA базируется на основании теории эксайтотоксичности в патогенезе болезни Альцгеймера. Глутамат ( GLU) считается основным нейротрансмиттером , вызывающим эффект эксайтотоксичности. Пролонгированная стимуляция рецепторов NMDA , возможно, отражается на взаимодействии NMDA рецепторов и ведет к пролонгированию потока Са2+ , который в данном случае выступает в качестве триггера каскада и в конечном итоге, приводит к поражению нейрона и его гибели. NMDA антагонисты теоретически блокируют эти рецепторы и снижают тонический уровень опосредованной GLU эксайтотоксичности , до тех пор пока он не стабилизируется на уровне нормальных NMDA ответов. Мемантин считается низко аффинным антагонистом NMDA рецепторов. Он назначается в средней и поздней стадии деменции. Биологический механизм его действия остается до конца непонятным. Двойное слепое исследование показало, что , что мемантин демонстрирует отчетливый, но умеренно выраженный позитивный эффект на состояние когнитивной сферы., но этот эффект при деменции непостоянен. Несмотря на то, что мемантин давно используется в странах Европы и в России,  в США он стал применяться только с 2004 г. Среди пациентов, которые прекратили прием мемантина по причине побочных эффектов (головная боль, головокружение, галлюцинации , помрачение сознания, причем, эти нарушения , в дальнейшем, проходили по мере продолжения лечения). Рекомендуемая инициальная доза препарата - 5 мг. в день. с дальнейшем увеличением один раз в неделю на 5 мг., средняя терапевтическая доза соответствует 10 мг. При деменции мемантин часто используется в сочетании с ингибиторами ацетилхолинестеразы , (кроме донепезила)

Литература

Kayser MS, Titulaer MJ, Gresa-Arribas N, Dalmau J. Frequency and characteristics of isolated psychiatric episodes in anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis. JAMA Neurol. 2013;70(9):1133–1139.

Khandaker, G. M., Pearson, R. M., Zammit, S., Lewis, G., & Jones, P. B. (2014). Association of serum interleukin 6 and C-reactive protein in childhood with depression and psychosis in young adult life: a population-based longitudinal study. JAMA psychiatry, 71(10), 1121-1128.

Lennox BR, Palmer-Cooper EC, Pollak T, Hainsworth J, Marks J, Jacobson L, Lang B, Fox H, Ferry B, Scoriels L, et al. Prevalence and clinical characteristics of serum neuronal cell surface antibodies in first-episode psychosis: a case-control study. Lancet Psychiatry. 2017;4(1):42–48.

Zandi MS, Irani SR, Lang B, Waters P, Jones PB, McKenna P, Coles AJ, Vincent A, Lennox BR. Disease-relevant autoantibodies in first episode schizophrenia. J Neurol. 2011;258(4):686–688.

Zandi MS, Deakin JB, Morris K, Buckley C, Jacobson L, Scoriels L, Cox AL, Coles AJ, Jones PB, Vincent A, et al. Immunotherapy for patients with acute psychosis and serum N-methyl D-aspartate receptor (NMDAR) antibodies: a description of a treated case series. Schizophr Res. 2014;160(1–3):193–195

Zandi MS, Paterson RW, Ellul MA, Jacobson L, Al-Diwani A, Jones JL, Cox AL, Lennox B, Stamelou M, Bhatia KP, et al. Clinical relevance of serum antibodies to extracellular N-methyl-D-aspartate receptor epitopes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;86(7):708–713

Abboud H, Probasco JC, Irani S, Ances B, Benavides DR, Bradshaw M, et al. Autoimmune encephalitis: proposed best practice recommendations for diagnosis and acute management. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92:757–768

Budhram A, Sechi E, Flanagan EP, Dubey D, Zekeridou A, Shah SS, et al. Clinical spectrum of high-titre GAD65 antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92:645–654.

Day G, Titulaer M, Wong KH, Torner J, Cudkowicz M, Coffey C, et al. The ExTINGUISH trial: a phase-2B randomized placebo-controlled trial of inebilizumab in anti-NMDA receptor encephalitis (P5-1.004) Neurology. 2022;98(18 supplement):1651

Flanagan EP, Hinson SR, Lennon VA, Fang B, Aksamit AJ, Morris PP, et al. Glial fibrillary acidic protein immunoglobulin G as biomarker of autoimmune astrocytopathy: analysis of 102 patients. Ann Neurol. 2017;81:298–309.

Guasp M, Rosa-Justicia M, Muñoz-Lopetegi A, Martínez-Hernández E, Armangué T, Sugranyes G, et al. Clinical characterisation of patients in the post-acute stage of anti-NMDA receptor encephalitis: a prospective cohort study and comparison with patients with schizophrenia spectrum disorders. Lancet Neurol. 2022;21:899–910

Harutyunyan G, Hauer L, Dünser MW, Moser T, Pikija S, Leitinger M, et al. Risk factors for intensive care unit admission in patients with autoimmune encephalitis. Front Immunol. 2017;8:835

Lim JA, Lee ST, Moon J, Jun JS, Park BS, Byun JI, et al. New feasible treatment for refractory autoimmune encephalitis: low-dose interleukin-2. J Neuroimmunol. 2016;299:107–111.

Nosadini M, Eyre M, Molteni E, Thomas T, Irani SR, Dalmau J, et al. Use and safety of immunotherapeutic management of N-methyl-D-aspartate receptor antibody encephalitis: a meta-analysis. JAMA Neurol. 2021;78:1333–1344

Spatola M, Petit-Pedrol M, Simabukuro MM, Armangue T, Castro FJ, Barcelo Artigues MI, et al. Investigations in GABAA receptor antibody-associated encephalitis. Neurology. 2017;88:1012–1020.

Thompson J, Bi M, Murchison AG, Makuch M, Bien CG, Chu K, et al. The importance of early immunotherapy in patients with faciobrachial dystonic seizures. Brain. 2018;141:348–356

Wang J, Qiu Z, Li D, Yang X, Ding Y, Gao L, et al. Clinical and imaging features of patients with encephalitic symptoms and myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies. Front Immunol. 2021;12:722404.