Аутоиммунный энцефалит под маской шизофрении

Какое заболевание может скрываться под маской шизофрении (аутоиммунный энцефалит)?    

    С моей точки зрения, такие заболевания, как аутоиммунный энцефалит практически игнорируются психиатрами и обычно проходят под вывеской "шизофрения". Постоянный читатель моего Блога знает, что я периодически возвращаюсь к этой теме . Это происходит по рялу причин : во - первых, я полагаю, что причины и механизмы практически всех психических расстройство сопровождаются изменениями со стороны иммунной, эндокринной и нервной систем организма и , что коррекция выявленных в этих системах нарушений, часто приводит к выздоровлению моих пациентов; во - вторых, заманчиво заменить "шизофрению" на аутоиммунный энцефалит, который часто хорошо поддается имунотерапии; в - третьих , не сомневаюсь , что терапия психических расстройств нейролептиками и антидепрессантами почти не касается  причин этих расстройств, а проходит рядом с ними , как-бы, по касательной и, что знание иммунологии существенно облегчает работу психиатра , особенно, работающего с психозами или обсессивно - компульсивными расстройствами. Как обычно , я не отказал себе в удовольствии пройти по общему анализу крови при аутоиммунном энцефалите , надеюсь, читате простит мое увлечение этой темой ( хобби) . 

Следует иметь ввиду , что аутоиммунный энцефалит (AE) является редким заболеванием с кумулятивной заболеваемостью примерно от 3 до 9 случаев на миллион человеко-лет, и на долю общих состояний приходится высокая доля случаев, ошибочно принимаемых за аутоиммунный энцефалит (Dubey D, et.al., 2018).

    Аутоиммунный энцефалит все чаще выявляется у пациентов с подострым началом потери памяти, измененным психическим статусом и/или психопатологическими симптомами — основными клиническими характеристиками современных диагностических критериев этого нейропсихиатрического расстройства. 

    Пациенты с LGI1-антителами ( богатая лейцином инактивированная глиома -1 ) представляют собой наиболее распространенную форму аутоиммунного энцефалита, который, вероятно, остается недостаточно распознанным из-за его частого скрытого начала, малозаметных фокальных припадков и его склонности к пожилым мужчинам, демографическим группам, традиционно не считающимся первичными аутоиммунными причинами.  У этих пациентов чаще всего наблюдаются частые фокальные припадки, часто патогномоничные фацио-плечевые дистонические припадки (FBDS). Ранняя иммунотерапия, особенно кортикостероидами, может предотвратить переход от FBDS к лимбическому энцефалиту (LE).

     Важно отметить, что фокальные припадки предшествуют лимбическому энцефалиту примерно в 75% случаев, что дает возможность изменить естественное течение болезни.  Пациенты, у которых развивается лимбический энцефалит, подвержены риску атрофии гиппокампа, связанной с фиксированным дефицитом памяти с сопутствующей длительной инвалидностью.

   Поразительной особенностью пациентов с LGI1-антителами является то, что около 25% проявляют побочные реакции на определенные противосудорожные препараты  первого поколения, в частности на карбамазепин и фенитоин, включая опасные для жизни реакции спектра Стивенса-Джонсона. Это клиническое наблюдение привело к подозрению на возможную ассоциацию человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в этой группе пациентов.

  При  NMDA - энцефалите (NMDAR-AbE)   психоневрологическим симптомам часто предшествуют вирусные продромальные симптомы, такие как головная боль, лихорадка, миалгия и острый ринит, которые обычно возникают примерно за 4–14 дней до начала заболевания. За этим следует острая нейропсихиатрическая картина с последующими судорогами и когнитивными нарушениями. Эти особенности NMDAR-AbE были эндофенотипированы более подробно, с выделением некоторых отличительных характеристик. Исследования ассоциированного двигательного расстройства показывают, что оно является общим признаком, может быть признаком у детей и подростков. Выраженные психопатологические симптомы, связанные с NMDAR-AbE, часто являются начальными признаками этого заболевания у взрослых, при этом до 77% пациентов впервые обращаются к психиатрам (Dalmau J, et.al., 2008).

   Систематический обзор, охватывающий 464 пациента с NMDAR-AbE, продемонстрировал сложность психопатологии, связанной с NMDAR-AbE, с необычным сочетанием поведенческих (68%), психотических (67%) и аффективных особенностей (47%), сосуществующих у отдельных пациентов.  Это созвездие не было эффективно отражено отдельными критериями DSM-V или ICD-10 для первичных психиатрических синдромов (Al-Diwani A, et.al., 2914).

    GFAP-антитела недавно были описаны в группе синдромов, чувствительных к иммунотерапии, часто с менингоэнцефаломиелитом в качестве классического всеобъемлющего проявления. В самой крупной на сегодняшний день серии ( n  = 102) вирусный продром наблюдался у большинства, 94% имели менингит, энцефалит или миелит, около 30% имели одновременные AQP4- или NMDAR-антитела и около 30% имели сопутствующую неоплазию (Flanagan E., et.al., 2017). Тестирование GFAP-антител в спинномозговой жидкости является ключом к установлению диагноза заболевания, и, поскольку GFAP является внутриклеточным белком, эти антитела, скорее всего, являются биомаркерами основного процесса, а не являются непосредственно патогенными.  В качестве вспомогательного средства диагностики МРТ почти всегда ненормальна при этом состоянии. Характерное усиление контраста головного мозга идентифицировало линейный радиальный периваскулярный рисунок через перивентрикулярное белое вещество, хотя также может быть лептоменингеальное усиление. В спинном мозге часто имеется продольно-распространенный миелит с центральным усилением. Кроме того, контрастное усиление наблюдается примерно в двух третях случаев.

     Компоненты спинномозговой жидкости в большинстве случаев являются аномальными, с плеоцитозом лимфоцитов (среднее число клеток 80/мкл), повышенным содержанием белка и олигоклональными полосами, присутствующими примерно в 50% случаев. ЭЭГ может быть ненормальной с генерализованным замедлением. 

    Пациенты по-разному реагируют на лечение, но было показано, что 73% пациентов с менингоэнцефаломиелитом реагируют на иммунотерапию первой линии, в то время как препараты второй линии необходимы в рефрактерных или рецидивирующих случаях, что также должно побудить к более детальному поиску новообразований.  Один из ключевых вопросов заключается в том, предполагает ли частое сосуществование GFAP-антител с антителами с другой реактивностью, что GFAP-антитела являются эпифеноменом, генерируемым как часть распространения эпитопа, или являются признаком патогенного GFAP-направленного Т-клеточного иммунитета.

    Выявление аутоиммунного энцефалита стало более частым в связи с открытием новых биомаркеров нейронных аутоантител и большей осведомленностью среди психиатров и неврологов, несмотря на то, что в целом этот диагноз остается редким.

    Диагностические имитации аутоиммунного энцефалита гораздо более распространены, чем аутоиммунный энцефалит, включая токсико-метаболические энцефалопатии, функциональные неврологические расстройства, первичные психические расстройства, нейродегенеративные расстройства, новообразования и эпилепсию. Открытие новых антинейрональных и антиглиальных аутоантител повысило диагностическую чувствительность аутоиммунного энцефалита, а специфичность зависит от типа антител, методологии тестирования и вероятности наличия этого энцефалита до тестирования.

   Антитела к тиреопероксидазе положительны почти у 40% с ошибочно диагностированным аутоиммунном энцефалитом (AE). У ряда таких пациентов были сопутствующие серологические признаки системного аутоиммунитета с наиболее частым положительным результатом на антинуклеарные антитела. Нейральные аутоантитела выявлялись в сыворотке в 45% случаев, в то время, как в спинномозговой жидкости (CSF) они обнаруживались всего у 8% пациентов (Flanagan E., et.al., 2023). Незаметное появление симптомов и отсутствие результатов МРТ или CSF, указывающих на нейровоспаление, должны вызывать подозрение в отношении альтернативного диагноза.   Тем не менее, пациенты с LGI1 (наиболее распространенная форма аутоиммунного энцефалита), CASPR2m и антителами IgLON5 могут страдать в течение длительного времени с минимальными признаками отклонений от результатов лабораторных исследований, кроме самих аутоантител.

 Функциональные неврологические и психические расстройства являются широко распространенными альтернативными диагнозами, отличить которые от аутоиммунного энцефалита может быть сложно. AE все чаще выявляется у пациентов с психопатологической симптоматикой, напоминающей признаки шизофрении. При этом AE лучше поддается иммунотерапии. Аутоиммунный энцефалит встречается гораздо реже, чем первичное психическое расстройство, например, составляя менее 1% с типичным первым эпизодом психоза. На нейродегенеративные расстройства приходилось 20% ошибочных диагнозов, а незаметное начало и отсутствие нейровоспаления при тестировании помогают отличить аутоиммунный энцефалит от этих заболеваний.  Однако колебания состояния у пациентов с болезнью с тельцами Леви и быстрое прогрессирование болезни Крейтцфельдта-Якоба с перекрывающимися результатами МРТ могут затруднить это различие.

    Визуализация и анализ спинномозговой жидкости на предмет обнаружения амилоида и тау- и прионов в спинномозговой жидкости с конверсией в реальном времени, вызванной сотрясением, являются новыми биомаркерами, которые помогают диагностировать болезнь Альцгеймера и болезнь Крейтцфельдта-Якоба соответственно. При этом 28% таких пациентов соответствует критериям аутоиммунного энцефалита и обычно имеют перекрывающиеся результаты МРТ или СSF с аутоиммунным энцефалитом. Глиома височной доли может также имитировать аутоиммунный энцефалит; однако, здесь нет стойкого ответа на иммунотерапию, наличие масс-эффекта на МРТ и отсутствие воспаления спинномозговой жидкости могут помочь в постановке правильного диагноза.

    Антитела, обнаруженные с помощью вестерн-блоттинга/линейного блоттинга или иммуноблота в отдельности, часто дают ложноположительные результаты и требуют осторожной интерпретации.

   Некоторые нейральные аутоантитела обладают очень высокой специфичностью в отношении аутоиммунного энцефалита (АE) и привели к его лучшему распознаванию и родственных расстройств в целом. Тем не менее, многие пациенты являются серонегативными (возможно, до 50%), что еще больше подчеркивает важность точного анамнеза, обследования и вспомогательных параклинических диагностических тестов (таких как МРТ, воспалительные параметры спинномозговой жидкости и ЭЭГ).

     В алгоритмической оценке, чтобы соответствовать по крайней мере возможным критериям AE, пациентам требуется подострый дебют (быстрое прогрессирование менее 3 месяцев) дефицит рабочей памяти (кратковременная потеря памяти), измененный психический статус (измененный уровень сознания, летаргия или изменение личности) или психопатологические симптомы с по крайней мере 1 из новых очаговых изменений CNS, недавно начавшиеся судороги, плеоцитоз спинномозговой жидкости и поддерживающая МРТ. 

    Эти тесты дополняются тестами на антитела IgG, специфичными для AE, индексом IgG CSF и олигоклональными полосами, ЭЭГ и редко биопсией головного мозга для дальнейшего уточнения диагностической достоверности. Специфичность обеспечивается требованием разумного исключения других диагнозов и различными уровнями диагностической достоверности (возможной, вероятной и определенной).

     Наиболее частым проявлением аутоиммунного энцефалита помимо тех, которые указаны в руководствах по AE, можно считать изолированные припадки (12%), аналогичные частоте, о которой сообщалось ранее для изолированных припадков в целом при энцефалите LGI1 (13%) и анти-NMDA-рецепторном энцефалите (12%) (Rodriguez A, et.al., 2022).

Лечение аутоиммунного энцефалита

    Состояния, реагирующие на иммунотерапию, обычно связаны с аутоантителами, которые нацелены на внеклеточный домен белка клеточной поверхности центральной нервной системы (SNS). Напротив, большинство преимущественно паранеопластических синдромов, характеризующихся «онконейрональными» антителами (Hu, Yo, Ma, Ri и CV2/CRMP5), направленными против внутриклеточных антигенов, показывают ограниченный ответ на иммунотерапию (Leypoldt F, Wandinger K., et.al., 2014).

Кортикостероиды

   Точные механизмы, с помощью которых кортикостероиды лечат аутоиммунные заболевания CNS, неясны, но, вероятно, они основаны на сочетании их плеотропных способностей снижать проницаемость гематоэнцефалического барьера, быстро подавлять (в течение нескольких минут) транскрипцию генов, кодирующих провоспалительные цитокины, хемокины и молекулы клеточной адгезии, подавление ключевых иммуномодулирующих факторов транскрипции (например, NF-κB и AP-1), подавление функции миелоидных клеток и индукция апоптоза в лимфоцитах.    Из-за явного положительного влияния кортикостероидов на когнитивные функции и частоту припадков в обсервационных исследованиях кортикостероиды чаще всего используются в качестве терапии первой линии у пациентов.

   Дозировка кортикостероидов и режимы отмены различаются у врачей, лечащих эти состояния и зависят от аутоантител, лежащих в основе расстройства. Например, в NMDAR-AbE удается добиться успеха в индукции кортикостероидами без снижения дозы, но в LGI1-AbE этот подход ускоряет рецидивы, что часто требует длительных курсов кортикостероидов в этом состоянии. 

    Дексаметазон остается в более высокой концентрации в СNS в течение более длительного времени,  а также обладает более высокой глюкокортикоидной активностью и меньшей минералокортикоидной активностью.

      К сожалению, побочные эффекты кортикостероидов многочисленны и включают бессонницу, сахарный диабет, гипертензию, остеопению, аваскулярный некроз, мышечную атрофию и психические расстройства. Многие из этих побочных эффектов связаны с продолжительностью лечения и дозой и особенно затрагивают более пожилых пациентов, основную группу, пораженную энцефалитом с антителами к LG1.

Плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобулинов

    Есть некоторые свидетельства того, что добавление плазмафереза (PLEX) к кортикостероидам и IVIG  обеспечивает более высокую эффективность лечения AE (Zhang Y, et.al., 2021). Часто существуют логистические факторы, которые определяют использование либо IVIG, либо PLEX, включая нехватку иммуноглобулинов человека, нежелание некоторых пациентов принимать продукты человеческой крови, доступ к PLEX, способность пациента переносить эту процедуру, включая проблемы с сосудистым доступом. Тем не менее, IVIG  — единственный метод лечения аутоиммунного энцефалита с доказанной эффективностью в рандомизированном контролируемом исследовании (Dubey D, et.al., 2020).

   Сегодня IVIG используется очень редко, так как PLEX, по-видимому, вызывает поразительные и быстрые улучшения у многих пациентов и может быть выполнен через периферическую канюляцию, что делает его одновременно эффективным и значительно снижающим риск.

   В качестве альтернативы PLEX, иммуноадсорбция была способна очистить аутоантитела как из сыворотки (97%), так и из спинномозговой жидкости (64%) в течение 4 дней, а устойчивое снижение уровня аутоантител наблюдалось через 4 недели и было связано с улучшением у 86% пациентов. Кроме того, иммуноадсорбция дает возможность избавить пациентов от воздействия продуктов переливания по сравнению с плазмаферезом.

Препараты второй линии

  На использование таких препаратов, как метотрексат, азатиоприн и мофетил микофенолата, влияет множество факторов. Например, пациентов с NMDAR-AbE часто лечат импульсными кортикостероидами и PLEX с низким порогом перехода к препаратам второй линии, таким как ритуксимаб или циклофосфамид.

   Химерное моноклональное антитело, направленное против маркера В-клеток CD20 - ритуксимаб, широко используется при аутоиммунном энцефалите, чаще всего в самые ранние моменты времени при NMDAR-AbE, но также и на более поздних этапах течения заболевания у пациентов с аутоантителами против LGI1, CASPR2 и GAD. Моноклональные антитела к рецептору IL-6 использовались при аутоиммунном энцефалите, рефрактерном к ритуксимабу, с обнадеживающими результатами. Бортезомиб является ингибитором протеасом. Поскольку протеосома наиболее активна в секретирующих антитела плазматических клетках, которые экспрессируют очень мало CD20, ее испытывают в рефрактерных случаях аутоиммунного энцефалита, когда лечение как первой, так и второй линии не дало результатов .

    Терапия первой и второй линии может вызвать длительную ремиссию примерно в 95% случаев, оставляя мало места для использования стероидсберегающих препаратов. Зарегистрированная частота рецидивов выше у пациентов с заболеваниями, опосредованными антителами к LGI1 и CASPR2, особенно при слишком быстром снижении дозы кортикостероидов.