1.
Что из себя представляет β-секретаза?
Трансформация амилоида Aβ -сайта - физиологический молекулярный путь, который обслуживает несколько функций мозга и, в первую очередь, известен специалистам нарушенной регуляцией при болезни Альцгеймера и синдроме Дауна. β-секретаза, связанная с мембраной аспарагиновая протеаза, называемая "ферментом расщепления белка-предшественника амилоида (APP) β-сайта" (BACE), широко известна по изоформе 1 (BACE1) и ее роли в механизмах развития болезни Альцгеймера (Vassar, R., 2004). BACE1 (и изоформа 2) является важнейшим ферментом, необходимым не только для переработки APP в амилоид-β (Aβ), но и для других субстратов, которые участвуют в функциональной активности нейронов/глии и гомеостазе синапсов (Hampel, H.,et.al., 2021). Молекулярные пути BACE1 экспрессируются при различных патологических состояниях, включая нейроразвитие и нейродегенерацию в разном возрасте. Нейропатологические исследования показывают, что нейроны мозга с болезнью Альцгеймера имеют более высокую ферментативную активность BACE1 по сравнению с когнитивно здоровыми людьми.
В механизмах развития каких заболеваний принимают участие BACE1, так и BACE2?
Трансляционные и крупномасштабные генетические исследования показывают, что как BACE1, так и BACE2 и связанные с ними нисходящие пути участвуют в широком спектре нейропсихиатрических расстройств с расходящимися синдомами, включая такие как возрастные когнитивные заболевания, как, например, болезнь Альцгеймера, комплекс "болезнь Альцгеймера-синдром Дауна", шизоаффективное расстройство (Zhang, Z., et.al., 2017) и расстройства аутистического спектра (Ghafouri-Fard, S., et.al., 2020).
2.
Что из себя представляют амилоидный β-пептид и белок предшественник амилоида и какую роль он играет в патогенезе болезни Альцгеймера?
BACE1 - это фермент β-секретаза, который расщепляет трансмембранный APP и вместе с γ-секретазой генерирует амилоидный β-пептид длиной 42 аминокислоты (Aβ42), вероятный токсический инициатор болезни Альцгеймера. Белок предшественник амилоида (АРР) это трансмембранный белок типа I, который в высокой степени экспрессируется в нейронах и синапсах. Протеолитическая обработка BACE1 APP представляет собой этап, ограничивающий скорость продукции Aβ.
С каким медиатором нервной системы связан белок предшественник амилоида?
Экспериментальные данные указывают на то, что APP участвует в синаптическом ремоделировании, пластичности и поддержании возбуждающего/ингибиторного баланса. Растворимый APP - это лиганд рецептора γ-аминомасляной кислоты типа B (GABAВR), который регулирует нейротрансмиссию (Rice, H. et.al., 2019). Мономеры Aβ, полученные в результате расщепления APP, могут обладать внутренними физиологическими свойствами, поскольку существуют экспериментальные данные, показывающие связанную с Aβ стимуляцию внутриклеточной сигнализации, необходимую для синаптического и нейронного биоэнергетического гомеостаза гиппокампа (Giuffrida, M. et.al., 2017). Некоторые укороченные формы APP могут инициировать (опосредованные CREB) пути нейропротекции , участвующие в нейрогенезе гиппокампа, механизме для долговременной потенциации (LTP ) у взрослых, которая представляет собой нейронный субстрат пластичности синапсов, памяти и обучения.
Какие факты доказывают значение BACE в патогенезе нейропсихиатрических расстройств?
На сегодняшний день наиболее важным подтверждением гипотезы о роли BACE в патогенезе нейропсихиатрических расстройств является то, что мыши с нокаутом гена BACE (KO) зародышевой линии демонстрируют сложные неврологические и психопатологические фенотипы, напоминающие клинические ( синдромы) и нейробиологические (эндофенотипы) особенности, лежащие в спектре нескольких заболеваний мозга (Vassar, R., 2019). Представляет интерес исследование связи между биологией BACE (с акцентом на ось "BACE-нейрегулин", для которой имеются более обширные экспериментальные доказательства) и нейропсихиатрическими заболеваниями.
Какую роль играют полиморфизмы ВАСЕ2 в развитии деменции?
Генетические исследования указывают на то, что полиморфизмы гена BACE2 являются факторами риска деменции в пожилом возрасте у людей без семейного анамнеза болезни Альцгеймера и ее раннего начала (Rovelet-Lecrux, A., et.al., 2015). Повышенная экспрессия и активность BACE2 были зарегистрированы в нейронах человека с болезнью Альцгеймера, полученных из мозга бессимптомных субъектов, что предполагает тесную биологическую связь между гомеостазом BACE и патогенезом болезни Альцгеймера (Holler, C. J., et.al., 2012). Также показана связь между несколькими однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) в BACE2 и AD в ε4-аллеле гена, кодирующего аполипопротеин E (APOE ε4) у неносителей, с вариантами SNP, предположительно, изменяющими генерацию и выведение Aβ, опосредованное экспрессией BACE2
3.
К какому классу семейств пепсинов относится ВАСЕ1 и в какой хромосоме находится ее ген?
BACE1- это трансмембранная аспартилпротеаза типа I, принадлежащая к семейству пепсинов. Идентификация BACE1, кодируемого геном хромосомы 11, датируется более 20 лет назад, и он разделяет 59% своей аминокислотной последовательности с гомологом BACE2, находящимся в облигатной области синдрома Дауна хромосомы 21 (Huentelman, M., et.al., 2019).
Где локализуются протеазы BACE1 и BACE"?
Две протеазы имеют идентичный структурный домен и локализуются на плазматической мембране, эндоплазматическом ретикулуме, аппарате Гольджи и в эндосомальных компартментах, а также в здоровых окончаниях синапсов (Bennett, B., et.al., 2000).
Где экспрессируются ВАСЕ1 и BACE2?
BACE1 широко экспрессируется в мозге, особенно в нейронах, олигодендроцитах и астроцитах, с особым обилием в различных типах нейрональных клеток (Yan, R., & Vassar, R., 2014). В отличие от BACE1, уровни экспрессии микро РНК BACE2 очень низкие или неопределяемые в мозге взрослого человека и плода. Напротив, его экспрессия выше в периферических тканях, включая меланоциты, толстую кишку, почки, бета-клетки поджелудочной железы, плаценту, простату, желудок, эндотелиальные клетки и трахею .
Что такое нейрегулин 1 и какие его функции?
Нейрегулин 1 (NRG1) является наиболее широко изученным синаптическим субстратом BACE1 в экспериментальных моделях, а также у пациентов с различными нейропсихиатрическими заболеваниями. NRG1 взаимодействует с семейством рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) для осуществления сигнальных каскадов, имеющих решающее значение для развития центральной нервной системы и пластичности синапсов (Yang, J. Z., et.al., 2003). Расщепление NRG1 BACE1 способствует миелинизации в центральной/периферической нервной системе и регулирует формирование и поддержание мышечных веретен. Сигнализация BACE1-зависимой NRG1/рецепторной тирозиновой протеинкиназы erbB-4 (ErbB4) также участвует в нейрональной возбудимости, синаптической пластичности, процессах обучения и памяти, а также в выживании нейронов в основном за счет модуляции активности метаботропных глутаматергических рецепторов группы 1 (mGluRI). Физиологическая роль NRG1 согласуется с глутаматергической гипотезой шизофрении, поскольку NRG1 регулирует экспрессию и активацию рецепторов нейротрансмиттеров (N-метил-D-аспартата [NMDA] и mGluRI). Аномальные амилоидогенные и неамилоидогенные пути с различными периферическими паттернами уровней побочных продуктов APP, включая sAPPα и sAPPβ (протеолитические продукты расщепления APP α- и β-секретазой соответственно), были зарегистрированы у детей, страдающих от различных клинических форм расстройств аутистического спектра.
Какие перспективы исследования ВАСЕ1?
Системная фармакология и количественные подходы могут помочь понять подводные камни в исследованиях, посвященных роли BACE1 при болезни Альцгеймера (необходимость более глубокого понимания биологии BACE1), направленного на разработку соединений с высокой селективностью субстрата. Несколько стратегий могут быть использованы в будущих исследованиях, таких как , 1)использование биомаркеров BACE1 для исследований вовлечения мишеней и мониторинга лечения (конвейеры совместной разработки лекарственных средств и биомаркеров), 2) исследование различных режимов дозирования, 3) использование титрования дозы, 4) набор популяции пациентов на ранних стадиях.
Выводы
Молекулярные пути BACE1 экспрессируются при различных патологических состояниях, включая нейроразвитие и нейродегенерацию в разном возрасте
BACE1 и BACE2 локализуются на плазматической мембране, эндоплазматическом ретикулуме, аппарате Гольджи и в эндосомальных компартментах, а также в здоровых окончаниях синапсов
Растворимый белок - предшественник амилоида - лиганд рецептора γ-аминомасляной кислоты типа B
BACE1 и BACE2 и связанные с ними нисходящие пути принимают участие в патогенезе возрастных когнитивных нарушений, комплексе "болезнь Альцгеймера-синдром Дауна", шизоаффективном расстройстве и расстройствах аутистического спектра.
Расщепление нейрорегулина 1 BACE1 способствует миелинизации в центральной/периферической нервной системе и регулирует формирование и поддержание мышечных веретен.
Литература
Bennett, B. D., Babu-Khan, S., Loeloff, R., Louis, J. C., Curran, E., Citron, M., & Vassar, R. (2000). Expression analysis of BACE2 in brain and peripheral tissues. Journal of Biological Chemistry, 275(27), 20647-20651.
Ghafouri-Fard, S., Namvar, A., Arsang-Jang, S., Komaki, A., & Taheri, M. (2020). Expression analysis of BDNF, BACE1, and their natural occurring antisenses in autistic patients. Journal of Molecular Neuroscience, 70(2), 194-200.
Giuffrida, M. L., Tomasello, M. F., Pandini, G., Caraci, F., Battaglia, G., Busceti, C., ... & Copani, A. (2015). Monomeric ß-amyloid interacts with type-1 insulin-like growth factor receptors to provide energy supply to neurons. Frontiers in cellular neuroscience, 9, 297.
Hampel, H., Vassar, R., De Strooper, B., Hardy, J., Willem, M., Singh, N., ... & Vergallo, A. (2021). The β-secretase BACE1 in Alzheimer’s disease. Biological psychiatry, 89(8), 745-756.
Holler, C. J., Webb, R. L., Laux, A. L., Beckett, T. L., Niedowicz, D. M., Ahmed, R. R., ... & Murphy, M. P. (2012). BACE2 expression increases in human neurodegenerative disease. The American journal of pathology, 180(1), 337-350.
Huentelman, M., De Both, M., Jepsen, W., Piras, I. S., Talboom, J. S., Willeman, M., ... & Myers, A. J. (2019). Common BACE2 polymorphisms are associated with altered risk for Alzheimer’s disease and CSF amyloid biomarkers in APOE ε4 non-carriers. Scientific reports, 9(1), 9640.
Rice, H. C., De Malmazet, D., Schreurs, A., Frere, S., Van Molle, I., Volkov, A. N., ... & De Wit, J. (2019). Secreted amyloid-β precursor protein functions as a GABABR1a ligand to modulate synaptic transmission. Science, 363(6423), eaao4827.
Rovelet-Lecrux, A., Charbonnier, C., Wallon, D., Nicolas, G., Seaman, M. N. J., Pottier, C., ... & Campion, D. (2015). De novo deleterious genetic variations target a biological network centered on Aβ peptide in early-onset Alzheimer disease. Molecular psychiatry, 20(9), 1046-1056.
Yan, R., & Vassar, R. (2014). Targeting the β secretase BACE1 for Alzheimer's disease therapy. The Lancet Neurology, 13(3), 319-329.
Vassar, R. (2004). Bace 1: The β-secretase enzyme in alzheimer’s disease. Journal of Molecular Neuroscience, 23, 105-113.
Vassar, R. (2019). Implications for bace1 inhibitor clinical trials: Adult conditional bace1 knockout mice exhibit axonal organization defects in the hippocampus. The journal of prevention of Alzheimer's disease, 6, 78-84.
Yang, J. Z., Si, T. M., Ruan, Y., Ling, Y. S., Han, Y. H., Wang, X. L., ... & Zhang, D. (2003). Association study of neuregulin 1 gene with schizophrenia. Molecular psychiatry, 8(7), 706-709.
Zhang, Z., Huang, J., Shen, Y., & Li, R. (2017). BACE1-dependent neuregulin-1 signaling: an implication for schizophrenia. Frontiers in molecular neuroscience, 10, 302.
Добавить комментарий