Введение
Биполярное расстройство (BD) — это тяжелое психическое расстройство, поражающее примерно 1–3% населения и характеризующееся хроническим течением, рецидивирующим характером и высокой клинической заболеваемостью и смертностью. Примечательно, что люди с BD чаще, чем население в целом, страдают от многих общих заболеваний, связанных с воспалением, что приводит к снижению ожидаемой продолжительности жизни. Фактически усиление воспаления, о чем свидетельствуют многочисленные сообщения об изменении уровней воспалительных маркеров в крови пациентов, было описано как основное патофизиологическое явление при BD. Эти воспалительные изменения в сочетании с окислительным стрессом и изменениями нейротрофических факторов характеризуют процесс системной токсичности и может в конечном итоге привести к изменениям в структуре и функции гематоэнцефалического барьера (BBB).
Гемато - энцефалический барьер
Гемато - энцефалический барьер ( ВВВ) — это система организма, участвующая в избирательном поглощении кислорода, различных ионов, питательных веществ и других химических веществ для снабжения центральной нервной системы (ЦНС), одновременно защищая мозг от экзогенных и эндогенных токсинов. Дисрегуляция нормального гомеостатического характера ВВВ была связана с нейровоспалением при нескольких патогенных состояниях. В настоящее время все больше внимания уделяется обнаружению и объяснению функции целостности ВВВ и ее связи с воспалительными механизмами при психических расстройствах, хотя текущее понимание все еще находится на ранней стадии развития. Учитывая растущее количество данных, свидетельствующих о связи между воспалительными и нейровоспалительными механизмами и BD в сочетании с высокой распространенностью соматических и психических сопутствующих заболеваний при BD, недавние исследования предполагают потенциальную ключевую роль дисфункции BBB в патофизиологии BD.
Гемато-энцефалический барьер представляет собой высокоспециализированный клеточный интерфейс между кровью и ЦНС, который регулирует поступление в головной мозг большинства факторов, происходящих из крови. Жесткая регуляция мозговой среды имеет решающее значение для адекватной нервной активности и осуществляется плотной сетью, представленной мембраной, образованной эндотелиальными клетками и микрососудами мозга. Центральной единицей ВВВ является сосудисто-нервная единица (NVU), которая представляет собой комбинацию различных типов клеток, работающих в скоординированных усилиях по формированию BBB и поддержанию гомеостаза посредством регуляции плотных соединений для обеспечения надлежащего ионного баланса и кровоснабжения головного мозга. Эндотелиальные клетки микрососудов головного мозга ( BMECs) составляют переходную зону между кровоснабжением и ЦНС и являются основой NVU. NVU также включает компоненты внеклеточного матрикса, перициты, астроциты.
BMEC служат барьером и привратником. Эти клетки содержат плотные концентрации митохондрий, которые способствуют выработке АТФ, необходимого для поддержания градиентов BBB, и удерживаются вместе плотными соединениями, которые пропускают только избранные ионы и молекулы. Перициты - тип пристеночных клеток, сидят на аблюминальной поверхности эндотелия и не полностью покрывают сосудистую сеть. Астроциты, с другой стороны, представляют собой тип глиальных клеток, которые покрывают сосудистую сеть и нейронные отростки и, как считается, взаимодействуют с BMEC через их длинные ножные отростки. Наконец, базальная мембрана является ключевой частью NVU, состоящей из белков внеклеточного матрикса, которые необходимы для коммуникации белков.
Плотные контакты регулируют диффузию через BBB за счет поддержания тесного контакта между клетками, тем самым предотвращая наиболее нежелательную инфильтрацию или утечку в ЦНС или из нее. Эти парацеллюлярные барьеры имеют связанные с мембраной транспортные белки, которые пропускают определенные вещества и жестко контролируются NVU и его сигнальными белками. Структуры белков с плотными контактами включают, но не ограничиваются ими, клаудины, окклюдины и молекулы соединительной адгезии. Чрезмерная активация или подавление таких связанных с мембраной белков связана с патогенными процессами. Из этих мембранных транспортных белков клаудины, и особенно уровни клаудина-5, неизменно связаны с психическими расстройствами.
Наконец, еще одной важной линией защиты является гемато-спинномозговой ликворный барьер, образованный сосудистым сплетением, эпителио-эндотелиальной структурой, состоящей из сильно васкуляризированной стромы с фенестрированными капиллярами и непрерывной выстилкой эпителиальных клеток, соединенных апикальными плотными соединениями . Недавние данные свидетельствуют о том, что закрытие сосудистого сплетения головного мозга может коррелировать с умственным дефицитом , что делает эту структуру интересной в контексте биполярного аффективного расстройства.
Хотя в нормальных условиях существует множество механизмов, гарантирующих неповрежденную структуру и функцию ВВВ, многие факторы могут вызывать нарушения ГЭБ при патологических состояниях. Эти нарушения могут быть вызваны повышением проницаемости ВВВ (например, снижением экспрессии или перераспределением белков плотных контактов), нарушением транспортной функции, недостаточной функцией клиренса, отслоением перицитов, потерей астроцитов или нарушением базальной мембраны, а также другими механизмами. Многие из этих механизмов активируются или усиливаются при нарушении регуляции иммунного ответа и активации глии, хотя некоторые процессы могут развиваться и в отсутствие воспалительной активации (например, экзогенное или эндогенное повреждение или дефекты BMEC, включая апоптоз, могут привести к естественному нарушению ВВВ.
Как обсуждалось ранее, ВВВ защищает мозг от экзогенных и эндогенных токсинов и высвобождает продукты жизнедеятельности, одновременно обеспечивая соответствующий рост и функционирование ЦНС за счет поглощения ионов, питательных веществ и химических веществ. Как описано ниже, данные, полученные при биполярном расстройстве , предполагают, что дисфункция ВВВ может быть как структурной (с измененными уровнями белков NVU, обнаруженными в головном мозге), так и функциональной (с признаками повышенной проницаемости, измеренной с помощью молекулярных методов и методов нейровизуализации), хотя вопрос о том, является ли эти изменения присущие расстройству или возникают в результате усиления воспаления и других стрессоров остаются открытыми .
Дисфункция BBB может быть исследована с точки зрения разрушения белков плотных контактов (например, клаудинов и мембранных белков), при этом первоначальные данные получены в исследованиях на животных, не связанных напрямую с BD. Например, животные модели большого депрессивного расстройства продемонстрировали сниженную экспрессию клаудина-5 (наиболее обогащенный белок плотных контактов) в прилежащем ядре и последующее депрессивно-подобное поведение. Кроме того, подавление клаудина-5 в гиппокампе и медиальной префронтальной коре мышей было связано со значительными нарушениями обучения и памяти, тревожно-подобным поведением и сенсомоторной активностью.
Добавить комментарий