Для пациента и его родственников
Почему генетические тесты сравнительно легко внедряются в онкологии и кардиологии? Почему показания к генетическому тестированию варьируют при разных психических расстройствах? При каких психических расстройствах генетические тестирование особенно информативно? Что такое полигенный риск наследования?
На сегодняшний день генетическое тестирование наиболее широко применяется в онкологии и кардиологии. Например, многогенное панельное тестирование на наследственную предрасположенность к раку, включая рак молочной железы, яичников и колоректальный рак, было легко включено в клиническую практику (Graffeo, R., et.al., 2016). Из-за обширного совпадения фенотипов рака и генетической гетерогенности использование панелей, содержащих широкий спектр наследственных генов рака, может иметь высокую клиническую обоснованность и улучшать оценку риска, раннее выявление и профилактику рака. В кардиологии ДНК-секвенирование широко используется для диагностики и лечения наследственных заболеваний сердца, таких как гипертрофическая кардиомиопатия и синдром удлиненного интервала QT, с диагностической ценностью генетического тестирования в диапазоне 30–50% и 60–70% соответственно (Ingles, J.,et.al., 2020). Для уже диагностированных пациентов генетическое панельное тестирование может предоставить полезную информацию для принятия решений о лечении, поэтому были даны рекомендации по расширению использования генетического тестирования в онкологии и включению его в стандарт лечения . Область психиатрической генетики значительно продвинулась за последние 20 лет, обладая высоким потенциалом для диагностики, прогнозирования и лечения/. Было разработано несколько типов генетических подходов, включая анализ вариантов числа копий (CNV), (целевое) секвенирование следующего поколения (NGS) и полигенный риск наследования (PRS). PRS можно рассматривать как меру совокупного воздействия сотен или тысяч индивидуально слабо ассоциированных общих генетических вариантов. Таким образом, PRS обычно определяется как единичная оценка предрасположенности индивидуума к фенотипу. Она рассчитывается как сумма их генотипов по всему геному, взвешенных по соответствующим размерам эффекта генотипа из сводных статистических данных GWAS. Показания к генетическому тестированию различаются в зависимости от расстройства, например, оно более важно при подозрении на расстройства аутистического спектра или биполярное аффективное расстройство, чем на психическое расстройство, обусловленное черепно-мозговой травмой или последствями нейроинфекции. В психиатрии генетическое тестирование может использоваться для диагностики основных генетических синдромов (например, синдрома делеции 22q11.2) и в исследовательских целях - для получения информации о прогнозе и ответе на лечение, особенно для расстройств с высокими оценками наследуемости, таких как расстройства аутистического спектра, синдром дефицита внимания и гиперактивности, шизофрения и биполярное расстройство (Hoehe, M., et.al., 2018). Основные причины этих расстройств часто неуловимы, что приводит к ряду сложностей в плане диагностики , прогноза течения расстройства и его оптимальной терапии для пациентов и их членов их семей. В то время как целевое генетическое тестирование отвечает на определенную гипотезу (« эта генетическая этиология»), широкое генетическое тестирование рассматривает вопрос генетической причинности более широко (« генетическая этиология»). Широкое тестирование имеет повышенную вероятность выявления случайных результатов, что является предметом продолжающихся дебатов о последствиях для пациентов и их семей, интерпретации результатов, полезности для исследований, а также этических, финансовых и политических проблем (Vos, S.,, et.al., 2018). Поскольку секвенирование следующего поколения постепенно становится менее затратным, WGS и секвенирование всего экзома (WES; секвенирование ~1% кодирующей части генома) становятся все более и более востребованными вариантами в клинической практике, причем, вероятно, будет более экономически эффективным в неонатологии, чем в условиях семейной медицины.
Для врача
Чем можно объяснить доминирование полигенной оценки риска в генетических исследованиях психических расстройств? В каких случах при психических расстройствах желательно проводить широкое генетическое тестирование?
Что касается полигенной оценки риска (PRS) и фармакогенетики, то эти достижения современной генетики быстро развиваются , становятся общепризнанными и представляют собой перспективное направление для психиатра, идет ли, например, речь о диагностике шизофрении или выбора оптимального препарата для ее лечения (Murray, G., et.al., 2021). Генетическое тестирование в психиатрии может предоставить информацию для идентификации, классификации и различения различных стадий заболевания или подтипов пациентов, тем самым способствуя персонализации лечения. В неврологии генетическое тестирование может быть проведено для подтверждения предполагаемого диагноза на основе фенотипических или клинических признаков, семейного или личного анамнеза, например, при мышечной дистрофии Дюшенна и синдроме ломкой Х-хромосомы (Monaghan, K. et.al., 2013) . Используя целевое генетическое тестирование, врач стремится выяснить, присутствует ли априори предполагаемая генетическая этиология определенной нозологической единицы. При широком генетическом тестировании нозологическая единица не определена заранее, но врач все еще подозревает генетическую этиологию клинической картины. Примером широкого генетического тестирования является секвенирование всего генома (WGS, секвенирование всего генома) для изучения возможной базовой генетической этиологии при расстройствах аутистического спектра (текущий выход составляет около 10% при аутизме) (C Yuen, R., et.al., 2017). Генетические тесты оцениваются на основе четырех основных тем: (1) аналитическая валидность: способность точно и надежно измерять интересующий генотип, что то обычно делается путем проверки чувствительности и специфичности теста; (2) клиническая валидность: способность точно и надежно обнаруживать или предсказывать клиническое состояние — в дополнение к чувствительности и специфичности проверяются положительные и отрицательные прогностические значения (PPV и NPV соответственно) теста; (3) клиническая польза: сравнение рисков и преимуществ и оценка клинической пользы, включает рассмотрение эффективности, результативности и безопасности; и (4) этические, правовые и социальные последствия (Pitini, E.,et.al., 2018). Расстройства аутистического спектра и умственная отсталость (ID), рассматриваемые , как нарушение развития, в настоящее время считаются единственными психическими расстройствами с достаточным количеством доказательств, подтверждающих генетическое тестирование как часть стандартной клинической практики. . Хромосомный микроматричный анализ предлагается в качестве диагностического инструмента для задержки развития, а также расстройств аутистического спектра в течение нескольких лет. С появлением GWAS были обнаружены сотни новых генетических локусов , связанных с различными заболеваниями, включая особенности личности, психопатологические синдромы и психические расстройства, такие как тревожность, аффективные синдромы и шизофрения (Pinzón-Espinosa J., et.al. 2022).
Для исследователя
Какие генотипы играют особую роль в кардиологии и онкологии при назначении лекарственных средств? На основе каких генотипов можно предсказать с помощью генетического тестирования дозы рекомендованных андидепрессантов?
Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики разработал принципы назначения различных препаратов в соответствии с генотипами CYP2D6 , DPYD и TPMT в онкологии , а также генотипами CYP2C19 , CYP2C9 , SLCO1B1 и VKORC1 в кардиологии (Relling, M., et,.al., 2018). В психиатрии широко изучалась генетическая изменчивость в реакции на лекарственные препараты (фармакогеномика), но имеющиеся доказательства подтверждают более низкие шансы взаимодействия генов с лекарственными препаратами для пациентов, проходящих фармакогенетическое тестирование, а влияние такого генетического тестирования на показатели ремиссии остается неясным (Pinto, D.,et.al., 2010). В соответствии с такими выводами были разработаны принципы по дозировке антидепрессантов в соответствии с генотипами CYP2C19 и CYP2D6 (Hicks, J., et.al., 2017). Однако с развитием технологий и новых методологий акцент сместился с целевого генотипирования CYP на полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) как важный источник фармакогенетических данных. GWAS оказались успешными в идентификации сложных фармакогеномных признаков в медицине, включая психиатрию. Самый большой на сегодняшний день GWAS ответа на антидепрессанты показал, что наследуемость на основе SNP значительно отличается от нуля, хотя в настоящее время возможности прогнозирования такого ответа в других когортах с использованием данных всего генома кажутся ограниченными. Наконец, генетическое тестирование также может быть ценной частью подходов мульти-омики, включая нейровизуализацию, цифровое фенотипирование и вычислительные модели, когда целью является выполнение мультимодальных анализов прогнозов для диагностики, прогноза и ответа на лечение в психиатрии (Ressler, K. J., & Williams, L. M., 2021). В Европе были запущены важные инициативы с финансированием крупного проекта фармакогеномики для психотропных препаратов программой ЕС Horizon 2020 (van der Wouden, C., et.al., 2017).
Литература
Graffeo, R., Livraghi, L., Pagani, O., Goldhirsch, A., Partridge, A. H., & Garber, J. E. (2016). Time to incorporate germline multigene panel testing into breast and ovarian cancer patient care. Breast cancer research and treatment, 160, 393-410.
Hicks, J. K., Sangkuhl, K., Swen, J. J., Ellingrod, V. L., Müller, D. J., Shimoda, K., ... & Stingl, J. C. (2017). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC®) for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants: 2016 update. Clinical pharmacology and therapeutics, 102(1), 37.
Hoehe, M. R., & Morris-Rosendahl, D. J. (2018). The role of genetics and genomics in clinical psychiatry. Dialogues in clinical neuroscience, 20(3), 169-177.
Ingles, J., Macciocca, I., Morales, A., & Thomson, K. (2020). Genetic testing in inherited heart diseases. Heart, Lung and Circulation, 29(4), 505-511.
Monaghan, K. G., Lyon, E., & Spector, E. B. (2013). ACMG Standards and Guidelines for fragile X testing: a revision to the disease-specific supplements to the Standards and Guidelines for Clinical Genetics Laboratories of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genetics in Medicine, 15(7), 575-586.
Murray, G. K., Lin, T., Austin, J., McGrath, J. J., Hickie, I. B., & Wray, N. R. (2021). Could polygenic risk scores be useful in psychiatry?: a review. JAMA psychiatry, 78(2), 210-219.
Pinto, D., Pagnamenta, A. T., Klei, L., Anney, R., Merico, D., Regan, R., ... & Yaspan, B. L. (2010). Functional impact of global rare copy number variation in autism spectrum disorders. Nature, 466(7304), 368-372.
Pinzón-Espinosa J., et.al. Barriers to genetic testing in clinical psychiatry and ways to overcome them: from clinicians’ attitudes to sociocultural differences between patients across the globe. Transl Psychiatry. 2022; 12: 442.
Pitini, E., De Vito, C., Marzuillo, C., D’Andrea, E., Rosso, A., Federici, A., ... & Villari, P. (2018). How is genetic testing evaluated? A systematic review of the literature. European Journal of Human Genetics, 26(5), 605-615.
Relling, M. V., Schwab, M., Whirl‐Carrillo, M., Suarez‐Kurtz, G., Pui, C. H., Stein, C. M., ... & Yang, J. J. (2019). Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT 15 genotypes: 2018 update. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 105(5), 1095-1105.
Ressler, K. J., & Williams, L. M. (2021). Big data in psychiatry: multiomics, neuroimaging, computational modeling, and digital phenotyping. Neuropsychopharmacology, 46(1), 1-2.
Rummel, S. K., Lovejoy, L. A., Turner, C. E., Shriver, C. D., & Ellsworth, R. E. (2020). Should genetic testing for cancer predisposition be standard-of-Care for women with invasive breast cancer? The murtha cancer center experience. Cancers, 12(1), 234.
C Yuen, R. K., Merico, D., Bookman, M., L Howe, J., Thiruvahindrapuram, B., Patel, R. V., ... & Scherer, S. W. (2017). Whole genome sequencing resource identifies 18 new candidate genes for autism spectrum disorder. Nature neuroscience, 20(4), 602-611.
van der Wouden, C. H., Cambon‐Thomsen, A., Cecchin, E., Cheung, K. C., Dávila‐Fajardo, C. L., Deneer, V. H., ... & Ubiquitous Pharmacogenomics Consortium. (2017). Implementing pharmacogenomics in Europe: design and implementation strategy of the ubiquitous pharmacogenomics consortium. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 101(3), 341-358.
Vos, S., van Delden, J. J., van Diest, P. J., & Bredenoord, A. L. (2017). Moral duties of genomics researchers: why personalized medicine requires a collective approach. Trends in Genetics, 33(2), 118-128.
Добавить комментарий