1.
Какие ферменты принимают участие в трансформации билирубина?
Выработка билирубина индуцируется в зависимости от циркадных ритмов и строго контролируется пространственно и временно. После распада гема билирубин изначально существует в своей непрямой ( неконъюгированной) связанной с альбумином форме, что делает его жиро и водорастворимым (неконъюгированной билирубин желтый, а конъюгированный билирубин - нет. ). Для того чтобы билирубин был выведен в желчь из организма, он должен быть преобразован в свою прямую (конъюгированную) водорастворимую и менее жирорастворимую форму. Это происходит посредством конъюгации в печени с глюкуроновой кислотой с помощью феремента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT1A1) (Tukey, R. H., & Strassburg, C. P., 2000). Также в печени микросомальный цитохром P450 2A5 (CYP2A5) действует как индуцируемая билирубиноксидаза для преобразования билирубина в биливердин (Abu-Bakar, A.et.al., 2021).
При каких заболеваниях в сыворотке крови повышается прямой и непрямой билирубин?
Неконъюгированный билирубин повышен при гемолитической анемии, а также при различных наследственных заболеваниях, таких как синдром Жильбера и синдромы Криглера-Наджара I и II типа. Повышенный уровень конъюгированного билирубина, напротив, обнаруживается при таких заболеваниях, как обструктивная желтуха и атрезия желчных протоков. Из-за различий в растворимости липидов неконъюгированный билирубин проходит через гематоэнцефалический барьер , тогда как конъюгированный билирубин не может. Билирубин преимущественно циркулирует в крови в неконъюгированной форме, и только незначительная (0,01%) конъюгированная фракция (Vitek, L., & Ostrow, J. D. (2009).
Почему повышение уровня билирубина при синдроме Жильбера защищает организм человека от многих заболеваний?
В литературе повышенные уровни билирубина традиционно обсуждались с точки зрения токсичности. Однако нормальные и слегка повышенные уровни билирубина также выполняют менее известную нормальную защитную роль. Например, небольшое повышение уровня билирубина при синдроме Жильбера , вызванное вариантами гена, кодирующего UGT1A1, коррелирует со снижением частоты заболеваний почек и сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, метаболического синдрома и некоторых форм рака (Gazzin, S.,et.al., 2017). Кроме того, некоторые пациенты с синдромом Жильбера имеют улучшенный антиоксидантный статус и сниженные уровни провоспалительных и прооксидантных маркеров, включая интерлейкин 6 (IL-6), ИЛ-1β, аполипопротеин B (Апо B) и С-реактивный белок, по сравнению с субъектами с нормальным уровнем билирубина. Защитный эффект билирубина особенно заметен в возрасте 40-60 лет.
Могут ли высокие уровни билирубина стать причиной энцефалопатии?
Напротив, гораздо более высокие уровни билирубина в плазме и тканях при синдроме Криглера-Наджара, характеризующемся множеством генетических аберраций, которые приводят к почти полному отсутствию активности UGT1A1, являются токсичными (Gantla S., et.al., 1998). Здесь результирующее накопление неконъюгированного билирубина приводит к энцефалопатии (ядерной желтухе) и неврологическому повреждению, вызванному билирубином. Например, при этом синдроме I типа, который появляется вскоре после рождения, уровень билирубина в сыворотке приближается к 20-50 мг/дл, и вызывает энцефалопатию и смерть.
2.
Какие расстройства входят в спектр "ядерной желтухи"?
Осложнения, вызванные неонатальной гипербилирубинемией, в совокупности называемые расстройством спектра ядерной желтухи, включают нейротоксичность билирубина, острую и хроническую билирубиновые энцефалопатии, собственно "ядерную желтуху" и неврологическому повреждению , вызванному билирубином. Симптомы "ядерной желтухи" обычно включают нарушение двигательного контроля и аномальные движения, нарушение работы анализатора слуха ( может сопровождаться потерей слуха), нарушение глазодвигательной функции с параличом вертикального взгляда вверх ("симптом заходящего солнца") и дисплазию эмали молочных (детских) зубов (Crigler Jr, J. F., & VA, N., 1952).
Какой метод лечения используется для лечения гипербилирубинемии?
Гипербилирубинемию можно контролировать с помощью агрессивной фототерапии для изомеризации неконъюгированного билирубина, чтобы сделать его выводимым из организма, минуя необходимость печеночной конъюгации, или с помощью обменных переливаний у новорожденных. Было высказано предположение, что изомеризация билирубина может снизить его липофильность и уменьшить способность пересекать гематоэнцефалический барьер, но это не было установлено экспериментально (Subbarao, K.et.al., 1990).
Почему соотношение биливердинредуктаза/ билирубин считать биомаркером болезни Альцгеймера?
Биливердинредуктаза-А (BVRA)- многофункциональный фермент с множеством важных ролей в физиологическом окислительно-восстановительном гомеостазе. Классически BVRA хорошо известен тем, что преобразует гемовый метаболит биливердин в билирубин, который является мощным антиоксидантом как на периферии, так и в мозге. Однако BVRA дополнительно участвует во многих нейропротекторных сигнальных каскадах в мозге, которые сохраняют когнитивные функции. Одно из самых ранних исследований, указывающих на нарушение регуляции оси BVRA/билирубин при болезни Альцгеймера, сообщило о повышенном уровне билирубина в спинномозговой жидкости пациентов (Kimpara, T., 2000). Стот отметить, что BVRA модулирует функциональную активность синапсов.
3.
Чем обусловлен защитный эффект билирубина в тканях мозга?
Мозг активно синтезирует билирубин, который обладает мощным нейропротекторным эффектом. Например, билирубин является высокоэффективным адсорбентом супероксидных радикалов кислорода, как in vitro, так и in vivo. Эта поглощающая активность играет центральную роль в нейротрансмиссии, опосредованной N -метил D-аспартатом (NMDA), предотвращая накопление активных форм кислорода (ROS) (Vasavda, C., et.al., 2019). Несмотря н ато, что нормальная сигнализация NMDAR частично зависит от уровня кислорода , чрезмерная активность NMDAR опосредует неконтролируемое перекисное окисление липидов и гибель нейронов. Действительно, патологическая активация рецепторов NMDA и перекисное окисление липидов происходят при нескольких нейродегенеративных заболеваниях.
Выводы
Осложнения, вызванные неонатальной гипербилирубинемией включают в себя: нейротоксичность билирубина, острую и хроническую билирубиновые энцефалопатии, собственно "ядерную желтуху" и неврологические повреждения , вызванные билирубином
Гипербилирубинемию можно контролировать с помощью агрессивной фототерапии или с помощью обменных переливаний у новорожденных
Билирубин, который обладает мощным нейропротекторным эффектом, опосредованным его ролью в нейротрансмиссии N -метил D-аспартата, предотвращая накопление активных форм кислорода
Литература
Abu-Bakar, A. E., Arthur, D. M., Aganovic, S., Ng, J. C., & Lang, M. A. (2011). Inducible bilirubin oxidase: a novel function for the mouse cytochrome P450 2A5. Toxicology and applied pharmacology, 257(1), 14-22.
Crigler Jr, J. F., & VA, N. (1952). Congenital familial nonhemolytic jaundice with kernicterus; a new clinical entity. AMA American journal of diseases of children, 83(2), 259-260.
Gantla S., Bakker C.T., Deocharan B., Thummala N.R., Zweiner J., Sinaasappel M., Roy Chowdhury J., Bosma P.J., Roy Chowdhury N. Splice-site mutations: A novel genetic mechanism of Crigler-Najjar syndrome type 1. Am. J. Hum. Genet. 1998;62:585–592.
Gazzin, S., Masutti, F., Vitek, L., & Tiribelli, C. (2017). The molecular basis of jaundice: An old symptom revisited. Liver International, 37(8), 1094-1102.
Kimpara, T., Takeda, A., Yamaguchi, T., Arai, H., Okita, N., Takase, S., ... & Itoyama, Y. (2000). Increased bilirubins and their derivatives in cerebrospinal fluid in Alzheimer’s disease. Neurobiology of aging, 21(4), 551-554.
Subbarao, K. V., Richardson, J. S., & Ang, L. C. (1990). Autopsy samples of Alzheimer's cortex show increased peroxidation in vitro. Journal of neurochemistry, 55(1), 342-345.
Tukey, R. H., & Strassburg, C. P. (2000). Human UDP-glucuronosyltransferases: metabolism, expression, and disease. Annual review of pharmacology and toxicology, 40(1), 581-616.
Vasavda, C., Kothari, R., Malla, A. P., Tokhunts, R., Lin, A., Ji, M., ... & Snyder, S. H. (2019). Bilirubin links heme metabolism to neuroprotection by scavenging superoxide. Cell chemical biology, 26(10), 1450-1460.
Vitek, L., & Ostrow, J. D. (2009). Bilirubin chemistry and metabolism; harmful and protective aspects. Current pharmaceutical design, 15(25), 2869-2883.
Добавить комментарий