Биоэнергетика мозга и психические расстройства
Биоэнергетика мозга изменяется при шизофрении и биполярном расстройств. Многочисленные исследования указывают на снижение энергетического обмена в дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC) при шизофрении , изменения в гомеостазе глюкозы в начале заболевания и нарушение толерантности к глюкозе у пациентов с первым эпизодом психоза. Эти результаты свидетельствуют о том, что патологический метаболизм глюкозы может быть связана с патогенезом психопатологических синдромов при шизофрении на ранних стадиях заболевания.
Исследования пациентов с биполярным расстройством также обнаружили снижение количества высокоэнергетических фосфатов, что указывает на сдвиг в сторону гликолиза для производства энергии , нарушение окислительного фосфорилирования и снижение общего производства энергии и / или доступности субстрата.
Астроциты
Астроциты являются наиболее распространенными клетками головного мозга, а патологические изменения в астроцитах, вероятно, способствуют нарушению поведения и к когнитивному дефициту. Из-за обширного распределения в тканях мозга и разветвленной морфологии астроциты находятся в контакте с нейронами, остальной глией и клетками кровеносных сосудов. Астроциты поглощают глюкозу и кетоны с образованием лактата через гликолиз или гликогенолиз, обеспечивая энергетическую поддержку нейронов.
К сожалению, наше понимание лежащих в основе психических расстройств молекулярных механизмов ограничено нейронами, и мало что известно о патогенном вкладе генетических факторов риска в клетки глии, включая астроциты.
Гипотеза астроцит-нейрон-лактатного челнока не противоречит тому факту, что глюкоза также представляет собой основной энергетический субстрат в головном мозге, и оба метаболита имеют решающее значение для правильного функционирования мозга.
Лактат
Лактат мозга может влиять на процесс обучения и память, поддерживая соответствующий уровень энергопотребления во время когнитивной обработки информации. Фармакологическое или генетическое подавление транспорта лактата в мозге ухудшает долговременную память и снижает способность лактата к защите тканей мозга или его нейропротекции. Отметим, что периферическое введение лактата демонстрирует , подобные антидепрессантам тем, которые индуцируются дезипрамином.
DISC1
Disrupted-In-Schizophrenia-1 ( DISC1 ) - ген, нарушенный сбалансированной (1:11) (q42.1; q14.3) транслокацией, сегрегированный в шотландской семье с несколькими основными психическими расстройствами, включая шизофрению, депрессию и биполярное расстройство. Несмотря на свое первоначальное название, DISC1 не ассоциировался с шизофренией в последних исследованиях общегеномных ассоциаций (GWAS) и, вероятно, является общим "психиатрическим фактором риска", который может быть вовлечен в молекулярный патогенез нескольких психоневрологических расстройств. Как генетический элемент высоко проникающей ультра-редкой хромосомной транслокации, DISC1 и его белковые продукты могут быть использованы в качестве ценных молекулярных инструментов для исследований, чтобы углубить наше понимание молекулярной патобиологии ряда основных психических заболеваний, независимо от их категориальной классификации.
Потеря функции DISC1 и, как следствие, снижение продукции лактата может способствовать нарушениям поведения при психических расстройствах.
Многочисленные сообщения показали, что DISC1 локализуется в митохондриях и участвует в функционировании митохондрий, включая окислительное фосфорилирование, продукцию АТФ и буферизацию кальция.
Последние результаты исследований показывают, что как нокдаун эндогенного DISC1, так и экспрессия доминантно-негативного, усеченного на С-конце человеческого DISC1 (DN-DISC1) приводили к снижению уровня переносчика глюкозы 4 (GLUT4), уменьшению поглощения глюкозы и снижение производства лактата астроцитами. Метаболические нарушения DN-DISC1 были связаны с измененным аффективным поведением и дефицитом памяти, которые были скорректированы системным лечением лактатом. Можно предположить, что DISC1 в качестве каркасного белка участвует в транспортировке и / или мембранной рециркуляции переносчиков глюкозы.
Транспортеры глюкозы
Астроциты экспрессируют два транспортера глюкозы: GLUT1 и GLUT4. По сравнению с GLUT1 экспрессия GLUT4 в астроцитах в 20 раз ниже по своему уровню.
GLUT4
GLUT4 является чувствительным к инсулину переносчиком глюкозы, который перемещается на клеточную мембрану, когда инсулин активирует передачу сигналов PI3K / Akt . GLUT4 высоко экспрессируется в гиппокампе, обонятельных луковицах и мозжечке. Хотя роль передачи сигналов инсулина в мозге недостаточно понятна, предыдущие исследования показали, что гиппокампальный GLUT4 может играть ключевую роль в процессах обучения и памяти. Специфичная для астроцитов экспрессия DN-DISC1 снижала уровни GLUT4 в гиппокампе и также уменьшала их роль в формировании следов страха.
GLUT1
В отличие от GLUT4 и несмотря на пониженное поглощение глюкозы, исследователями не было обнаружено существенных изменений в уровнях белка GLUT1. Однако, учитывая основную роль GLUT1 в поглощении глюкозы астроцитами, причина несоответствия между неизмененными уровнями GLUT1 и сниженным поглощением глюкозы остается неясной. Возможно, что нарушение транспорта GLUT1 в астроцитах DISC1-KD и DN-DISC1 может привести к сравнимым уровням GLUT1, что оценивается с помощью вестерн-блоттинга и снижения поглощения глюкозы. Например, сообщалось, что DISC1-KD уменьшает активацию PI3K , которая регулирует внутриклеточный транспорт GLUT1 в плазматическую мембрану. Кроме того, внутриклеточный транспорт GLUT1 может быть нарушен вследствие аномальной DISC1-опосредованной активации RHOA / ROCK1 и / или RAS.
Таким образом, можно предположить, что DISC1-KD и DN-DISC1 могут влиять на внутриклеточный перенос GLUT1, приводя к накоплению транспортера в цитоплазме и последующему снижению поглощения глюкозы. Повышенная экспрессия Slc2a1может быть компенсаторным ответом. Аналогично, в соответствии со снижением поглощения глюкозы, Ldha (лактатдегидрогеназа A), Ldhb (лактатдегидрогеназа B) и Pgk1(фосфоглицераткиназа) экспрессия являются компенсаторным ответом на уменьшенное поглощение глюкозы первичными астроцитами.
Добавить комментарий