Биофизика и психиатрия

Какие методы биофизики используются для изучения функций отдельных нейронов и их сетей? Какие методы инструментальной диагностики позволяют моделировать патогенез психических расстройств? Какие биофизические маркеры можно выделить при шизофрении? Какие достоинства и недостатки исследований мозга с помощью структурной и функциональной магнитно-резонасной томографии? Какие методы физиотерапии наиболее востребованы в психиатрии? 

Для пациента и его родственников

   Сегодня благодаря эффективным компьютерным технологиям и передовому программному обеспечению, использование вычислительных моделей стало важным инструментом для понимания поведения отдельных нейронов и нейронных сетей. Это можно сравнить с прогрессом в области технологий прогнозирования погоды. Знания о метеорологических факторах, влияющих на погоду, были определены еще в 20-х годах прошлого века, но вычислительные мощности стали доступны только в 60-х и 70-х годах ХХ века, когда прогнозы погоды, подкрепленные улучшенной параметризацией основных физических процессов, начали становиться точными. Основываясь на генетических данных, нейробиологических исследованиях, биофизических открытиях и крупномасштабных вычислениях, мы можем надеяться на прорыв в понимании молекулярного и клеточного механизма, лежащего в основе психических расстройств. Можно предположить, что разработка биофизически детализированных моделей является подходящим методом создания гипотез о механизмах наследственных психических расстройств. Биофизическое детальное моделирование во многом является перспективным методом создания гипотез о механизмах психических расстройств с генетической составляющей. Для того, чтобы получить лучший перевод моделируемой динамики нейронов в клинические измерения, новые вычислительные подходы позволяют проводить прямое моделирование данных электроэнцефалографии и магнитной электроэнцефалографии на основе описания трансмембранных токов в морфологии нейронов (Hagen E, et.al., 2018).  Значительный прогресс достигнут в исследованиях мозга при психических расстройствах с помощью диффузионно-тензорной визуализации мозга., что с нашей точки зрения значительно облегчает навигацию и нейробиомодуляцию (ООО "Психическое здоровье").  Представляет интерес разработка и оценка эффективности лечения психических расстройств с помощью методов физиотерапии ( переменные и постоянные токи разной частоты , стимулирующие различные зоны коры мозга, транскраниальная магнитная стимуляция, электросудорожная терапия, назальный электрофорез, ультразвуковая фокусированная терапия, лазерная терапия и др.) 

Для врача

   В настоящее время роль специфических сигнальных молекул и ионных каналов в патогенезе психических расстройствах изучена плохо, и большинство гипотез, касающихся, например, здесь роли молекулярно-генетических факторов придется считать сомнительными. Однако, моделирование сетей мозга на основе биофизически детальных моделей нейронов в настоящее время становится возможным, причем, молекулярные эффекты на поведение нейронов и сетей, а в конечном итоге и на системы, можно исследовать с помощью математического моделирования.  Так, в одном исследовании, основанном на данных электроэнцефалографии у пациентов с психозом и здоровых людей из контрольной группы, выполняющих определенную задачу, было предсказано снижение фронтальных тормозных связей у пациентов с психозом (Díez Á, et.al., 2017). Другое исследование , основанное на динамическом причинно-следственном моделировании, предсказало нарушение таламокортикальной связи при шизофрении на основе данных функциональной магнитно-резонасной томографии, собранных у пациентов с психозом и здоровых людей, выполняющих задание на беглость речи (Dauvermann MR, et.al., 2013). Что касается магнитно-резонасной томографии, связь между активностью нейронов и измеримыми сигналами здесь  включает в себя больше неизвестных и, следовательно, является более спекулятивной.  С другой стороны, количество исследований, показывающих различия структурных и функциональных данных, полученных с помощью магнитно-резонасной томографии между здоровыми людьми и людьми с психическими расстройствами, неуклонно растет (Fornito A, Harrison B., 2012). . Этот тип данных потенциально может быть использован для проверки механистических многомасштабных моделей, которые предсказывают различия во взаимодействиях областей мозга или даже развитие анатомических связей между здоровыми людьми и пациентами. Важно иметь передовую модель от активности отдельных клеток (или даже субклеточной динамики) до измеримых показателей мозга, поскольку многие эндофенотипы психических расстройств (особенно шизофрении) на самом деле являются электрофизиологическими показателями активности мозга при определенных протоколах стимулирования. Например, "негативность несоответствия" (MMN) - реакция мозга на выброс среди серии стимулов, например, на звук с немного отличающейся высотой или длительностью среди других идентичных звуков. MMN ослаблен у пациентов с шизофренией и является «автоматическим» в том смысле, что он вызывается в протоколах, не требующих когнитивных усилий , поэтому ММН был признан ключевым биомаркером для лучшего понимания патогенеза шизофрении (Light GA, Näätänen R., 2013). Еще одним известным биомаркером шизофрении, основанным на электроэнцефалографии, является измененная дельта-мощность, которая является одним из наиболее устойчивых фенотипов колебаний мозга, связанных с шизофренией (Hunt M., et.al., 2017). 

Для исследователя

   Современные модели нейронов, специфичные для отдельных регионов, описывают трансмембранные токи различных семейств ионных каналов и их потенциал-зависимое ворота, и обычно основаны на реальных (трехмерно реконструированных) морфологиях нейронов. Смоделированные нейроны можно объединять друг с другом, используя описания синаптических токов, для создания биофизических моделей крупномасштабных нейронных цепей (Brette R, et.al., 2007).  Обычно модели «снизу вверх» основаны на основных законах физики, тогда как модели «сверху вниз» носят более феноменологический характер. Важную информацию можно также получить с помощью нисходящих подходов, когда модели адаптируются к данным более высокого уровня, полученные с помощью электроэнцефалографии, магнитной энцефалографии или функциональной магнитно-резонансной томографии,которые позволяют делать прогнозы для работы с сетями нейронов, так и с отдельными клетками.  Учитывая измерения как пациентов с психическими расстройствами, так и здоровых людей, этот тип моделирования может выявить важные патологии контуров, лежащие в основе психического заболевания.  Помимо протоколов электроэнцефалографии, основанных на состоянии покоя или сенсорных стимулах, для проверки гипотез об изменении активности мозга при психических расстройствах можно также использовать магнитную и электрическую стимуляцию мозга. Помимо прояснения механизмов развития психических расстройств, биофизически детальное моделирование нейронов является подходящим инструментом для помощи в разработке лекарств от заболеваний, при которых функции ионных каналов нарушены.  Однако до тех пор, пока не будет сформирована более ясная картина патологии психического расстройства, использование биофизического моделирования в качестве средства разработки лечения может оставаться долгосрочной амбицией. Особенно в случае шизофрении, в настоящее время существует гораздо больше открытых вопросов, касающихся всех уровней функции мозга, чем ответов на эти вопросы: как варианты генов, ассоциированные с шизофренией (Pardinas A., et.al., 2018). 

Литература

Brette R, Rudolph M, Carnevale T, Hines M, Beeman D, Bower JM, et al. Simulation of networks of spiking neurons: a review of tools and strategies. J Comput Neurosci (2007) 23(3):349–98

Dauvermann MR, Whalley HC, Romaniuk L, Valton V, Owens DG, Johnstone EC, et al. The application of nonlinear dynamic causal modelling for fMRI in subjects at high genetic risk of schizophrenia. Neuroimage (2013) 73:16–29. 

Díez Á, Ranlund S, Pinotsis D, Calafato S, Shaikh M, Hall M-H, et al. Abnormal frontoparietal synaptic gain mediating the P 300 in patients with psychotic disorder and their unaffected relatives. Hum Brain Mapp (2017) 38(6):3262–76

Fornito A, Harrison B. Brain connectivity and mental illness. Front Psychiatry (2012) 3:72.

Hagen E, Næss S, Ness TV, Einevoll GT. Multimodal modeling of neural network activity: computing LFP, ECoG, EEG and MEG signals with LFPy2.0 . Front Neuroinform (accepted) (2018).

Hunt MJ, Kopell NJ, Traub RD, Whittington MA. Aberrant network activity in schizophrenia. Trends Neurosci (2017) 40(6):371-38.

Light GA, Näätänen R. Mismatch negativity is a breakthrough biomarker for understanding and treating psychotic disorders. Proc Natl Acad Sci USA (2013) 110(38):15175–6.

Mäki-Marttunen T., et.al. Biophysical Psychiatry—How Computational Neuroscience Can Help to Understand the Complex Mechanisms of Mental Disorders. Front Psychiatry. 2019; 10: 534.

Pardinas AF, Holmans P, Pocklington AJ, Escott-Price V, Ripke S, Carrera N, et al. Common schizophrenia alleles are enriched in mutation-intolerant genes and in regions under strong background selection. Nat Genet (2018) 50(3):381.