Биохимия в психиатрии

 Введение  

Можно ли считать что механизмы развития психических расстройств и нарушений метаболизма имеют одни и те же звенья патогенеза? 

  Доказательства, подтверждающие совпадение метаболических нарушений (например, резистентности к инсулину, диабета и ожирения) и психоневрологических расстройств, были продемонстрированы в исследованиях как на людях, так и на животных, что позволяет предположить, что они имеют общие механизмы патогенеза.  Построение моделей психоневрологических расстройствах путем оценки психопатологических симптомов и синдромов и биологического совпадения других аспектов психоневрологических  расстройств с метаболическими нарушениями является важным шагом в разработке персонализированного подхода к профилактики, диагностики и терапии. Психические расстройства (например, шизофрения и биполярное расстройство) часто сопутствуют метаболическим нарушениям (например, резистентности к инсулину, сахарному диабету II типа, ожирению). Больные рекуррентной депрессией   имеют на 60% более высокий риск развития сахарного диабета II типа.  

Чем полезна "молекулярная дактилоскопия"? 

Аналогично, больные  диабетом демонстрируют повышенный риск развития депрессии.  В случае сложных многофакторных заболеваний «молекулярная дактилоскопия» посредством идентификации и характеристики профилей биомаркеров позволила повысить диагностическую точность при сравнении близкородственных фенотипов заболеваний. В случае психических расстройств такое профилирование позволяет создавать прогностические модели независимо от причин заболевания, которые, как правило, остаются в значительной степени неизвестными. Более того, оно открывает перспективы не только для прогнозирования начала заболевания, но и его течения и исхода. 

Какие клетки мозга обеспечивают его энергоснабжение? 

Недавно была показана тесная и регулируемая метаболическая звимосвязь между нейронами и астроцитами и олигодендроглией в центральной нервной системе или клетками Шванна в периферической нервной системе, которая является важной детерминантой метаболизма и функциональной активности нервной системы. В нервной системе аэробный метаболизм глюкозы является основным источником энергии в виде аденозинтрифосфата (АТР); большая часть этой энергии используется для поддержания возбуждающей синаптической передачи. Взаимодействие между нейронами, астроцитами и эндотелиальными клетками играет центральную роль в энергоснабжении мозга в связи с изменениями активности нейронов.

Можно ли считать психопатологические симптомы и синдромы конечной точкой метаболических нарушений?

Поврежденные "пути"  связанные с дефектом в одном звене способствуют дисфункции в других ключевых процессах метаболизма. Разные метаболические нарушения могут привести к "конечным точкам", например, таким как нарушение метилирования, сульфурации и детоксикации и дефициту питательных веществ.  Митохондриальная дисфункция, факторы риска окружающей среды, метаболический дисбаланс и генетическая восприимчивость способствуют окислительному стрессу , что, в свою очередь, приводит к воспалению, повреждению клеточных мембран, аутоиммунным процессам широкого спектра , нарушению метилирования , гибели клеток и в  конечном итоге,  к психоневрологическому расстройству, проявляющему себя комбинацией психопатологических, неврологических и нейропсихологических симптомов. 

Какая роль гуморальных факторов во взаимосвязи между мозгом и периферическими органами?

 Острые инсульты (то есть ишемия) могут иммобилизовать компенсаторные пути для защиты и сохранения нормальной функции нейронов, тогда как хроническое патологическое состояние (например, резистентность к инсулину, ожирение, воспаление или хроническая нарушения регуляции баланса гормонов) может запускать механизмы декомпенсации, генерирующие цикл, в котором первоначальное нарушение регуляция центрального и периферического метаболизма глюкозы начинает влиять на функции нейронов, что еще больше усугубляет патологию. Кроме того, важно учитывать роль гуморальных факторов (циркулирующих в крови), которые действуют как непосредственные и промежуточные «коммуникаторы» между мозгом и периферическими органами, и их влияние на адаптацию гомеостаза к стрессу и голоданию.  Исследования на людях и животных показали, что острые и / или хронические воспалительные процессы и стресс могут вызвать изменения адаптации всего организма , включая и изменения  в мозге и периферических органах.

Почему психиатры мало интересуются биохимией психических расстройств?  

 Отсутствие необходимой подготовки в биохимии, плохое знание смежных по отношению к психиатрии специальностей , в первую очередь, эндокринологии, иммунологии , обмена веществ, метаболизма нередко приводило к отрицанию значимости результатов исследований. Кроме того, этому способствовала и отсталая классификация психических расстройств , построенная на частоте совпадений ряда признаков и феноменологических описаний. Да, и терапия психических расстройств у психиатров в своих протоколах в конце прошлого века ,свелась к назначению исключительно психотропных препаратов, ориентированных в лучшем случае на психопатологические синдромы и остроту выраженности симптоматики  а не на причины и механизмы развития ( звенья патогенеза ) психических расстройств. Как я неоднократно писал в своем Блоге ,  современная классификация психических расстройств затрудняет выявление этиологии и патогенеза заболеваний психической сферы, а узкие рамки терапии психотропными препаратами делают врача - психиатра просто ремесленником, не способным к  эффективному лечению своих пациентов.

Почему для персонализированного подхода в психиатрии необходимы знания смежных специальностей и навыки трансляции биохимических маркеров в клиническую практику? 

Клиническая симптоматика психоневрологических расстройств может возникнуть в результате разных биохимических процессов , особенно, тогда ,  когда нарушение вызвано многочисленными генетическими и эпигенетическими факторами. Лечение «клинического диагноза» конкретным лекарством, физиотерапией или психотерапией  может быть эффективным для одного  больного  с определенным набором генетических и / или эпигенетических маркеров, но совершенно бесполезным, а порой и вредным ,  для другого пациента с другим набором биологических маркеров. Однако, персонализированный подход к лечению требует навыков трансляционной интерпретации значимости того или иного набора биохимических маркеров. Итак , одна из наиболее важных для психиатра задач : быстрое выявление и правильная интерпретация  определенных профилей  биологических маркеров, которые могут быть индикаторами реакциями на конкретные виды лечения. Более ранняя диагностика на основе правильно подобранной платформе ( панели ) биохимических маркеров приведет  и  более целенаправленному , а значит и эффективному лечению психических расстройств. 

Почему при оценке значимости того или иного маркеры важно учитывать фазу патологического процесса?

Одной их проблемой идентификации и оценки биохимических маркеров при психических расстройств ,  является то, что эти маркеры могут отражать генетические и биологические изменения, которые активируются только в течение определенных периодов времени, например , дебюта, манифестации или рецидива  и не определять изменения психического статуса, когда патологический процесс затихает , медленно прогрессирует , стабилизируется ( ремиссия ) или только оставляет свои следы в период выздоровления.  

Можно ли считать коррекцию биохимических и биофизических звеньев патогенеза более эффективным методом лечения, чем купирование отдельных психопатологических симптомов? 

 Лечение психоневрологических расстройств должно в идеале ориентироваться на те биохимические маркеры, которые предсказывают ослабление выраженности  клинических симптомов ( мониторинг эффективности ) и профиль безопасности терапии, потенциальный ответ на лечение тем или иным методом.  Иными словами , перед началом терапии врачу надо точно определить ее цель , не только сфокусированную на психопатологических симптомах, а оказало воздействие на "биохимический" или "биофизический " путь ( каскад звеньев патогенеза патологического процесса) , связанный с расстройством у конкретного больного. 

Почему важно при исследовании мозга интегрировать результаты исследований, касающихся иерархических уровней его структуры и функции? 

При изучении такой сложной системы , как мозг должны быть исследованы различные иерархические уровни его структуры и функции. Это необходимо для того , чтобы иметь максимально возможное понимания ее функционирования. Несмотря на то, что последние исследования явно сфокусированы на технологии «омикс» , модуляция  синапсов и моделирование активности сетей мозга, значительная часть достижений в области структурной и функциональной неврологии ( визуализация ) стали возможными благодаря изучению клеточного состава центральной нервной системы, поэтому наше понимание функций и структуры головного мозга как с точки зрения физиологических процессов, так и патологических состояний  заметно продвинулись в последнее десятилетие.

 История

С какого периода времени биохимические исследования стали привлекать внимание врачей и исследователей психических расстройств? 

 Начиная где-то с начала прошлого века биохимия психических расстройств все в большей степени стала привлекать внимание не только исследователей , но и врачей, независимо от того касалось ли она патогенеза , диагностики или лечения.  Однако, по большому счету, врачи, вероятно ,  в силу достаточно узкой специализации , традиционного консерватизма и инертности ,  оказались не готовы ни к признанию значимости биохимических маркеров , так и ни к расшифровке последних.

Терминология

Метаболомика

Что понимается под термином "метаболомика"? 

 Метаболомика - наука , исследующую профиль низкомолекулярных метаболитов, которая предоставляет  возможность характеризовать специфические метаболические фенотипы, связанные с заболеванием. Метаболомика имеет преимущество перед другими техниками «омик» в том, что она напрямую анализирует метаболические изменения в организме и интегрирует информацию об изменениях на уровне генов, транскриптов и белков, а также пост-трансляционных модификаций. Последние  исследования подчеркивают важность метаболизма в регуляции функций мозга с открытием связанных с метаболизмом генов и функциональных состояний.

В чем особенности метаболизма в нейронах? 

Энергетическое истощение запускает компенсаторные механизмы для повышения как метаболизма, так и доступности кислорода, и это происходит специфическим для региона образом и в пределах одного и того же региона через определенные нейронные структуры (синапсы). Нейроны являются основными утилизаторами производимой энергии , которая направляется на синаптическом уровне для восстановления мембранного потенциала после деполяризации. Другие энергозатратные функции включают высокую скорость метаболизма, типичную для нейронов, аксонального транспорта и синтеза нейротрансмиттеров. Из этого следует, что потребление энергии изменяется локально в зависимости от функции нейронов, и это изменение требует высокой степени пластичности в модуляции снабжения кислородом, митохондриальной функции и метаболизма. Нарушение регуляции этих событий связано с некоторыми психическими расстройствами, особенно, нейродегенеративными.

Липидомика

"Что понимается под терминами "липидомика" и "нейролипидомика"? 

 " Липидомика" ( наука об изменении жирового обмена)  , не отстает от достижений в области геномики, транскриптомики , метаболомики  и протеомики, и наряду с ними входит в семейство  системной биологии."Нейролипидомика"  - одна из самых быстро развивающихся и сложных областей системной биологии, возникшая в связи с уникальностью липидного состава нервной системы. Липидомика также определяется как широкомасштабное исследование структуры и функции липидов (т.е. липидома) в биологических образцах (например, тканях, органах, клетках, органеллах, субклеточных мембранах или микро-доменах (например, кавеолах и / или липидных рафтах) и биологических  жидкостях. Иными словами, "липидомика" представляет собой "липид-ориентированный" метаболомический подход, направленный на комплексный анализ липидов в биологических системах. 

Для чего психоневрологу необходимо знание "липидомики"?

Используя информационный контент, соответствующий сложности липидного состава клеток мозга и кинетическому обороту, который может быть обнаружен с помощью нейролипидомики, можно получить существенную информацию о пластичности нейронов и функции генов. С помощью науки о липидах выявлены маркеры психоневрологических  заболеваний, которые идентифицируют патологические изменения и помогают диагностики начала заболевания или определения степени его тяжести. 

Что понимается под термином "полиненасыщенные жирные кислоты"? 

 "Полиненасыщенные жирные кислоты" ( PUFA) - это жирные кислоты, содержащие множественные двойные связи. Эти кислоты,  как и другие жирные кислоты, являются компонентами фосфолипидов, которые образуют мембраны всех клеток, включая нейроны

Моноамины

Что такое "моноаминовые нейромедиаторы"?

Моноаминовые нейромедиаторы — это медиаторы и модуляторы нервной с истемы, которые содержат одну аминогруппу соединённую с ароматическим кольцом  цепью из двух атомов углерода (-CH2-CH2-). Все моноаминовые нейромедиаторы являются производными ароматических аминокислот, таких, как фенилаланин, тирозин, триптофан, из которых они образуются при помощи ферментов, называемых декарбоксилазами ароматических аминокислот (в частности, триптофан-декарбоксилаза)

К какой группе нейромедиаторов относится серотонин?

Серотони́н, 5-гидрокситриптамин, 5-НТ — один из основных нейромедиаторов. Серотонин относится к моноаминам, как и норадреналин, дофамин и гистамин. Моноамины не только поддерживают гомеостаз, но и регулируют поведение.

Глутамат 

Какую роль играет глутамат в процессах взаимодействия нейронов с астроцитами? 

 Рецепторы глутамата GLUT1 и GLUT3 экспрессируются в нервной системе, GLUT1 в эндотелиальных клетках и астроцитах и ​​GLUT3 в нейронах. Астроциты потребляют глюкозу из крови и метаболизируют ее до лактата, который затем доставляется нейронам. Относительный вклад этого транспорта лактозы из астроцита в нейрон в качестве основного источника энергии для поддержания физиологии нейронов по сравнению с прямым поглощением глюкозы нейронами является предметом дебатов; тем не менее, роль GLUT1 в астроцитах подчеркивается рядом клинических фенотипов, связанных с дефицитом GLUT1.  Существует несколько обзоров биохимии и физиологии GLUT, посвященных нейрометаболической связи между астроцитами и нейронами, клинических последствий дефицита GLUT1 и участия GLUT1 в генезе психических и  неврологических расстройств.

Ферменты

Какую роль играют энзимы в метаболической активности клеток? 

Химические реакции тела облегчаются энзимами , причем одни активируют себя сами посредством  ко - энзимов , которые перемещают ( трансфер)  атомы или группы атомов из одной молекулы в другие. Количество активных энзимов представляет обычный ингредиент, который обусловливает уровень биохимических реакций в соответствующих субстратов , активируя или подавляя энзимы , регулирующие метаболитическую активность клетки. Один из методов ингибирования ряда метаболических реакций представляет собой обратную связь от конечных метаболитов ( feedback ingibition).

Протеинкиназы 

Что из себя представляют протеинкиназы и какие их основные функции?

Протеинкина́зы — подкласс ферментов киназ (фосфотрансфераз); протеинкиназы модифицируют другие белки  путём фосфорилирования остатков аминокислот, имеющих гидроксильные группы (серин, треонин, тирозин)  или гетероциклической аминогруппы гистидина. 

mTOR

Что такое "mTOR" и индикаторами каких процессов он является?

 mTOR представляет собой высоко консервативную и повсеместно экспрессируемую серин / треонинкиназу, которая служит важным регулятором клеточного роста, метаболизма и выживаемости как при развитии, так и при заболеваниях в различных типах тканей . mTOR функционирует в двух гетеромерных и функционально отличных белковых комплексах: mTORC1 и mTORC2, которые встроены в сложные сигнальные сети.  

За что отвечает в центральной нервной системе mTOR?

В головном мозге mTOR интегрирует входные данные из целого ряда внеклеточных источников, включая факторы роста и питательные вещества. mTOR регулирует многие процессы, которые необходимы для роста, служа связующим звеном для управления синтезом белка, энергетическим гомеостазом, обменом веществ и динамикой актинового цитоскелета.

Почему белки, влияющие на mTOR принимают участие в канцерогенезе?

 Исследования канцерогенеза указывают на активность mTOR как показатель корреляционного роста и метаболического статуса. Многие семейные онкологические  синдромы являются результатом мутаций в генах, кодирующих вышестоящие белки, которые влияют на активацию mTOR, включая Tsc1 / 2, PTEN и нейрофиброматоз типа I (NF1).  Нарушение регуляции генов на этом пути также связано с разными заболеваниями, включая аутизм, диабет II типа, ожирение и нейродегенерацию.

Почему активность mTOR может привести как к микроцефалии , так и макроцефалии? 

  Важно, что двухсторонние  изменения в передаче сигналов mTOR также, приводят к противодействию влиянию нисходящего потока на рост нейронов и морфогенез. У мышей удаление mTOR или связанных с ним компонентов, которые регулируют сборку и передачу сигналов mTORC1 / 2, приводит к эмбриональной летальности. Условная делеция как mTORC1, так и mTORC2 в предшественниках нейронов развивающегося может вызывать микроцефалию из-за общего уменьшения числа и размеров нейронов в результате уменьшения пролиферации предшественников и нейронов  подавленной дифференцировки корковых нейронов . И наоборот, усиленная передача сигналов mTOR после инактивации вышестоящих негативных регуляторов (PTEN и TSC1 / 2) или конститутивная активация позитивных регуляторов (PI3K, Akt и Ras) ассоциируется с макроцефалией, гипертрофией нейронов и увеличением размеров сомы и сложности дендритов нейронов гиппокампа. Эти эффекты активации mTOR на нейрональный и дендритный морфогенез требуют нового синтеза белка. Таким образом, двунаправленные изменения в передаче сигналов mTOR приводят к противоположным эффектам на синтез, метаболизм и рост белка. Следовательно, измерение уровней активности mTOR или нижестоящих эффекторов этого каскада может служить надежным индикатором измененных про- или анти-ростовых состояний в мозге.

ERK1/2

Как функционирует канонический путь MAPK / ERK ?

      ERK1 / 2 являются паралогичными членами сигнального каскада MAPK с хорошо охарактеризованными ролями в регуляции роста на клеточном и организменном уровнях. Канонический путь MAPK / ERK передает сигналы от рецепторов клеточной поверхности к ядру посредством последовательных стадий фосфорилирования. Этот путь зависит от факторов роста, хемокинов, окислительного стресса и цитокинов. 

К чему приводит активация сигнального каскада ERK1/2 в нервной системе? 

Сигнальный каскад ERK1 / 2 играет важную роль в клеточной пролиферации, дифференцировке и апоптозе . В нервной системе активация этого пути обычно стимулирует возбуждение и участвует в пластически зависимой активности, длительной потенциации (LTP), длительной депрессии (LTD) и формировании памяти.  Нижестоящие мишени передачи сигналов ERK1 / 2 в нейронах управляют такими процессами, как стабилизация дендритного отдела  модуляция ионных изменений и вставка рецептора.

Трансформации триптофана

Какие процессы лежат в основе образования серотонина, мелатонина и кинуренина? 

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT) синтезируется триптофангидроксилазами (TPH) и декарбоксилазой ароматических аминокислот из незаменимой аминокислоты триптофана (TRP), которая, как установлено, является основным регулятором врожденного и адаптивного иммунитета. Путь 5-HT приводит к выработке мелатонина, уровни которого последовательно ниже при некоторых психических расстройствах, например, расстройствах аутистического спектра. Однако путь 5-HT является лишь одним из трех основных метаболических путей TRP у людей, помимо синтеза белка. Два других пути - это превращение TRP в несколько катаболитов микробиотой кишечника или в кинуренин (KYN) по эндогенному кинурениновому пути через триптофан- и/или индоламин-2,3-диоксигеназы (TDO, IDO) (Badawy, A, 2020).

В каком органе происходит образование кинуренина и какую роль играет воспаление в образовании индоламин-2,3 – диоксигеназы?

В физиологических условиях TDO преобразует TRP в KYN, в основном в печени, в то время как IDO индуцируется воспалением (IFNγ, IL6) среди других стимулов, а также отрицательно регулируется miR-153-3p (Zhao, X.et.al., 2016). 

Каким путем образуются и взаимодействуют между собой собой пиколиновая и хинолиновая кислоты? 

KYN метаболизируется кинурениновыми аминотрансферазами (KAT), кинурениназой (KYNU) и кинуренин-3-монооксигеназой (KMO) с образованием кинуреновой кислоты (KA), антраниловой кислоты (AA) и 3-гидроксикинуренина (3-HK) соответственно. 3-HK далее метаболизируется KYNU в 3-гидроксиантраниловую кислоту (3-HAA), которая служит субстратом для прямого образования хинолиновой кислоты (QA) и образования пиколиновой кислоты (PA) аминокарбоксимуконатполуальдегиддекарбоксилазой (ACMSD); Продукция PA ACMSD предотвращает токсические эффекты QA (Grant RS, et.al., 2009). Таким образом, кинурениновый путь контролирует ферментативное превращение аминокислоты триптофана в два конечных продукта, кинуреновую кислоту (KYNA) и хинолиновую кислоту (QUIN), обе из которых являются нейроактивными; этот путь также приводит к продукции никотинамидадениндинуклеотида (NAD+). 

Какое влияние на рецепторы глутамата и ацетилхолина оказывает кинуреновая хинолиновая кислоты? 

Кинуреновая кислота действует как антагонист рецептора NMDA с пропсихотическими нейрофизиологическими и поведенческими эффектами, сходными с эффектами других антагонистов NMDA, таких как кетамин; она также противодействует никотиновому ацетилхолиновому (a7nACh) рецептору a7, при этом высокий уровень антагонизма приводит к дефициту внимания, обучения и памяти посредством модуляции синаптической пластичности. QUIN, напротив, действует как агонист рецептора NMDA, приводя к относительно высоким концентрациям, судорогам и эксайтотоксичности. 

Какие факторы влияют на кинурениновый путь? 

 Количественно кинурениновый путь является основным путем не протеиногенного использования триптофана и зависит как от иммунной системы, так и от микробиоты кишечника, дисфункции которой вовлечены в этиологию аутизма. 

Почему некоторые авторы считают серотонин гормонов счастью, а кинуренин – несчастья? 

Кинурени́н — β-(ο-аминобензол)-α-аминопропионовая кислота, промежуточный продукт ферментативного распада триптофана и биосинтеза никотиновой кислоты в организме человека. Из триптофана в головном мозгу человека образуется «гормон счастья» серотонин, а в печени — «гормон несчастья» - кинуренин 

Как меняются в спинномозговой жидкости уровникинуреновой кислоты при психозах? 

 Концентрации KYNA в спинномозговой жидкости значительно повышены у пациентов с шизофренией, что было показано во многих исследованиях; сопоставимое увеличение также обнаружено среди пациентов с биполярным расстройством с психозом (но не без него), причем уровни KYNA напрямую связаны с симптомами психоза при обоих расстройствах. Лечение нейролептиками снижает уровень KYNA.

Почему отношение кинуреновая кислоты к хинолиновой может помочь в дифференциальной диагностике аутизма от шизофрении? 

  Изучение метаболизма кинуреновой кислоты при расстройствах аутистического спектра проводилось независимо от такового при шизофрении. Из трех независимых исследований уровней KYNA, в двух сообщалось о значительно более низких ее уровнях при аутизме, чем в контрольной группе , а в одном не сообщалось об отсутствии различий . Уровни QUIN значительно повышены у пациентов с аутизмом в двух из трех исследований, в которых также измерялся этот метаболит , и не отличались в исследовании Bryn et al. Таким образом, соотношение QUIN и KYNA намного выше при аутизме в двух исследованиях , но не отличались в третьем исследовании. Таким образом, имеющиеся на данный момент данные свидетельствуют о том, что уровни KYNA снижаются, а соотношение QUIN/KYNA увеличивается при аутизме по сравнению с контрольной группой; это картина, противоположная той, что наблюдается у субъектов с шизофрениейе

NAD

Что такое «NAD» и в каких формах он существует?

Никотинамидадениндинуклеоти́д (англ. Nicotinamide adenine dinucleotide, сокр. NAD, устар. diphosphopyridine nucleotide, DPN) — кофермент, имеющийся во всех живых клетках. NAD представляет собой динуклеотид и состоит из двух нуклеотидов, соединённых своими фосфатными группами. Один из нуклеотидов в качестве азотистого основания содержит аденин, другой — никотинамид. Никотинамидадениндинуклеотид существует в двух формах: окисленной (NAD+, NADox) и восстановленной (NADH, NADred). В метаболизме NAD задействован в окислительно-восстановительных реакциях перенося электроны из одной реакции в другую. Таким образом, в клетках NAD находится в двух функциональных состояниях: его окисленная форма, NAD+, является окислителем и забирает электроны от другой молекулы, восстанавливаясь в NADH, который далее служит восстановителем и отдаёт электроны. Такие реакции, сопряжённые с переносом электронов, являются основной сферой действия NAD. Однако NAD имеет и другие функции в клетке, в частности, он служит субстратом для ферментов, удаляющих или присоединяющих химические группы к белкам в ходе посттрансляционных модификаций. Из-за важности функций NAD, ферменты, участвующие в его метаболизме, являются мишенями для поиск новых лекарств (Википедия)  

Каким образом синтезируется NAD+ из хинолиновой кислоты? 

Основным результатом пути KMO является de novo синтез NAD + из QA, продукта 3-HAA 3-гидроксиантранилат диоксигеназой (3-HAO).  

Для каких физиологических процессов в клетках необходим NAD+?

NAD + необходим для физиологии клетки, поскольку он участвует во множестве процессов, включая энергетический метаболизм, регуляцию экспрессии генов и секрецию (Xie, N., et.al., 2020).

В каких процессах принимает активное участие арильный углеродный рецептор? 

Многие метаболиты кинуренинового пути являются лигандами для арильного углеводородного рецептора (AhR), который интегрирует сигналы окружающей среды и регулирует транскрипцию многочисленных генов, вовлеченных, в частности, в метаболизм, воспалительные и иммунные реакции (Rothhammer V, Quintana FJ, 2019). 

Протеомика

Что понимается под терминми" протеом"и "протеомика"? 

Протеом- это полный набор белков, производимых или модифицируемых организмом, и он меняется со временем, биологическими потребностями, стрессом и другими факторами окружающей среды. Примером является бабочка, которая имеет тот же геном, что и гусеница, но чьи фенотипические различия явно обусловлены различиями в паттернах протеома. Протеомика относится к крупномасштабному и глобальному анализу белков в системе в конкретный момент времени при определенных условия (Taurines, R., et.al., 2011). Она направлена на «получение более глобального и комплексного представления о биологии путем изучения всех белков клетки, а не каждого из них по отдельности". Таким образом, профилирование белков может лучше отражать динамические процессы патологии. Протеомика способна представлять как уровни экспрессии белков, так и изоформы (или «протеоформы»), а также их посттрансляционные модификации (Bot, M., et.al., 2015).

Какими методами можно изучать белки?

С момента появления термина «протеомика» в конце 90-х годов прошого века для изучения белков применялось несколько методов, в частности,  методы на основе антител (иммуноанализы) или масс-спектрометрия. Иммуноферментный анализ и вестерн-блоттинг десятилетиями применялись в качестве инструментов валидации для обнаружения и количественного определения белков-кандидатов. В последние годы были разработаны панели мультиплексного иммуноанализа с более высокой пропускной способностью для одновременной идентификации и количественного определения сотен белков. Правда, несмотря на то, что методы иммуноанализа за последние десятилетия усовершенствовались, они сталкиваются с присущими им ограничениями в отношении мультиплексирования, специфичности к изоформам белков и несовместимости с исследованиями без гипотез. Мас - спектрометрия открыла новые возможности, в частности, эти методы теперь могут характеризовать протеомы плазмы крови человека с беспрецедентной точностью. Для клинического применения протеомные подходы с использованием крови, плазмы или сыворотки считаются востребованным методом профилирования биомаркеров психических расстройств. Эти биологические образцы не только хорошо зарекомендовали себя для использования в диагностических анализах в клинической практике, но и легко доступны в биобанках для тысяч клинических исследований

Какие методы используются в масс - спектрометрии? 

В протеомике на основе масс-спектрометрии существует множество методов разделения, визуализации и анализа белков. В отличие от иммуноанализов, белки обнаруживаются с помощью масс-спектрометрических приборов. В первое десятилетие протеомики двумерный электрофорез в геле (2DE), включая флуоресцентный двумерный дифференциальный электрофорез в геле (2D-DIGE), были основными методами, используемыми для относительной количественной оценки содержания белков в образцах. Однако, поскольку такие подходы на основе геля трудоемки, ограничены плохим разделением определенных групп белков (особенно мембранных белков) и, как правило, идентифицировали лишь небольшое количество белков, эти методы никогда не достигали своей цели крупномасштабной характеристики протеома.

Чем отличаются друг от друга методы "протеомика дробовика" и "целевой протеомики"?  

Сегодня наиболее распространенный рабочий процесс для протеомики открытий называется "протеомикой дробовика". Он начинается с этапа подготовки образца, на котором сложная смесь белков ферментативно расщепляется на пептиды. За этим шагом следует комбинация системы жидкостной хроматографии, которая позволяет разделять пептиды с течением времени, и ионизации с помощью технологии ионизации электрораспылением, за которую Джон Фенн был удостоен Нобелевской премии в 2001 году (Fenn, J. et.al., 1989).  Она позволяет образовывать заряженные молекулы, а затем анализировать их в масс-спектрометре. Пептиды фрагментируются, и результаты этих спектров прогоняются через базы данных последовательностей «поисковыми системами» для идентификации пептидов с использованием статистически определенных критериев. Напротив, в «целевой протеомике» данные об относительно небольшом количестве интересующих пептидов (обычно намного меньше 100) получаются с высокой специфичностью и чувствительностью. Наиболее распространенный метод целевой масс-спектрометрии называется «мониторинг множественных реакций» (MRM). Для выбранного набора целевых пептидов может быть достигнута более высокая чувствительность и производительность по сравнению с дробовой протеомикой. Как для дробовой, так и для целевой протеомики включение пептидов, меченных тяжелыми изотопами, в качестве эталонных стандартов для интересующих эндогенных пептидов позволяет проводить абсолютную количественную оценку белка.

Для чего необходимо оценивать изменения в белковом обмена веществ при психических расстройствах?

 Идентификация ключевых релевантных белков, задействованных в патологических  процессах важна для понимания этиологии , патогенеза психических расстройств , их диагностике и лечения. Сыворотка крови содержит широкий спектр белков, происходящих из нормальной или аномальной функции клеток и тканевых процессов.   Кроме того, сыворотка крови , в отличие , например, от спинномозговой жидкости,  является подходящим источником (легкий отбор проб и подготовка) для различных видов исследований, а также обмена белков , а протеомные исследования важны для определения уровней экспрессии белков. На сегодня одним из вариантов исследования профиля протеома является  2D-электрофорез и , конечно, с привлечением биоинформатики.

Какие факторы затрудняли получение и интерпретацию информации о нарушениях белкового обмена при психических расстройствах? 

В начале нашего  века было проведено множество качественных исследований, посвященных генетике психических расстройств.  В дальнейшем, это привело к тому, что в литературе появились новые данные, касающиеся молекулярным или биохимическим основам психических расстройств. Одним из направлений исследований, которое возникло в этот период стала  "протеомика" благодаря ее способности выявлять белки и биохимические пути, связанные с биологическими системами. Ранее данные об экспрессии белков в основном  давали посмертных исследованиях мозга, что затрудняло получение информации о тех процессов в живом  организме, которые касались белкового обмена. Кроме того, из-за определенной изменчивости белков в организме и зависимости этой изменчивости от множества факторов нарушения этого обмена с трудом интерпретировались. Наличие высоко обогащенных белков может иметь две противоположные особенности. Несмотря на то, что  можно обнаружить изменения экспрессии в этих белках, они могут маскировать обнаружение белков с низким содержанием.

Нейротрофины 

Что понимается под термином "нейротрофины"?

Нейротрофины - общее название секретируемых белков, поддерживающих жизнеспособность нейронов, стимулирующих их развитие и активность.

Какие белки способны генерировать сигналы факторов роста нейронов?

  Нейротрофины, такие как фактор роста нервов (NGF) и нейротрофический фактор мозга (BDNF), были впервые идентифицированы как факторы выживания, полученные из мишеней. Тем не менее, все больше фактов свидетельствует о том, что нейротрофины регулируют многие аспекты структуры и функции нейронов, включая их развитие, дифференцировку, морфогенез и пластичность синапсов.  Исследования за последние полвека показали существование других канонических нейротрофинов, включая нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин-4 (NT-4).  

С какими членами сеймества тирозинкиназ связываются нейротрофины? 

Каждый из четырех нейротрофинов  связывается и активирует один или несколько из трех членов семейства рецепторных тирозинкиназ (TrkA), связанных с тропомиозином (Trk) (TrkA, TrkB и TrkC), что приводит к последующей активации фосфатидилинозитол-3-киназы ( PI3K), передачи сигналов фосфолипазы C (PLC), ERK1 / 2 и mTOR.  

На каких уровнях функционируют нейротрофины? 

Контроль передачи сигналов нейротрофина на множество регуляторных уровнях (эпигенетический, транскрипционный, посттранскрипционный и посттрансляционный) имеет решающее значение для таких функций, как решения о судьбе клеток, рост аксонов, рост и обрезка дендритов, а также активность общих сетей нейронов и их связность.  

В патогенез каких психических расстройств вовлечены нейротрофины? 

Стратегии генетического нокаута и фармакологические вмешательства показывают, что многие регуляторные эффекты роста нейротрофинов зависят от сигнальных путей Trk и последующей активации нижестоящих клеточных каскадов.  В соответствии с их мощной ролью в качестве регуляторов пролиферации нейронов, их выживания, дифференцировки и морфогенеза, нарушение регуляции передачи сигналов нейротрофина вовлечено в дегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера и Хантингтона, а также психические расстройства, включая депрессию, злоупотребление психоактивными веществами, а также аутизм. 

Какие белки относят к дополнительным трофическим факторам? 

 Другие трофические факторы, такие как глиотический нейротрофический фактор (GDNF), цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), а также инсулиноподобный фактор роста (IGF) также индуцируют пути передачи сигналов про-роста.   Подобно BDNF, NGF, NT-3 и NT-4, эти дополнительные трофические факторы также передают сигналы через рецепторные тирозинкиназы, чтобы вызвать нижестоящие сигнальные каскады, которые способствуют росту в различных тканях, включая нейроны.  Выраженные пролиферативные  эффекты этих нейротрофинов и их нижестоящих эффекторов, таких как mTOR и ERK1 / 2, делают дисрегуляцию в каскадах трофического фактора  показателями, которые можно использовать для стратификации психических расстройств, например, расстройств аутистического спектра.

Альбумин 

Какой процент об содержания общего белка в организме приходится на альбумин? 

Сывороточный альбумин, составляет примерно 50-60% общего белка и действует как связывающая молекула в крови, традиционно используется в медицине для получения представления о статуса питания. 

Какая структура альбумина? 

 Молекула альбумина состоит из 585 аминокислот и имеет уникальную аминокислотную последовательность, специфичную для человека. N-конец этой уникальной аминокислотной последовательности позволяет альбумину связывать переходные металлы (Co2, Cu2, Ni2, Fe2 и т. д.).  

Где вырабатывается альбумин и какие функции он реализует в организме? 

Альбумин вырабатывается печенью и является основным белком крови, который помогает поддерживать  осмотическое давление внутри сосудов и действует как поглотитель свободных радикалов.  Он также способствует онкотическому балансу между онкотическим давлением и проницаемостью капилляров, что жизненно важно для регулярного кровообращения.

С какими патологическими состояниями связано снижение уровня альбумина? 

Снижение уровня альбумина связано с усилением воспалительной реакции на опухоли, плохим питанием и повышенным высвобождением цитокинов. 

Какая связь между альбумином и канцерогенезом? 

Альбумин действует как антиоксидант против канцерогенов, организуя рост клеток и стабилизируя дезоксирибонуклеиновую кислоты. Несколько исследований показали, что снижение уровня альбумина в крови связано с раком и  вызвана снижением продукции альбумина клетками печени  из-за интерлейкинов, выделяемых опухолью, таких как IL-1, IL-6, TNF-a (последний активно блокирует выработку альбумина клетками печени).

Модифицированный ишемией альбумин

Что понимается под термином "модифицированный ишемией стресс"? 

Структура N-конца альбумина чувствительна к биохимическому стрессу, и она может легко разрушаться и терять свои свойства, например, способность, связывания с металлом. Когда N-конец молекулы альбумина разлагается, он называется "модифицированным ишемией альбумином" (IMA).   Термин «модифицированный ишемией» используется потому, что гипоксия и ацидоз были обнаружены как причина деградации N-конца. Кроме того, уровни IMA также быстро увеличиваются в кровообращении после процессов ишемии-ре-перфузии.  

Какие процессы приводят к деградации N-конца альбумина? 

Было обнаружено, что деградация N-конца вызвана свободными радикалами, дисфункцией натрий-кальциевых каналов и высоким уровнем свободных ионов железа или меди. Окислительный стресс считается одной из причин деградации и конформационной модификации N-конца альбумина. 

О чем говорят повышенные уровни IMA?

Уровни IMA могут быть повышены в связи с воздействием ряда  метаболических факторов риска, помимо высоких уровней окислительного стресса , таких как воспаление, гипоксия и ожирение.  IMA можно рассматривать,  как ранний маркер ишемической болезни сердца, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоэмболической окклюзии верхней брыжеечной артерии, острого инсульта. Более высокий уровень IMA также отмечается при терминальной стадии почечной недостаточности; травме поражающие разные органы, сосудистых и не сосудистых операциях, акушерских состояниях, связанных с плацентарной ишемией, например, таких , как аномальное развитие плаценты и перекручивание яичников. Более высокие уровни IMA были обнаружены  с сосудистыми дисфункциями (сердечно-сосудистые осложнения, суб-клинический атеросклероз) при большой ß-талассемии (ß-TM) в качестве маркера окислительного  и гипоксии, которые рассматриваются в патогенезе талассемии и у диабетических пациентах. .  Более высокие уровни IMA отмечались при длительных тренировках марафонцев из-за ишемии желудочно-кишечного тракта или, возможно, отсроченной реакции на ишемию скелетных мышц, а не из-за ишемии миокарда , по крайней мере, сразу после тренировки.

С какими биохимическими показателями связан альбумин модифицированный ишемией? 

 IMA связан с холестерином, липопротеином низкой плотности и антителами к окисленным формам этих липопротеинов.  У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с плохим гликемическим контролем концентрации IMA выше, чем у пациентов с хорошим гликемическим контролем. Высокий уровень IMA обнаружен у пациентов, отравленных угарным газом (CO2), из-за его чувствительности к гипоксии. В литературе сообщалось о корреляции между IMA и HgbA1c, общим холестерином, и  С-реактивным белком (hs-CRP).  Формирование IMA связано с  развитием атероматозных бляшек. Гипергликемия, гиперлипидемия и воспаление при окислительном стрессе, а также хроническая гипоксия могут изменить альбумин и снизить его способность к связыванию кобальта, что приведет к повышению уровня IMA. 

Какой уровень IMA при биполярном аффективном расстройстве?

  Замечено, что больные биполярным аффективным расстройством имеют значительно более высокие уровни IMA по сравнению со здоровыми людьми. Кроме того, повышенные уровни повреждения ДНК / РНК  окислительном стрессом  были обнаружены при шизофрении, биполярном расстройстве и большой депрессии.

Почему альбумин можно считать маркером метаболического стресса? 

 Модификация альбумина дает продольную информацию о воздействии метаболического стресса, аналогичную гемоглобину-A1C (HgbA1c) . Окислительный стресс  при шизофрении и изменения иммунной системы при биполярном расстройстве могут быть основной причиной метаболического стресса. Следовательно, если альбумин является белком, который играет роль в антиоксиданта , его модификация может быть информативной в отношении реакции организма на окислительный стресс. 

Альбумин как антиоксидант 

Чем можно подтвердить роль альбумина как антиоксиданта? 

 Плазма является важным средством защиты от окислительного повреждения различных компонентов крови, а также разлагает пищевые антиоксиданты. Свойства альбумина , как антиоксиданта были подтверждены  многочисленными работами. Например, сывороточный альбумин может нейтрализовать гидроксильные радикалы, восстанавливая Cys34. Альбумин не только может препятствовать перекисному окислению липидов посредством связывания ионов меди, но также действует как мусорщик , как кислородных, так и углерод-центрированных свободных радикалов . 

Как меняется уровень альбумина при нейролептическом синдроме? 

Было показано, что альбумин был значительно ниже у пациентов с нейролептическим синдромом с шизофренией  первого эпизода, что может быть показателем иммунологической или острой фазы белкового ответа или окислительного стресса. Значительно более низкий уровень альбумина у пациентов с хронической шизофренией  также может быть показателем окислительного стресса. Это снижение может быть объяснено высоким уровнем активности печени и клиренсом селезенки (нормальный человеческий сывороточный альбумин (HSA) и окси-HSA, который быстро покидает кровообращение). 

К чему приводит модификация структуры альбумина? 

Модификация альбумина может также указывать на уровень метаболического риска, который превышает способность нейтрализующего механизма. Кроме того, наличие различных детерминант уровней IMA  указывает на то, что основная причина метаболического риска различна у больных шизофренией и биполярным расстройством. Ацидоз, гипоксия, воздействие тепла или холода - являются другими факторами, которые повышают уровень IMA.  Вероятно, окислительный стресс является основным метаболическим риском   при шизофрении , а изменение иммунитета - при биполярном расстройстве.

Глобулин 

Где вырабатывается альбумин и какие функции в организме он реализует? 

Глобулин - основной белок, вырабатываемый иммунными органами, который отражает процесс воспаление и иммунный статус организма. 

Какие выделяют формы глобулина? 

Глобулин включает α1, α2, β и γ-глобулины. Y-глобулин, также известный как иммуноглобулины или антитела, играет важную роль в иммунитете и воспалении. 

О чем говорит повышенный уровень глобулина? 

При хроническом воспалении уровень глобулина постепенно увеличивается за счет активности воспалительных цитокинов (Du X., et.al., 2014). 

Как глобулин связан с процессами воспаления и канцерогенеза? 

     Высокие уровни глобулина, возникающие в результате повышение уровня иммуноглобулина и агрегации белков острой фазы, могут указывать на воспаление и иммунные реакции хозяина в микро-окружении злокачественных опухолей.

Альбумин/глобулин 

В чем заключается значение AGR как биологического маркера патологических процессов? 

     Соотношение альбумин/глобулин (AGR) учитывает как альбумин, так и глобулин и используется для того, чтобы дать более точное представление о статусе организма и статусе питания. В литературе сообщается, что AGR может служить диагностическим маркером инфекционных заболеваний или прогностическим маркером различных типов рака (Atsumi Y., et.al., 2022).

Как соотносится уровень AGR  с уровнем мышечной массы?

     В исследовании Z. Chen et.al. ( 2022) было включено 4110 участников, из них 294 участника с низкой мышечной массой (LMM) и 3816 участников с нормальной мышечной массой (NMM). Лица с LMM были старше, имели большую распространенность диабета, более высокий индекс массы тела (BMI), уровень глобулина и триглицеридов, более низкий уровень альбумина и  соотношение альбумина к глобулину (AGR). 

В чем особенность значений AGR  у мужчин и женщин? 

Альбумин положительно коррелирует с мышечной массой у мужчин, но отрицательно - с мышечной массой у женщин. Среди мужчин наблюдалась отрицательная связь между глобулином и мышечной массой и положительная связь между AGR и мышечной массой, но среди женщин не было обнаружено существенных связей. Более того, выявлена ​​линейная связь между альбумином, глобулином и мышечной массой, а также нелинейная связь между AGR и мышечной массой у мужчин.

Какие процессы характеризует  AGR в онкологии? 

 AGR является прогностическим фактором при многих злокачественных опухолях солидных органов (Utsumi M., et.al., 2021). Мета-анализ показал, что высокий предоперационный AGR коррелировал с плохой общей выживаемостью и выживаемостью без рецидива  при различных типах рака (Lv G., et.al., 2018). Более того, прогностическая ценность предоперационной AGR оставалась постоянной независимо от пороговых значений AGR и типа рака, хотя пороговые значения AGR были неоднородными и варьировались от 0,9 до 1,93 для некоторых видов рака. 

При каком типе рака AGR имеет особую диагностическую ценность? 

Низкий уровень AGR до лечения был связан с выраженными клинико-патологическими проявлениями и худшим прогнозом колоректального рака (CRC), что позволяет предположить, что AGR является полезным прогностическим биомаркером для пациентов с CRC  (пороговые значения AGR были относительно одинаковыми и варьировались от 1,01 до 1,50 ) (Ma J-Y., et.al., 2022).

Нейропептиды

Терминология и история

Что понимается под термином "нейропептиды" и как они связаны с эндокринной системой? 

  Мы знаем нейропептиды уже более 40 лет и рассматриваем их как "химические сигналы" в мозге. Открытие нейропептидов было основано на передовых исследованиях в области физиологии, эндокринологии и биохимии в течение прошлого столетия и  привело к трем основополагающих выводам: (1) пептидные гормоны являются химическими сигналами в эндокринной системе; (2) нейросекреция пептидов является общим принципом работы нервной системы; и (3) нервная система реагирует на пептидные сигналы. Эти исторические принципы способствовали тому, как нейропептиды определяются сегодня  : «Нейропептиды - это небольшие белковые вещества, которые вырабатываются и высвобождаются нейронами по регулируемому секреторному пути и действуют на нервные субстраты». 

Какое количество нейропептидов известно на сегодняшний день? 

 Нейропептиды представляют собой самый разнообразный класс сигнальных молекул в мозге, выполняющих множество физиологических функций. Согласно определению в геноме млекопитающего можно выделить почти 70 генов, кодирующих предшественники нейропептидов и множество биоактивных нейропептидов. Кроме того, среди цитокинов, пептидных гормонов и факторов роста есть несколько подсемейств пептидов, демонстрирующих большое количество отличительных признаков нейропептидов, например, нейронные хемокины, нейроксофилины и гранины. 

Нарушения белкового обмена при тяжелых психических расстройствах 

Какие биохимические процессы, касающиеся белкового обмена нарушены при шизофрении, биполярном расстройстве и депрессии? 

Исследователи аффективных расстройств обнаружили, что на эти расстройства приходится около 21% пораженных белков, и хотя большинство из них связаны с нарушением регуляцией механизмов энергетического метаболизма, были выявлены  основные маркеры расстройств аффективного спектра: нарушение передачи сигналов - при шизофрении, дисфункция митохондрий - при биполярном расстройстве и окислительное фосфорилирование - при депрессии.

Какое количество белков одинаково изменено при тяжелых психических расстройствах? 

 При сравнении профилей белкового обмена между шизофренией, биполярным аффективным расстройством и большой  (рекуррентной) депрессией только 30 белков были одинаково изменены при всех трех расстройствах. Следовательно, небольшое перекрытие между изменениями уровней белка, характерных для основных психических расстройств, может быть особенностью, поддерживающей специфичность каждой болезни на уровне протеома.

Углеводы

Какие ученые и врачи первыми обратили внимание на нарушения углеводного обмена при психических расстройствах?

Первоначальная связь между нарушениями в метаболизма периферической глюкозы и психическими расстройствами была зарегистрирована приблизительно 400 лет назад Томасом Уиллисом ( Thomas Willis).    Он отметил, что диабет часто появляется у людей, которые пережили в жизни сильный стресс и на протяжении долгого периода времени находились в состоянии меланхолии. В 1899 году Генри Модсли ( Henry Maudsley) заметил, что диабет и безумие часто ко-экспрессируются ( сочетаются ) в одних и тех же семьях.  Одно из первых систематических исследований, проверивших гипотезу Уиллиса, было исследование , проведенное  в 1935 году американским психиатром  В. Меннингером ( W. Menninger) , который постулировал наличие  психогенного диабета и описал «диабетическую личность».

 Исторически сложилось так, что инсулинотерапия терапия ослабляла выраженность психоза и аффективных симптомов; но  к сожалению, проблемы безопасности привели к ее прекращению в качестве приемлемого метода лечения.

Глюкоза

Каким образом глюкоза и жирные кислоты обеспечиваютмозг энергией необходимой для его функционирования?

 Для своего адекватного функционирования мозг требует энергии. Основное питательное вещество для мозга - глюкоза, которая в процессе оксиления до диоксида углерода ( СО2) и воды дает энергию. Этот процесс включает в себя образование аденозин трифосфата ( ATP) из аденозин дифосфата ( ADP). Кроме того, мозг может использовать для получения энергии w-окисление (омега-окисление) жирных кислот. 

Какой состав аденозинтрифосфата?

АТP - трифосфонуклеотид, состоящий из азотного основания ( аденин) , пятиуглеродного сахара рибозы и прикрепленной фосфатной группы. Окисление одной молекулы глюкозы в общем дает 36-38 молекул АТР.  Принято считать, что АТР играет центральную роль в клеточном метаболизме, как "энергетическая валюта" клетки, обеспечивающая энергией большинство биохимических  реакций клетки.  

Как используется энергия аденозинтрифосфата? 

Энергия АТР используется для процессов биосинтеза, транспорта молекул, поддержания разности потенциалов между внутренней и внешней поверхностями клеточной мембраны. В первом случае это необходимо для движения зарядов через мебрану клетки и внутриклеточного транспорта молекул.  

В каких клетках мозга происходит утилизация глюкозы?

Глюкоза поступает в клетки с помощью транспортеров , а утилизацию глюкозы происходит в первую очередь в астроцитах и в меньшей степени в нейронах.

С помощью каких методов исследования можно оценить метаболизм глюкозы в разных регионах мозга? 

Метаболизм глюкозы в тканях мозга связан с функциональной активностью нейронов и глии. Данная особенность используется в функциональной нейровизуализации (позитронно-эмиссионная томография) и функциональной магнитно - резонасной томографии ( fMRI).

Гликоген

В каких клетках мозга накапливается гликоген и с помощью каких кислот он выделяют энергию для нейронов? 

 Глюкоза накапливается в организме в форме полисахарида гликогена.  Гликоген в мозге накапливается главным образом в астроцитах и , в дальнейшем, выделяет энергию для нейронов посредством пирувата и лактата. Гликоген включается в процесс энергетического обмена достаточно быстро , что совпадает с синаптической активностью. 

Какие связаны между собой аденозинтрифосфат и гликоген? 

Биосинтез необходим для образования простых и сложных (комплексных) молекул , необходимых для реализации функций клеток , а также для накопления такой молекулы как гликоген. Связанная молекула представляет собой 3,5- монофосфат ( циклическая АМР) , который имеет одну фосфатную молекулу и формирует кольцевую структуру , связывая сахар и фосфат молекулы. Они формируются из АТР в результате реакции , которая утилизируется аденилциклазой , как катализатором и активируются адреналином и как также включены через посредника фосфорилазы в активации гликогена. В дальнейшем, циклическая АМР становится посредником во многих клеточных реакциях , включая тех, которые стимулируются гормонами или нейротрансмиттерами. 

Какие нейротрансмиттеры влияют на гликоген и астроциты? 

Некоторые нейротрансмиттеры, например, такие как моноамины, являются гликогенолитиками и выделяют энергию для астроцитов. 

К чему приводит катаболизм глюкозы и гликогена и что представляет из себя цикл Кребса? 

  В результате катаболизма глюкозы и гликогена образуется ATP посредством хорошо - известного цикла  трикарбоксиловой кислоты ( Krebs). Глюкоза первоначально фосфорилируется гексокиназой до глюкозо - 6 - фосфата. Конвертация происходит с помощью промежуточных этапов гликолиза , до молочной кислоты. Для этого необходимо участие двух молекул ATP ( глюкоза + 2 ADP + 2 фосфата - 2 молочной кислоты + 2 АТР + 2 воды. Молочная кислота конвертируется до ацетил - коэнзима А посредством пировиноградной кислоты и образуется с помощью оксидации триуглекислой кислоты до цитрата и наконец, оксалоацетата , который собственно инкорпорируется с ацетил коэнзимом А до цитрата. Атомы водорода соединяются с кислородом до образования воды и далее генерируются молекулы АТР. Первоначально продукты пищеварения поддвергаются катаболизму и также утилизируются триуглекксиловой кислоты ( цикл ) , что дает 2/3 всей энергии , реализованной в данном цикле.

Лактат

Какая роль транспортеров монокарбоксалата в метаболизме нейронов и аксонов? 

 Для поддержания нескольких функций нейронов лактат, а не глюкоза, является предпочтительным энергетическим метаболитом в нервной системе. Транспортеры монокарбоксилата играют решающую роль в обеспечении метаболической поддержки аксонов, функционируя в качестве основных переносчиков лактата в нервной системе. Транспортеры монокарбоксилата также имеют значение для  миелинирования аксонов и их регенерации.

Инсулин 

Какую роль играет инсулин в патогенезе психоневрологических расстройств? 

  В течение последнего десятилетия наше понимание роли инсулина как в нормальных, так и в патологических  процессах протекающих в центральной нервной системы становилось все более точным.  Сегодня, не вызывает сомнения, что инсулин является пептидом с широким спектром действия, крайне важным для трофических процессах в клетках мозга, пластичности и модуляции активности мозга. Кроме того, роль инсулина подчеркивает его важность в развитии ряда психоневрологических расстройств, включая, но не ограничиваясь, механизмами, участвующими в патогенезе и неблагоприятном течении диабета, ожирения и дегенеративных расстройств нервной системы, например , таких как болезнь Альцгеймера. Данные многих исследований  указывают на то, что нарушения структуры и функции нейронов опосредованы аномальной центральной передачей сигналов инсулина. В связи с вышесказанным, представляет интерес взаимодействие между инсулином и центральными сетями вознаграждения, стрессом, воспалением и др.

Физиология и патофизиология эффектов инсулина в мозге

В чем заключаются особенности метаболизма глюкозы в мозге?

    Приблизительно 25% общего потребления глюкозы в организме требуется для правильной работы мозга, так как глюкоза является обязательным энергетическим субстратом мозга. В отличие от периферических органов, где глюкоза может проходить через различные метаболические пути (например, хранение в форме гликогена и липидов), «судьба» глюкозы в мозге почти полностью определяется окислением.  Таким образом, глюкоза в центральной нервной системе, подобно периферии, может переходить к следующему состоянию : a). гликолиз, б). хранение в виде гликогена, c). вносить вклад в выработку гликолипидов / гликопротеинов 
 и / или d.) служить предшественником  трех основных отрансмиттеров в мозге (глутамат, гамма-аминомасляная кислота  и ацетилхолин). 

На каких клетках мозга есть рецепторы инсулина и глюкозы? 

 Мозг традиционно рассматривается как орган, который подвергает метаболизму глюкозу независимо от инсулина; однако, эта точка зрения была недавно оспорена несколькими исследованиями. Рецепторы инсулина и чувствительные к инсулину транспортеры глюкозы (например, GLUT -4 и GLUT-8) были идентифицированы в центральной нервной системе, как на нейронах, так и на астроцитах. Кроме того, рецепторы инсулина, а также нижестоящие эффекторы инсулина демонстрируют сходные особенности распределения по всему мозгу (например, обонятельные луковицы, гипоталамус, гиппокамп, кора и мозжечок). Существуют также доказательства экспрессии рецепторов инсулина в черной субстанции, базальных ганглиях и лобной коре.

Проникает ли инсулин через барьер между кровью и мозгом? 

Способность инсулина преодолевать барьер между кровью и мозгом выявлена  примерно четыре десятилетия назад. Однако количество инсулина, способного преодолевать этот барьер, варьирует в зависимости от патологических состояний. Например, резкое повышение инсулина увеличивает концентрацию инсулина в головном мозге, тогда как хроническое повышение инсулина (например, при сахарном диабете II типа и ожирении) снижает экспрессию рецептора инсулина в барьере, характеризующуюся центральной резистентностью к инсулину. Как наличие рецепторов инсулина в головном мозге, так и способность инсулина преодолевать барьер между кровью и мозгом позволяют предположить, что инсулин необходим для нормальной работы мозга .

Какое влияние на мозг и периферические органы оказывает инсулин? 

Было показано, что центральная передача сигналов инсулина оказывает существенное влияние на регуляцию метаболизма глюкозы в организме и энергетический гомеостаз . Инсулин проявляет эффект катаболизма в своем воздействии на мозг, тогда как его воздействие является анаболическим на уровне периферических чувствительных к инсулину тканей (например, печени, жировой ткани и скелетных мышц).

Как меняется аппетит и вес после поступления инсулина непосредственно в мозг? 

 Исследования на грызунах показали, что прямое введение инсулина в мозг подавляет потребление пищи и снижает массу тела.  Более конкретно, введение инсулина в вентральную сегментарную область у крыс снижает потребление пищи . Кроме того, снижение передачи сигналов инсулина в головном мозге связано с более выраженным аппетитом (например, увеличение веса и периферическая резистентность к инсулину.

Какое влияние на углеводный обмен оказывает введение инсулина в третий желудочек мозга?

 Вливание инсулина  в третий желудочек головного мозга подавляло выработку глюкозы, независимо от уровня инсулина в крови и других гормонов, принимающих участие в регуляции углеводного обмена. Исследования с использованием генетических манипуляций с рецепторами инсулина в головном мозге иллюстрируют важную роль  сигнальных путей инсулина в тканях мозга в регуляции пищевого поведения и метаболизма глюкозы в организме. Например, у мышей, у которых отсутствуют рецепторы инсулина в мозге (NIRKO), развивается резистентность к инсулину и ожирение - фенотипы, совместимые с мышами, у которых наблюдается нокаут рецептора инсулина в гипоталамусе.  В индуцируемой лекарственными средствами, специфичной для мозга, модели нокаута рецепторов инсулина, мыши с повышением уровня инсулина показывают активную регуляцию печеночных рецепторов лептина. 

Как проявляются эффекты удаления рецепторов инсулина в разных органов?

Удаление рецепторов инсулина из нейронов с рецепторами дофамина среднего мозга у мышей приводит к повышенному потреблению пищи и увеличению массы тела. Кроме того, удаление рецепторов инсулина в мозге или печени мышей приводит к фенотипам, связанным с ожирением и диабетом, тогда как удаление рецепторов инсулина из жировой ткани вызывает противоположный эффект (то есть потерю веса). Эти наблюдения показывают, что специфическая в отношении органов регуляция инсулина используется для поддержания гомеостаза глюкозы.

Как инсулин влияет на систему вознаграждение мозга? 

Инсулин также участвует в нейронных цепях системы вознаграждения, регулируя нейроны мезолимбического дофаминергическогоо пути, участвующего в мотивирующих, полезных и укрепляющих пищевое поведение эффектах. Исследования на людях выявили дисбаланс нескольких нейронных цепей при ожирении, которые включают аспекты вознаграждения, мотивации, обучения-обусловленности, а также тормозящего контроля эмоциональной регуляции и исполнительной функции.  Еще одна  гипотеза постулирует, что ожирение является следствием зависимого пищевого поведения. 

Инсулин и дофамин

Как ожирение и резистентность к инсулину  влияют на рецепторы дофамина? 

 Ожирение, которое часто ассоциируется с резистентностью к инсулину, характеризуется дефицитом рецепторов дофамина-2 (D2) в полосатом теле.  Лептин-дефицитные (ob / ob) мыши генетически страдают ожирением и диабетом, а также имеют низкий уровень тирозин-гидроксилазы (фермента, ограничивающего скорость синтеза дофамина) в нейронах с рецепторами  дофамина среднего мозга. У этих мышей также снижено высвобождение дофамина в прилежащее ядро ​​и уменьшены соматодендритные везикулярные запасы дофамина в области вентрального сегмента. 

Какое влияние на углеводный обмен и потребление пищи в мозге оказывают агонисты D2 рецептора?

 Лечение мышей ob / ob с помощью агонистов рецептора дофамина-1 / -2 (D1 / D2) снижает уровень  повышенного потребления пищи, ожирение и улучшает чувствительность к инсулину.  Кроме того, у мышей ob / ob наблюдается пониженная чувствительность к дофамин-зависимой мотивации и психомоторному стимулирующему действию кокаина и амфетаминов. Введение агониста D2-рецептора бромокриптина повышает чувствительность к инсулину у животных и человека. 

Какая взаимосвязь между инсулином и рецепторами дофамина?

 Введение инсулина в желудочки мозга увеличивает количество и активность транспортеров дофамина в черной субстанции. У крыс с диабетом значительно снизились уровни дофамина в среднем мозге и стриатуме, что привело к снижению чувствительности к зависимым от дофамина свойствам амфетаминов по сравнению с контрольными крысами с физиологическим уровнем инсулина.  Более того, ингибирование IRS2 в среднем мозге ослабляет эффекты кокаина и морфина у мышей.

Влияние инсулина на аффективную и когнитивную сферы 

Какое влияние оказывают инсулин и глюкоза на память? 

Кроме того, было показано, что введение инсулина в носовую полость улучшает производительность памяти, а введение инсулина непосредственно в мозг  приводит к улучшению показателей памяти у грызунов. Однако, до сих пор неясно, оказывает ли инсулин непосредственное влияние на функцию мозга или эти изменения в активности мозга являются следствием нарушений периферического метаболизма глюкозы.

Какое влияние оказывает инсулин на эмоции и когнитивные процессы? 

 Инсулин и опосредованные инсулином сигнальные пути также играют важную роль в регуляции нормальных эмоциональных и когнитивных функций мозга. . Несколько исследований показали, что инсулин может способствовать нормализации функции памяти и обучения. Например, тренировка для решения задач памяти у животных вызывает повышенную регуляцию рецепторов инсулина в гиппокампе.

Какое влияние на когнитивные процессы оказывает резистентность к инсулину?

Известно, что  когнитивные нарушения были связаны с резистентностью к инсулину и сахарным диабетом II типа и классифицировались как диабетическая энцефалопатия. Напомним читателю, что и ожирение было определено как фактор риска развития деменции. 

Как меняется уровень инсулина в крови при болезни Альцгеймера? 

Пациенты с болезнью Альцгеймера имеют более низкую концентрацию инсулина в спинномозговой жидкости и более высокую концентрацию инсулина в плазме, чем контрольные группы лиц,что  указывают на нарушение метаболизма инсулина в мозге. Лечение инсулином пациентов  с болезнью Альцгеймера оказало благотворное влияние на улучшение памяти и производительности труда. Параллельно системная вливания инсулина показала улучшение вербальной памяти и избирательного внимания.

Липидомика

Какую роль играют липиды в центральной нервной системе? 

    Как и в периферических органах, функция мозга зависит от питания. Со временем даже небольшие изменения в питании могут по-разному влиять на микроструктуру и деятельность мозга. Основным классом молекул, которые в основном определяют функцию клеток в мозге, являются липиды. Липиды и / или их предшественники, полученные из пищи, поглощаются организмом и используются для поддержания общей функции клеток.  В частности, целостность клеточных мембран и передача сигналов через мембраны зависят от гомеостаза липидов в мозге. Липиды мозга определяют локализацию и функцию белков в клеточной мембране нейронов. Липиды могут также действовать как нейротрансмиттеры или другие сигнальные молекулы. На липидный состав мозга могут влиять питание, факторы окружающей среды и степень активности поведения. Данные свидетельствуют о важнейшей роли образующих мембрану клеток и сигнализирующих липидов в мозге в этиологии и патогенезе  депрессии, биполярного аффективного расстройства, шизофрении и наркомании.  Создается впечатление, что липиды представляют собой потенциальные цели для профилактики и терапии  при  психических расстройствах, цели, которые можно достичь  путем направленного введения пищевых добавок или фармакологических манипуляций с ферментами, регулирующими липиды. 

Какие липиды принимают активное участие в липидном гомеостазе? 

     Исследования, опубликованные в последние годы, позволили по-новому взглянуть на то, как липидный гомеостаз, особенно фосфолипиды, сфинголипиды и эндоканнабиноидные липиды, влияет на психические функции. 

Какие исследования способствуют исследованию липидома центральной нервной системы? 

Представляет интерес оценка влияния пищевых манипуляций на липиды головного мозга в психоневрологии. . У людей посмертное исследование позволяет проводить прямой анализ липидов и связанных с ними ферментов в мозге. Кроме того, отдельные липиды могут быть определены в ограниченной степени с помощью магнитно-резонансной спектроскопии in vivo. Фактически, маркер для клеток-предшественников нейронов гиппокампа скорее всего, состоит из смеси насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, и был описан с помощью магнитно-резонансной-спектроскопии in vivo. Этот маркер обнаруживается в большом количестве в гиппокампе и в коре мозга и уменьшается с возрастом.  Анализ липидов головного мозга и связанных с ними ферментов в спинномозговой жидкости также можно использовать в качестве косвенной оценки липидного статуса головного мозга.

Какие факторы влияют на липиды мозга? 

 Мозговые липиды подвержены природным и физиологических факторов , таких как возраст, пол, ритм "сон - бодрствовование" , но также находятся под влиянием болезненных процессов , таких как деменция,  ВИЧ, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера шизофрения и др. 

Какие препараты используются для коррекции липидов мозга?

Небольшие молекулы, такие как лекарства, которые проникают через гемато-энцефалический барьер, могут изменять метаболизм липидов в мозге. К ним относятся функциональные ингибиторы кислой сфингомиелиназы , препараты, индуцирующие фосфолипидоз , ингибиторы синтазы жирных кислот  или ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A. Другим способом манипулирования липидами мозга является внутривенное или внутрицистернальное введение ферментов, метаболизирующих липиды (фермент-заместительная терапия), которое используется главным образом для лечения заболеваний, связанных с накоплением липидов. Потребление с пищей определенных жирных кислот, в частности n-3 полиненасыщенных жирных кислот, также изменяет уровни определенных липидов в мозге и может влиять на функцию мозга, измеряемую косвенными параметрами. Методы, влияющие на липиды мозга с помощью лекарств, фермент-заместительной терапией, генной терапией или диетическими манипуляциями могут быть эффективными при лечении психических и неврологических расстройств.

Метаболиты липидов 

Какие метаболиты липидов особенно значимы в психоневрологии?

  Различия в липидных метаболитах между гиперлипидемией и здоровыми людьми в основном включают фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилглицерины и керамиды. Отметим , что сложные эфиры холестерина, триацилглицерины и фосфатидилхолины составляют более 75% общих липидов плазмы, а сфингомиелины относительно распространенный класс липидов в очагах поражения ( представляет интерес сравнение сфингомиелинов с их предшественниками фосфатидилхолинами).

Оксилипины

Что из себя представляют оксилипины и на какие процессы они влияют?

Оксилипины являются продуктами окисления полиненасыщенных жирных кислот , которые влияют на широкий круг физиологических процессов, включая пролиферацию клеток, воспаление, разрешение воспаления и сосудистую функцию. Оксилипины легко обнаруживаются в плазме, причем, определенные подмножества оксилипинов обнаружены в атеросклеротических поражениях человека. 

Какой оксилипин наиболее часто встречается в атеросклеротических бляшках? 

Метаболит арахидоновой кислоты (AA), полученный из COX-пути, 6-кето-PGF1α, является  наиболее распространенным бляшечным оксилипином, за которым следуют метаболиты линолевой кислоты (LA) 9-HODE, 13-HODE и 9,12,13-TriHOME и производные арахидоновой кислоты (AA) 11-HETE и 12-HETE. 

Какие оксилипины чаще всего встречаются в плазме крови? 

Наиболее распространенными оксилипинами в плазме являются три из пяти наиболее распространенных оксилипинов в зубном налете, а именно 11-HETE, 13-HODE и 9-HODE.

Почему в процессе терапии психоневрологических расстройств необходимо оценивать уровни эйкозаноидов и оксилипинов? 

 Количественное определение эйкозаноидов и оксилипинов, полученных из других полиненасыщенных жирных кислот в биологических образцах, имеет решающее значение для лучшего понимания биологии этих липидных медиаторов.  Для мониторинга фармацевтического вмешательства и  влияние диеты на каскад арахидоновой кислоты (одну из наиболее актуальных целей фармакотерапии сегодня), необходима надежная  количественная оценка этих метаболитов липидов. Низкие (субнаномолярные) концентрации и большое количество структурно подобных аналитов, включая региоизомеры, требуют высокого хроматографического разрешения и селективного и чувствительного масс-спектрометрического анализа. Основными проблемами для инструментальных аналитических методов являются обнаружение этерифицированных оксилипинов, а также разделение и индивидуальное обнаружение изомеров оксилипинов.

Жирные кислоты и фосфолипиды

Какой состав жирных кислот?

Длинноцепочечные жирные кислоты (PUFA) длиной более 20 атомов углерода получаются из двух независимых и незаменимых в питании жирных кислот (EFA), α-линоленовой кислоты (18: 3n-3) и линолевой кислоты (18: 2n-6). Обозначение n-3 или n-6 (или омега- 3 или омега-6) указывает на наличие двойной связи у третьей или шестой углеродной связи, соответственно, у метильного конца углеводородной цепи. Млекопитающие не могут вводить двойную связь в положении n-3 или n-6 цепи жирных кислот и, следовательно, должны получать из рациона α-линоленовую кислоту и линолевую кислоту. Однако, млекопитающие могут удлинять EFA до биологически важных n-3 и n-6 PUFA, таких как эйкозапентаеновая кислота (EPA; 20: 5n-3), докозагексаеновая кислота (DHA; 22: 6n-3) и арахидоновая кислота (20: 4n-6). 

Каким образом жирные кислоты влияют на рецепторы и ионные каналы? 

Внутри мембранного липидного би-слоя фосфолипиды, которые содержат PUFA, преимущественно локализуются вокруг мембранных белков. Таким образом, изменение состава PUFA мембран синапсов изменяет микро-окружение и, следовательно, структуру и функцию связанных с мембраной белков, таких как рецепторы и ионные каналы  и, таким образом, влияет на функцию нейронов.  Свободные жирные кислоты модулируют экспрессию генов на уровне транскрипции посредством активации факторов транскрипции (например, PPAR, LXR и RXR) , а также могут метаболизироваться в меж- и внутриклеточные сигнальные вещества, такие как в качестве простагландинов, тромбоксанов, резолвинов, марезинов и протеинов.

Какие диеты влияют уменьшают содержание докозагексаеновой кислоты и увеличивают содержание ее фосфолипида в клетках мозга? 

   В моделях на животных наиболее распространенным методом манипулирования относительными количествами n-3 и n-6 PUFA в фосфолипидах головного мозга, а также концентрациями свободных жирных кислот является изменение содержания n-3 и n-6 PUFA: то есть - диета. Диета с низким содержанием α-линоленовой кислоты (ALA; 18: 3n-3), предшественника незаменимых жирных кислот DHA, приводит к снижению концентрации DHA в фосфолипидах мозга, сопровождающемуся повышенным включением n-6-PUFA докозапентаеновой кислоты с 22 атомами углерода. (DPA; 22: 5n-6). Повышенные уровни арахидоновой кислоты (AA; 20: 4n-6) также корректируются после лечения диетами с дефицитом n-3 PUFA.  Альтернативно, диеты с высоким содержанием DHA увеличивают содержание фосфолипида DHA в мозге. 

Какая зависимость выявляется между содержанием докозагексоеновой кислоты и развитимем мозга? 

Продолжительность лечения, необходимая для значительного изменения фосфолипидного состава мозга, зависит от стадии развития животного. Например, поскольку DHA накапливается в головном мозге в основном в поздние пре-натальные и ранние постнатальные периоды диетические манипуляции с беременной и кормящей матерью или новорожденным могут легко изменить состав жирных кислот фосфолипидов мозга. Напротив, после накопления DHA в головном мозге состав фосфолипидов головного мозга имеет тенденцию оставаться достаточно постоянным. Соответственно, кормление взрослых самцов крыс рационом с дефицитом n-3 PUFA в течение 7 месяцев не снижало содержание DHA в мозге. Однако,  исследования на взрослых самках крыс и взрослых самцах мышей показали, что диеты с низким содержанием n-3 PUFA могут снижать процентное содержание DHA в мозге взрослого, но очень медленно. Это согласуется со скоростью оборота жирных кислот в этой ткани, которая, как правило, медленная и продолжает уменьшаться в условиях низкой доступности n-3 PUFA.  Менее распространенным подходом к манипуляции с фосфолипидом мозга и композицией свободного PUFA является использование трансгенных животных, таких как мышь fat-1,которая экспрессирует C. elegans fat-1 , фермент, способный метаболизировать n-6 PUFA в n-3 PUFA. Используя этот подход, кормление рационом с дефицитом n-3 PUFA жира-1 и контрольных мышей привело к получению животных с адекватными n-3 PUFA и без них.  Когда диета содержит неадекватные n-3 ПНЖК, диета и физиологический статус взаимодействуют для быстрого снижения уровня DHA в мозге.

Липиды в центральной нервной системе

Какой процент от объема мозга занимают липиды? 

 Липиды коррелируют с максимальной продолжительностью жизни у млекопитающих, и способны к быстрым изменениям концентрации в течение жизни человека. Липиды важны для функций мозга, но они остаются в значительной степени неизученными. Липиды занимают более половины сухой массы мозга и, как известно, играют важную роль в качестве основных структурных компонентов мозга, а также молекул энергии и сигналов. Можно предположить, что липидом каждой  области нервной системы различен и предназначен для выполнения различных функций. 

Какие роли играют липиды в тканях мозга?

Липиды мозга определяют локализацию и функцию белков в клеточной мембране нейронов. Липиды могут также действовать как нейротрансмиттеры или другие сигнальные молекулы.  На липидный состав мозга могут влиять питание, факторы окружающей среды и двигательная активность. Традиционно при психических расстройствах уделяется внимание  фосфолипидам / жирным кислотам, сфинголипидам и эндоканнабиноидам. Результаты исследований свидетельствуют о важнейшей роли мембранообразующих и сигнализирующих липидов в мозге в этиопатогенезе депрессии, биполярном аффективном  расстройстве, шизофрении и наркомании. 

Что означает термин "сфинголипидом"?

По сравнению с другими органами и / или системами у млекопитающих нервная система содержит наибольшее разнообразие классов липидов и видов их молекул.  Например, в дополнение к наличию различных классов фосфолипидов, нервная система также содержит большую часть классов (глико) сфинголипидов, которые настолько сложны, что это подмножество липидов теперь называют «сфинголипидом».

Какую роль играют сфинголипиды в мембране клеток?

Клеточные мембраны млекопитающих в основном состоят из сфинголипидов, холестерина и (глицеро) фосфолипидов.  В 1972 году Зингер и Николсон предложили модель жидкостной мозаики клеточной мембраны, основанную на биофизических экспериментах по измерению температуры плавления липидов в биологических мембранах. Эта модель предсказывает, что липиды присутствуют в мембране в жидкой неупорядоченной фазе со свободным движением белков в липидном би-слое.

Для чего необходимо выделение биологических маркеров липидов в психоневрологии? 

 Выявления функций генов, участвующих в липидном обмене, способствует открытию связанных с липидами маркеров, каждый из которых может быть использован для прогнозирования неблагоприятного течения психоневрологических расстройств и оценки эффективности любого метода терапии.  Несмотря на то, что на данном этапе развития системной биологии эта область  в основном сосредоточена на идентификации и количественном определении различных видов липидных молекул, исследования в этой области непрерывно расширяют свой круг для того , чтобы исследовать  динамику липидов, внутриклеточные организации среди липидомов и взаимодействие липидов между собой, а также белками, другими клеточными фрагментами и агрегатными структурами.

Какую роль играют липиды в терапии психоневрологических расстройств?

 Липиды также представляют собой потенциальные средства для профилактики и лечения психических расстройствах путем целенаправленного введения пищевых добавок или фармакологических манипуляций с ферментами, регулирующими липиды.

Возрастные изменения липидов

Какие изменения в жировом обмене происходят с возрастом?

Организация и функционирование мозга претерпевают резкие изменения во время развития и старения, однако , степень и характер изменений концентрации липидов, сопровождающих эти процессы, еще недостаточно изучены. В литературе сообщается о больших  возрастных изменениях концентрации липидов в мозге человека. Визуализация изменений концентрации липидов выявляет четкие временные различия. Количественно возраст объясняется гораздо большей долей общего отклонения липидов (19,56%)  по сравнению с другими факторами, такими как пол (0,27%), этническая принадлежность (3,69%, ), посмертный интервал (PMI) (0,67%6) и качество образца, оцененные на основе сохранения рибонуклеиновой кислоты (0,69%). Изменения концентрации на протяжении продолжительности жизни значительно коррелируют с экспрессией генов, взаимодействующих с липидами. Старение коры не сопровождается увеличением индивидуальных вариаций и количества обнаруженных соединений, что противоречит гипотезе метаболического повреждения. Однако существенные изменения жирового обмена затрагивают с возрастом 14% липидов.   Большинство этих изменений (51%) начинаются в течение 50–55-летнего периода, при этом здесь существуют различия между женщинами и мужчинами.

Липиды при психических расстройствах

В патогенезе каких психических расстройств особенно выражены нарушения обмена жиров?

Сегодня общепризнанна патогенетическая и отчасти системная роль липидов при многих метаболических заболеваниях (например, ожирении, атеросклерозе, инсульте, гипертонии и диабете) , «метаболическом синдроме» и дегенеративных заболеваний нервной системы и других психоневрологических расстройствах. Сообщалось, что изменения липидных композиций связаны с психическими  расстройствами, например, аутизмом и шизофренией.  Большинство психических расстройств сопровождаются значительными изменениями концентрации липидов, которые включают общие и специфичные для заболевания изменения.     

Исследования в метаболомике

Какие методы исследования используются в метаболомике?

 Метаболический анализ с использованием времени пролетной масс-спектрометрии с капиллярным электрофорезом используется для открытия биологических маркеров психических расстройств. 

Какие биохимические пути представляют особый интерес для оценки процессов метаболизма? 

Для исследователя представляет интерес оценка уровней метаболических соединений в ряде биохимических путей: гликолитическая система,  цикл лимонной кислоты, цикл мочевины, а также следующие пути метаболизма: пентозофосфатный,  полиамина и креатина,  пурина,  глутатиона, никотинамида,  холина и несколько путей метаболизма аминокислот.

Какие новые технологии позволяют вести исследования, касающиеся нарушений белкового обмена при психических расстройствах?

 В последние годы были разработаны мультиплексные панели иммунологического анализа с более высокой пропускной способностью для одновременной идентификации и количественного определения сотен белков. Несмотря на то, что методы этого анализа стали более информативными , исследователи встретились  с существенными ограничениями в отношении мультиплексирования, специфичности для выделения любой из нескольких форм (отличающихся первичной структурой) одного и того же белка, происходящих из одного гена или семейства генов.  Недостаточная результативность подобных исследований была также связана с почти редким выдвижением новых гипотез. На этом фоне  методы на основе масс - спектрометрии стали казаться не только выгодными , но и перспективными.

Какие исследования значительно ускорили прогресс липидомики? 

С развитием масс-спектрометрии, в частности, быстрого улучшения оценки многомерной липидомики на основе масс спектрометрии. Поскольку ускоренное развитие будущих технологий обеспечивает проникновение липидомики в области определения содержания отдельных молекулярных видов липидов, можно ожидать, что многие биохимические механизмы, лежащие в основе липидного метаболизма смогут быть обнаружены и при психоневрологических  расстройствах.  Процесс развития учения о липидах ускоряется в связи с интеграцией результатов исследований, полученных с помощью современных технологий, включая масс-спектрометрию, спектроскопию ядерного магнитного резонанса , флуоресцентную спектроскопию и микро-флюидные устройства.

Ферменты печени

Какое диагностическое значение имеют аминотрансферазы печени? 

Аминотрансферазы играют роль суррогатных маркеров «метаболического функционирования печени», выходящих за рамки устаревшей классической концепции, связывающей повышение аланинаминотрансферазы только с повреждением клеток печени. Сывороточные концентрации аланин (AЛT) и аспартат (AСT) аминотрансфераз традиционно расцениваются, как маркеры повреждения печени. 

Какой механизм повышения аминотрансфераз печени?

Концентрации АСТ и АЛТ в крови отражают повреждение мембран клеток печени с последующим выбросом внутриклеточных ферментов, особенно, цитозольных, в кровообращение. 

Для каких заболеваний типично повышение уровня аминотрансфераз? 

Трансаминазы считаются надежными индикаторами заболеваний , включая диабет 2 типа и пониженную чувствительность печени к инсулину, ишемическую болезнь сердца и профиль риска атеротромботических заболеваний, общий риск сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. 

Тесты функциональной активности печени

Какие основные тесты функциональной активности печени? 

Тесты функциональной активности печени обычно включают в себя: ферменты повреждения печени (AЛT, AСT) и, участвующие в нарушении оттока желчи или холестаза (щелочная фосфатаза, ГГТ, 5 “– нуклеотидаза); нарушение синтетических функций печени (сывороточный альбумин, протромбиновое время – ПВ, частичное тромбопластиновое время - АЧТВ, MHO - INR и факторы VII и V); нарушение выделительной функции печени (билирубин, желчные кислоты); функции печени , связанные с детоксикацией и удалением эндогенных метаболитов (аммиак). 

Общий анализ крови при поражении печени

О чем говорит лейкопения и тромбоцитопения при поражении печени?

  Некоторые заболевания, вызывающие повреждение клеток печени, могут сопровождаться лейкопенией (гепатит, жировая болезнь печени, цирроз), снижением числа тромбоцитов (почти у 60% амбулаторных больных), причем, последнее коррелирует с размером селезенки и уровнем билирубина в крови. У 10% пациентов с уменьшенным числом тромбоцитов , ассоциированным с заболеваниями печени не было выявлено никаких или только незначительные отклонения в тестах функции печени (Hancox S., Smith B., 2013). 

С каким ферментом печени коррелируют значения гематокрита?  

Y. Hu at. el ( 2012) показали положительную корреляцию между уровнями аланинаминотрансферазы в сыворотке и HCT у 1200 относительно здоровых субъектов-амишей, а затем воспроизвели этот результат в независимой выборке из 9 842 участников из NHANES III.  HCT является прямым индикатором RBC и HB относительно общего количества жидкости в организме. Повышение HCT обычно наблюдается в условиях дегидратации и аномального эритропоэза, тогда как уменьшение - при анемии. Более высокие уровни HCT положительно коррелируют с вязкостью крови. Вязкость увеличивает периферическое сопротивление кровотоку и, следовательно, больше коррелирует с диастолическим артериальным давлением, чем систолическим, что согласуется с выводом о том, что HCT достоверно ассоциируется с диастолическим артериальным давлением. Уровни аланинаминотрансферазы положительно коррелируют с HCT у здоровых людей. Одним из возможных механизмов этой ассоциации является гипоксия, которая считается основным физиологическим стимулятором эритропоэза и также определеяется, как независимый фактором риска для не алкогольной жировой болезни печени, распространенной, но недостаточно диагностированной болезни (Hu Y., el., 2012). 

О чем говорит лейкоцитоз и повышение ферментов печени при тупой травме живота?

 Было показано, что у пациентов с тупой травмой живота лейкоцитоз вместе с повышенным уровнем АСT и АЛT связаны с разрывом печени и требуют дальнейших визуальных исследований и лечения

Как связана аланинаминотрансфераза в показателями общего анализа крови? 

 АЛТ связана с количеством лейкоцитов, абсолютным значением моноцитов, гематокритом и гемоглобином в группе мужчин с нормальным весом и с количеством эритроцитов, гематокритом и гемоглобином в группе женщин с нормальным весом. Наиболее важными переменными здесь (VIP > 1) являются средняя концентрация корпускулярного гемоглобина, тромбоциты и гемоглобин. 

Аланинаминотрансфераза

Может ли бы быть повышена АЛТ у здоровых людей? 

Выделяют две изоформы AЛT - это AЛT1 и AЛT2. На самом деле эти изофрмы, по-видимому, имеют не только разные тканевые источники, но и клеточную локализацию, что свидетельствует и о разной биологической роли в патогенезе острых или хронических заболеваний печени. AЛT1 кодируется геном GPT1, расположенным в хромосоме 8 (8p24.3), но AЛT2 кодируется другим геном GPT2, расположенным в хромосоме 16 (16q12.1). AЛT1, который экспрессируется главным образом в печени , и AЛT2, который экспрессируется главным образом в мышечной ткани , не могут быть дифференцированы с помощью современных биохимических тестов, измеряющих сыворотку AЛT.   В последнее время большая часть активности связана связывается с AЛT1. Активность аланинаминотрансферазы (АЛT) в сыворотке крови является широко используемым суррогатным маркером повреждения печени. Однако умеренное повышение уровня АLT в сыворотке часто наблюдается у практически здоровых людей, что затрудняет интерпретацию того, является ли эта лабораторная аномалия с медицинской точки зрения доброкачественной или серьезной патологией. Установлено, что до 7,9% населения в целом имеют повышенную АЛT, и почти в 70% случаев это повышение не может быть объяснено каким-либо заболеванием.  Однако, чаще всего, повышенная сывороточная активность АЛT рассматривается как свидетельство повреждения печени. Кроме того, повышенные уровни AЛT часто связаны с разными заболеваниями, такими, как ожирение и заболеваниях мышц.

С какими биохимическими показателями коррелирует АЛТ?

   На уровне популяции уровни AЛT связаны с индексом массы тела (BMI), нарушениями жирового обмена и гипертонией, а также с другими маркерами, включая ГГT, мочевую кислоту, триглицериды, холестерин и железо (Fe).

 Аспартатаминотрансфераза

В каких органах присутствует аспартатаминотрансфераза? 

 Аспартатаминотрансфераза (AСT) - фермент, участвующий в передаче аминогруппы от аспартата к альфа-кетоглутарату с образованием щавелевоуксусной кислоты и глутамата. АСТ присутствует в большинстве органов. Самые высокие концентрации, перечисленные в порядке убывания, обнаруживаются в печени, сердце, скелетных мышцах, почках, головном мозге, поджелудочной железе, легких, лейкоцитах и ​​эритроцитах. 

Насколько специфично для отдельного заболевания повышение АСТ? 

Из-за широкого тканевого распространения повышенные уровни AСT имеют низкую специфичность в отношении какого-либо отдельного заболевания. Активность AСT в печени в 7000 раз превышает активность сыворотки. 

О наличии каких заболеваний чаще всего свидетельствует повышение АСТ? 

Исторически сложилось так, что AСT использовался в клинической практике для диагностики гепатита, инфаркта миокарда и заболеваний скелетных мышц. 

О чем говорят очень высокие показатели АСТ и быстрый темп ее повышения? 

Хронология и степень повышения уровня АСТ дают представление об этиологии основного заболевания печени. Самые высокие уровни AСT в сыворотке крови наблюдаются при вирусном и токсическом гепатите и ишемическом некрозе.

Как меняется соотношение АСТ/ тромбоциты при инфекции , вызванной вирусом Денге, фиброзе и циррозе печени у пациентов с гепатитом С? 

     В литературе подчеркивается значение соотношения AСT к индексу соотношения тромбоцитов (APRI) в качестве лабораторных маркеров инфекции DENV (инфекция, вызванная вирусом Денге), которые можно использовать для дифференциации первичных и вторичных инфекций. Отметим, что первое исследование, опубликованное с использованием APRI в качестве маркера фиброза и цирроза у пациентов с гепатитом C, требовало выделение нового маркера

При приеме каких препаратов повышается уровень АСТ? 

 Многие лекарства могут повышать уровень АСТ. Наиболее распространенными препаратами являются: ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АPF), никотиновая кислота, изониазид, сульфаниламиды, эритромицин, гризеофульвин и флуконазол.

Повышение и снижение АЛТ и АСТ? 

При каких заболеваниях повышается уровень аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы? 

Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) широко используются в общей клинической практике для оценки выраженности повреждения печени, причем,  было доказано, что они связаны с метаболическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями, не алкогольной жировой болезнью печени и уротелиальным раком верхних мочевых путей. Многие исследования предполагают, что 40 ЕД/л является верхним пределом для нормальных уровней как АЛТ, так и АСТ. Однако, этих пределов может быть недостаточно для исключения заболевания печени и прогнозирования риска смерти от заболевания печени. 

В каком случае может быть снижено и АЛТ и АСТ?

     И AСT, и AЛT требуют витамина B6 (пиридоксаль-5'-фосфат, P5P) в качестве каталитического ко-фактора. Дефицит пириэтого витамина часто встречается при алкогольной болезни печени, недоедании и почечной недостаточности. Пациенты с этими расстройствами могут иметь ферменты печени ниже контрольного диапазона

В каких структурах клеток печени находится АСТ и о чем говорит ее снижение? 

   Около 80% фермента печени АСТ находится в митохондриях гепатоцитов, в то время как АЛТ в основном присутствует в не митохондриях гепатоцитов. Когда клетки печени повреждены, АСТ и АЛТ высвобождаются из сыворотки, что приводит к повышению их уровня АSТ и АЛТ. С другой стороны, по мере снижения функции печени снижается и скорость клиренса АСТ. 

С каким медиатором нервной системы связаны АСТ и АЛТ? 

 Более того, известно, что АСТ и АЛТ играют важную роль в производстве глутамата, который считается основным возбуждающим трансмиттером центральной нервной системы и играет важную роль в функционировании мозга.

Соотношение АСТ/АЛТ в общей патологии и психоневрологии

Что отражает коэффициент Де Ритиса? 

Соотношение между активностью АСТ и АЛТ в сыворотке крови, также известное как коэффициент Де Ритиса, впервые было описано Фернандо Де Ритисом в 1957 г. Его часто используют для оценки функции печени и отражения тяжести ее заболевания. Повышенные отношения АСТ/АЛТ  независимо связаны с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний в течение 10 лет у мужчин, а также является независимым фактором в прогнозировании заболеваемости раком предстательной железы. Некоторые авторы предположили, что повышенное предоперационное соотношение АСТ/АЛТ имело четкую связь с инфильтрацией почечной капсулы, инвазией почечной вены и поражением почечной лоханки у пациентов с неметастатическим почечно-клеточным раком. 

О чем говорит повышение АСТ без повышения АЛТ? 

Повышение АСТ при отсутствии повышения АЛТ указывает на заболевание сердечной или скелетной мускулатуры. И все же АСТ считается лучшим индикатором заболевания печени из-за более ограниченного распределения в тканях. 

Как меняется соотношение АСТ/ АЛТ при когнитивных нарушениях и при болезни Альцгеймера , в частности? 

Повышенное отношение АСT/АЛT связано с более высоким риском когнитивных нарушений и может ухудшить когнитивную функцию, влияя на объем гиппокампа. Показано, что повышенный уровень АСТ/АЛТ в плазме связан с болезнью Альцгеймера, но не с  шкалой MCI, однако, его можно считать фактором риска будущих когнитивных нарушений у пожилых людей с нормальной исходной когнитивной функцией. Повышенный уровень АСТ/АЛТ в плазме, вероятно, способствует когнитивным нарушениям, влияя на объем правого гиппокампа. 

С поражением каких структур мозга связано повышение АСТ/АЛТ?

 Yoshihiro K et.al. (2016) обнаружили, что уровни АСT и АЛТ в плазме значительно отрицательно коррелировали с вербальной, зрительной, общей памятью и отсроченным воспроизведением. Исследователи также обнаружили, что соотношение АСТ/АЛТ в плазме тесно коррелирует со структурными изменениями таламуса. Более того, значения АСТ/АЛТ достоверно коррелировали с соотношением хвостатых тел и правых долей (C/R). 

Креатинфосфокиназа 

В каких органах вырабатывается кретинфосфокиназа и в чем заключается ее основная функции? 

 Креатинфосфокиназа, также известная как креатинкиназа, обычно встречается в сердце, скелетных мышцах и мозге. Этот фермент  обеспечивает клетки и ткани большим количеством аденозинтрифосфорной кислоты. 

О чем говорит повышенной уровень креатинфосфокиназы в плазме крови? 

Повышенный уровень креатинкиназы является маркером свободного миоглобина, который появляется после повреждения мышечных клеток и считается одним из старейших маркеров острого инфаркта миокарда. Активность этого фермента быстро возрастает при таких состояниях, как острый инфаркт миокарда ( разрушение клеток миокарда) и травма скелетных мышц. Семейный анамнез, соматическое обследование, результаты лабораторных тестов и результаты электрокардиограммы часто являются важными «красными флажками» для диагностики кардиомиопатии. 

С какими биохимическими показателями коррелирует уровень креатинфосфокиназы? 

  Уровень мочевой кислоты (UC) положительно коррелирует с креатинфосфокиназой. Однако уровень последней увеличивается с увеличением первой до критической точки (UA) = 428,3 мкмоль/л) у женщин. 

Мочевая кислота

О чем говорит повышенный уровень к в крови мочевой кислоты? 

Сывороточная мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуриновых нуклеотидов в организме человека, а гиперурикемия обусловлена ​​избыточным синтезом или недостаточным выделением мочевой кислоты. Распространенность гиперурикемии в последние годы возросла, особенно в странах с высоким уровнем дохода и экономически развивающихся странах с западным образом жизни. Исследователи из США показали, что распространенность гиперурикемии составляла 20% у мужчин и 20% у женщин в период с 2015 по 2016 год и оставалась стабильной с 2007 по 2017 год. Помимо того, что это гиперурикемия - фактор риска подагры, хронического воспалительного артрита, метаболического синдрома и заболеваний почек, исследования показали, что повышенный уровень мочевой кислоты является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца и острый инфаркт миокарда. Гиперурикемия способствует возникновению и прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний путем модуляции молекулярных сигналов, таких как воспалительная реакция, окислительный стресс, резистентность к инсулину/диабет, стресс эндоплазматического ретикулума и эндотелиальная дисфункция. Роттердамское исследование и Исследование риска смертности от аполипопротеина (AMORIS) показали, что высокие уровни мочевой кислоты были связаны с высоким риском возникновения отсрого инфаркта миокарда. Повышенный уровень этой кислоты влияет на ре-перфузию миокарда у пациентов с его инфарктом и связан с увеличением размера инфаркта и более высокой отдаленной смертностью.  У пациентов с гиперурикемией размер инфаркта был больше, а прогноз после острого инфаркта миокарда был хуже, чем у пациентов без гиперурикемии.

Какие изменения на электрокардиограмме коррелируют с повышенным уровнем мочевой кислоты?

  Исследователи обнаружили связь между мочевой кислотой и аномальными признаками электрокардиограммы. Исследование Brisighella Heart показало, что повышение уровня этой кислоты предсказывает возникновение тахиаритмий, зубцов Q и электрокардиограммы (ЭКГ) признаков гипертрофии левого желудочка (LVH). Кроме того, повышенный уровень UC был связан с ишемическими изменениями и аритмиями ЭКГ в общей популяции

Патологические состояния и обмен веществ 

Воспаление

Почему в патогенезе аффективных и дегенеративных расстройств повышены маркеры воспаления?

Патологические уровни модулирующих иммунную систему агентов, таких как цитокины, связаны с процессами воспаления в мозге и периферических органах. Исследования на людях и грызунах показали, что хроническое воспаление может быть ключевым фактором в патогенезе психоневрологических расстройств и метаболических нарушений. Воспалительные цитокины вместе с активированными астроцитами и микроглией (то есть, признаками воспаления) были обнаружены у пациентов с болезнями Паркинсона, Альцгеймера, боковым амиотрофическим склерозом и рассеянным склерозом. Цитокины обладают способностью влиять на синтез трансмиттеров центральной нервной системы, включая высвобождение и обратный захват моноаминов. Инъекция эндотоксина здоровым добровольцам вызывает симптомы депрессии и дефицит в плане распознавания объектов. Также известно, что повышенные уровни цитокинов воспаления обнаруживаются у пациентов с аффективными расстройствами.

Каким образом можно усилить эффект антидепрессантов при наличии признаков воспаления в тканях мозга и в организме? 

 Замечено, что антидепрессанты менее эффективны у больных  с активным воспалением, причем, эффективность этих препаратов может быть повышена в сочетании с агентами, которые, как известно, влияют на иммунную воспалительную систему (например, ацетилсалициловая кислота или целекоксиб).

Как меняется поведение при введении в организм молекул, усиливающих воспаление? 

Исследованиями на животных показали, что системное введение про-воспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α (TNFα), IL1β) и IL-6 у грызунов вызывает «болезненное поведение», связанное с анорексией, нарушением сна, когнитивными нарушениями, усталостью и ограничением  поведения по уходу за собой. 

Можно ли считать ожирение хроническим воспалением? 

Ожирение классифицируется как состояние хронического воспаления низкой степени тяжести. Хроническое ожирение связано с нарушением функции инсулина, цитокинов и адипокинов (например, лептина и резистина). 

Как коррелирует выраженность депрессии с уровнем лептина и при подавлении его рецепторов в лобной коре? 

Повышенные уровни лептина в сыворотке были обнаружены у пациентов с депрессией.  Посмертные исследования пациентов с депрессией, совершивших самоубийство, выявили подавление рецепторов лептина в лобной коре.  

Как коррелируют уровни резистина с индексом массы тела и приемом антидепрессантов при депрессии?

Циркулирующие уровни резистина (секретируемого адипоцитами и иммунокомпетентными клетками) связаны с индексом массы тела у пациентов с депрессией. Однако,  это может быть и следствием лечения антидепрессантами, которое, как было показано, снижает уровни резистина. 

Какую роль играют ингибиторы Toll-подобных рецепторов в регуляции углеводного и липидного обмена?  

Исследования на животных показали, что передача сигналов Toll-подобного рецептора (TLR), который является фундаментальным компонентом в ответе врожденной иммунной системы, участвует в обеспечении устойчивости к инсулину и лептину в мозге. Например, у мышей с ожирением и диабетом с мутацией в гене лептина (ob / ob) или рецепторе лептина (db / db) обнаружен дефицит клеточного иммунитета. Более того, грызуны на диетах с высоким содержанием жиров часто показывают местный про-воспалительный ответ, который впоследствии вызывает резистентность к инсулину в гипоталамусе - состояние, которое может быть изменено путем фармакологического ингибирования передачи сигналов TLR нейронов. 

Стресс 

Способствует ли психический стресс ожирению? 

 Стресс (например, голод, война , катастрофы ,  проблемы в детстве, сложные жизненные события) вовлечен в патогенез ожирения, зависимости и ряда психических расстройств.   

Какой патогенез увеличения веса при психической травме?

Хроническая активация оси "гипоталамус-гипофиз-надпочечник", приводящая к перепроизводству стрессовых / глюкокортикоидных гормонов, является следствием аномальной отрицательной обратной связи и отмечается у лиц, подвергшихся психической травме. 

Как меняется резистентность к глюкортикоидам при расстройствах аффективного спектра

Повышение резистентности к глюкокортикоидам было обнаружено более чем в 50% случаев аффективных расстройств. И , наоборот, экзогенное введение глюкокортикоидов связано с повышением уровня инсулина и резистентностью к нему. У пациентов с ожирением повышен уровень 11-β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (11-β-HSD; фермента, который восстанавливает кортизон до уровня активного гормона стресса кортизола после активации рецепторов глюкокортикоидов), поэтому предлагается считать данный фермент маркером депрессии. 

Окислительный стресс

Что понимается под термином "окислительный стресс"? 

Окислительный стресс  возникает, когда окислительно-восстановительный гомеостаз нарушается  избытком свободных радикалов из-за их перепроизводства или недостатков антиоксидантного механизма. Повреждение клеток может варьировать от повреждения структуры и остановки митоза до апоптоза и некроза клеток, в зависимости от уровня тяжести окислительного стресса. Несмотря на то, что свободные радикалы необходимы для многих физиологических функций, таких как митоз и  передача сигналов, они могут повредить большую часть содержимого клетки, если их метаболизм нарушен. 

Какие процессы принимают активное участие в повреждении клеток при окислительном стрессе? 

Повреждение клеток при окислительном стрессе происходит в результате перекисного окисления липидов, карбоксилирования белков и окислительного повреждения нуклеиновых кислот. 

Почему клетки головного мозга особенно чувствительны к окислительному стрессу? 

Ткань головного мозга особенно уязвима для окислительного повреждения из-за относительно низкого уровня защиты от активных форм кислорода.  

При каких психических расстройствах может наблюдаться окислительный стресс? 

Окислительный стресс вызывает химические и анатомические изменения в центральной нервной системе и участвует в патогенезе  многих психоневрологических  заболеваний, например, таких как шизофрения, биполярное расстройство и дегенеративные заболевания нервной системы. Эта уязвимость обусловлена ​​главным образом высоким уровнем поли-ненасыщенных жирных кислот, большим содержанием металлов и высоким уровнем использования кислорода мозгом. Усиление окислительного стресса мозга усугубляет повреждение эндотелия, что приводит к деградации жизненно важных клеточных белков.

Биохимия отдельных психических расстройств

Шизофрения

Какие основные метаболические нарушения возможны при шизофрении?

 Метаболические изменения при шизофрении в основном включают метаболический синдром, окислительный стресс и нарушения энергии митохондрий. 

Какие биохимические процессы изменены при шизофрении? 

При описании патогенеза шизофрении следует учитывать остро-фазовый ответ на патологический процесс , трансмиссию сигналов рецепторами , чувствительных к стероидам, коагуляцию, метаболизм не только белкового, но также жирового и углеводного обменов веществ

Какие изменения протеома встречаются при шизофрении? 

Исследователи шизофрении часто сообщали о повышенных циркулирующих уровнях инсулиноподобных пептидов. Несколько интерлейкинов, а именно IL10, IL12B, IL17A и IL5, и факторы роста, такие как BDNF, дифференциально экспрессировались у пациентов с шизофренией. Другие авторы писали о нарушении регуляции (часто снижении) аполипопротеинов, так, например,  сообщалось о нарушении регуляции APOA1, APOA2, APOA4 и APOC1. 

Какую роль в патогенезе шизофрении играют гамма-аминомасляная кислота и глутамат и каки биохимическим маркеры помогаю косвенно оценить те процессы , которые связаны с этими медиаторами? 

Замечено , что больные шизофренией показывают повышенные уровни в спинномозговой жидкости и постмортальных тканях мозга кинуреновой кислоты, эндогенного N - метил - D антагониста рецептора -аспартата.  Некоторые авторы также указывают на то, что ингибирующий трансмиттер γ-аминомасляной кислоты играет важную роль в патогенезе шизофрении. Кроме того ,  ряд исследований выявил дефицит нейронов этой кислоты, содержащих парвальбумин, при шизофрении.

Почему при шизофрении снижены уровни хинолиновой кислоты? 

   Уровни агониста NMDA - хинолиновой кислоты (QUIN) не отличались между контрольной группой и субъектами с шизофренией в двух исследованиях концентрации спинномозговой жидкости , но уровни QUIN были ниже среди субъектов с шизофренией в третьем исследовании, которое было основано на иммунореактивности в гиппокампе . Отношение QUIN к KYNA, показатель чистых изменений пути кинуреновой кислоты, было измерено или выведено как более низкое у субъектов с шизофренией, чем у контрольной группы, как Kegel et al. и Gos et al. , что указывает на антагонизм NMDA в целом. Таким образом, разные данные указывают на то, что психоз характеризуется высокими абсолютными и относительными уровнями KYNA -  антагониста по отношению к рецептору NMDA. Ингибирование или удаление фермента KAT II, ​​приводящее к снижению уровня KYNA, связано с усилением когнитивных и антипсихотических эффектов в исследованиях на грызунах ; это и другие средства снижения уровня KYNA представляют сегодня  активные области фармакологических исследований при шизофрении. 

Углеводы

Какую роль играет метаболизм глюкозы в патогенезе шизофрении?

В свое время было высказано предположение, что усиление метаболизма глюкозы и связанных с ним путей передачи инсулина в мозге улучшает функциональную активность пациентов с шизофренией.

Медиаторы

Гамма - аминомасляная кислота при шизофрении

Как меняется уровень гамма-аминомасляной кислоты при шизофрении?

   Одним из наиболее последовательных посмертных результатов исследований  шизофрении является снижение экспрессии изоформы 67 кДа декарбоксилазы глутаминовой кислоты - ключевого фермента в биосинтезе гамма-аминомаслянной кислоты. В соответствии с этим, несколько исследований показали связь между GAD1 , геном изоформы фермента 67 кДа декарбоксилазы глутаминовой кислоты и шизофренией. Кроме того, конгруэнтно с пониженной экспрессией изоформы 67 кДа декарбоксилазы глутаминовой кислоты, посмертные исследования показывают более низкие уровни гамма-аминомасляной кислоты во множестве областях мозга, включая прилежащее ядро, таламус, миндалину и гиппокамп у больных шизофренией.

С выраженностью каких симптомов шизофрении коррелирует уровень гамма-аминомасляной кислоты? 

 Используя протонную магнитно-резонансную спектроскопию ( 1 H-), некоторые исследователи обнаружили снижение, некоторые - увеличение, а другие авторы вообще не обнаружили изменений в уровнях гамма-аминомасляной кислоты при шизофрении. Исследование  позитронной-эмиссионной томографии с использованием [ 11 C] флумазенила позволило предположить нарушение трансмиссии  гамма-аминомасляной кислоты у пациентов с шизофренией, что также было связано с позитивными симптомами этого психического расстройства. Исследование позитронно-эмиссионной томографии с использованием лиганда GABA-A-рецептора [ 11 C] флумазенила указывает на нарушение передачи гамма - аминомаслянной кислоты  в лобной коре головного мозга больных  шизофренией.

Какую роль играет трансмиссия гамма-аминомасляной кислоты в первом эпизоде психоза?  

В литературе можно встретить гипотезу, согласно которой низкие уровни гамма-аминомасляной кислоты связаны с усилением симптомов шизофрении и , когнитивного дефицита , в частности. Отмечено снижение уровней этой кислоты в спинномозговой жидкости (CSF) у пациентов с первым эпизодом психоза (FEP) по сравнению со здоровыми людьми.  Данные о более низких уровнях гамма-аминомасляной кислоты в CSF у пациентов с FEP, вероятно, отражают снижение общей трансиии этой кислоты в головном мозге.

Влияют ли нейролептики и транквилизаторы на уровни гамма-аминомасляной кислоты в спинномозговой жидкости при шизофрении?

  Кроме того, было обнаружено, что концентрация  гамма-аминомасляной кислоты в CSF не связана с нейролептиками и / или транквилизаторами, коррелирует с общим  баллом PANSS, а также с тяжестью заболевания, так что более низкие уровни гамма-аминомасляной кислоты в CSF предсказывают и более выраженные симптомы шизофрении.  Никаких различий в уровнях этой кислоты  в CSF между пациентами, находящимися на лечении, и пациентами без антипсихотического лечения не наблюдалось.

Можно ли считать изменения уровня гамма-аминомасляной кислоты маркером нарушения рабочей памяти при шизофрении? 

    Взаимосвязь между CSF GABA и когнитивными характеристиками согласуется с недавним исследованием магнитно-резонансной спектроскопии, которое показывает, что GABA прогностический индикатор качества рабочей памяти. В отличие от больных шизофренией , здоровые люди показали отрицательную корреляцию между CSF GABA и результатами теста "социальной когнитивности". 

Какое влияние оказывает вигабатрин на когнитивные функции при шизофрении? 

Усиленная передача ГАМК, индуцированная бензодиазепинами (BZD)  или вигабатрином - ингибитором ГАМК трансаминазы, повышающим уровни ГАМК в мозге, связана с когнитивными нарушениями. Отметим, что BZD, которые, как известно, увеличивают гамкергической кислоты передачу через модулирующее действие на рецептор GABA-A, часто используются в качестве вспомогательного средства у пациентов с первым эпизодом психоза. Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдаемыми при приеме вигабатрина, являются нарушения поведения, начиная от раздражительности и дезорганизации до психоща.

 Клинические испытания агонистов гамма-аминомасляной кислоты-В-рецепторов, таких как баклофен или γ-гидроксибутировая кислота, не дали однозначной картины в отношениантипсихотического действия этих препаратов.

Ферменты печени

Рабдомиолиз

Что понимается под термином "рабдомиолиз", какие его причины и как меняются при этом ферменты печени?

  "Рабдомиолиз" -  синдром повреждения клеток скелетных мышц, вызывает выброс токсических внутриклеточных материалов в системное кровообращение.  У больных шизофренией рабдомиолиз часто протекает бессимптомно. Патогенез рабдомиолиза основан на увеличении свободного ионизированного кальция в цитоплазме . Диагностика  в этом случае требует рутинного мониторинга активности сывороточной креатинкиназы.  В этом случае диагноз с биохимической точки зрения подтверждается повышенным отношением креатинкинина   , AСT , AЛT  что, вместе с нормальными AЛП и ГГT, указывает на вне печеночный источник трансаминаз. Наиболее распространенными причинами рабдомиолиза являются психоактивные вещества , медицинские препараты, заболевания мышц, травмы, нейролептический злокачественный синдром, судороги и ступор. 

С чем может быть связано повышение креатинкинина у больных шизофренией?

Системная бактериальная инфекция маловероятна при отсутствии воспалительных анализов крови.  Поскольку психомоторное возбуждение является основной причиной рабдомиолиза у пациентов с психическими расстройствами, несколько повышенная концентрация креатинкинина может быть результатом повышенного возбуждения  и одновременного прекращения обычного лечения. В процессе терапии сывороточные концентрации креатинкинина  и AСT улучшаются обычно быстрее, чем AЛT. 

Какие функции реализует белок α-1-антитрипсин при шизофрении? 

 Белок α-1-антитрипсин (SERPINA1) является наиболее распространенным ингибитором протеазы, которые образуется при выходе  из печени. Этот белок считается кандидатом в маркеры при шизофрении.

Терапия 

Какое влияние на ферменты печени оказывают антипсихотики и каким способом их эффекты можно дифференцировать от рабдомиолиза? 

Можно ожидать, что терапия антипсихотиками, начатая сразу после госпитализации пациента в психиатрическую клинику способна вызвать дисфункцию печени, что объясняет  картину повреждения печени перекрывающуюся повышением AЛT более, чем АСТ, в первую неделю госпитализации и  может быть совершенно не связано с рабдомиолизом. Эта гипотеза подтверждается сопутствующим повышением AЛП и ГГT ( маркеры функции печени) и непрерывным уменьшение креатинкиназы  (рабдомиолиза маркер). 

Какое влияние оказывают психотропные препараты на обмен веществ больных шизофренией

В литературе сообщалось, что метаболические нарушения у больных шизофренией отмечаются в 2-4 раза  чаще, чем у лиц, не страдающих этим психическим расстройством.  Кроме того, психотропные препараты (например, нейролептики и антидепрессанты) , часто назначаемые  пациентам с психическими расстройствами нередко  сопровождаются метаболическими нарушениями  (например , гипергликемия, нарушенная толерантность к глюкозе, диабет II типа).   

Большое депрессивное расстройство

Белки

В каких структурах мозга при депрессии значительно изменены процессы окислительного фосфорилирования?

  Было проведено множество исследований, указывающих на участие пути окислительного фосфорилирования (OXPHOS) в патогенезе депрессии. Протеомные исследования, проведенные на посмертных мозгах от пациентов с депрессией, показывают, что у почти 20%  белков нарушена регуляция у пациентов с шизофренией и биполярным аффективным расстройством.  В модели депрессии  нарушенный путь OXPHOS был обнаружен в гиппокампе , который считается ключевой областью ослабленной пластичности в модели депрессии человека. В гиппокампе хронический стресс изменял фосфорилирование глюкокортикоидов в митохондриях, тогда как в префронтальной коре такой стресс значительно повышал уровни этих гормонов.  Стресс повышал уровни кортизола в сыворотке, что активировало процесс привлечения глюкокортикоидов  для стимуляции снижения активности комплекса ITC ETC, избыток деления и накопления апоптоза, вызывающего появление активных форм кислорода. Известно, что это внутренний путь апоптоза, на который влияют окислительный стресс, повышенные уровни Ca2 + и поврежденная дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК).

Какие изменения белкового обмена происходят в мозжечке и префронтальной коре при большом депрессивном расстройстве? 

 В многочисленных исследованиях, проведенных на животных моделях депрессии, некоторые белки, участвующие в гликолизе и цикле трикарбоновых кислот, такие как маннозо-6-фосфат-изомераза, глицеральдегид-3-фосфат-дегидрогеназа, пируваткиназа и лактат-дегидрогеназа, а также фумаратгидратаза, аконитаза и яблочные ферменты ME1 и ME2 показали повышенную экспрессию в образцах тканей мозжечка. Уровни некоторых метаболитов, связанные с энергетическим обменом (например, креатин, янтарная кислота и глюкозо-1-фосфат), снижаются как в мозжечке, так и в префронтальной коре , что позволяет предположить, что дефицит энергии при депрессии приводит к компенсаторному развитию и активации ферментов, связанных с энергетическим метаболизмом. 

Как меняется протеом при большом депрессивном расстройстве? 

Несколько исследований большого депрессивного расстройства выявили дифференцированное обилие провоспалительных и окислительных стрессовых белков ответа. . Stelzhammer et.al. сообщили об изменении/корреляции ACE, белков острой фазы, BDNF, C4B, кортизола, цитокинов, гормона роста и SOD1 с тяжестью симптомов  этого психического расстройства (Stelzhammer, V., et.al., 2014). В свлю очередь, Chen et.al.. сообщили о трех дифференциально экспрессируемых белках комплемента, подтвержденных с помощью ELISA; C3, MDD( большого депрессивного расстройства) > BD-II ( биполярное аффективное расстройство II типа)  >здоровых людей (HC); CFI и C4BPA, HC > MDD > BD-II (Chen, J.,et.al., 2014). Diniz et.al. (2015) исследовали белки, связанные с когнитивными нарушениями при депрессии в позднем возрасте, и сообщили о более высоких уровнях CCL13, CXCL11, CCL18 и более низких уровнях IL12B; сниженных уровнях KITLG; сниженных уровнях IGFBP3 и IGFBP5. Xu et.al. (2012) также обнаружили измененные белки, участвующие в иммунорегуляции и липидном метаболизме. Bot et.al. обнаружили аналиты, связанные с клеточной коммуникацией и передачей сигнала (PPY, MIF, S100A12, IL1RN и TNC), иммунным ответом (CXCL1) и коагуляцией (VWF)

Углеводы

Как меняется обмен глюкозы в префронтальной коре у пациентов с большим депрессивным расстройством? 

Позитронная-эмиссионная томография пациентов с большим депрессивным расстройством, отражающая кровоток и скорость метаболизма глюкозы в мозге, предполагает снижение кровотока или метаболизма глюкозы в префронтальной коре, передней поясной извилине коры и хвостатом ядре. И наоборот, у пациентов с биполярным заболеванием снижается скорость метаболизма при переходе от депрессии к маниакальному состоянию.

Биполярное аффективное расстройство

Какие биохимические маркеры изменяются при биполярном аффективном расстройстве? 

 Нейротрофический фактор мозга (BDNF) и его предшественник предложены в качестве периферических биологических маркеров биполярного расстройства. . Митохондриальная дисфункция при расстройствах настроения также связана с аномальными уровнями кальция , эксайтотоксичностью глутамата, дисбалансом между про- и антиапоптотическими белками в сторону апоптоза, аномальной экспрессией генов комплексов электрон-транспортной цепи и снижением синтеза аденозинтрифосфата (Giménez-Palomo A, et.al., 2021). Митохондрии в изобилии присутствуют в дендритах нейронов и синаптических окончаниях. В мозге, который использует большое количество аденозинтрифосфата и не имеет возможности его хранить, их активность имеет решающее значение для модуляции активности , краткосрочной и долгосрочной пластичности нейронов, клеточной устойчивости и адаптации, главным образом за счет действий по долговременному потенцированию (Todorova V, Blokland A., 2016). 

Аминокислоты при биполярным аффективном расстройстве

Какое значения для диагностики и терапии биполярного расстройства имеет определение в крови уровня аминокислот?

  Монотерапия антидепрессантами увеличивает риск перехода к мании при биполярном расстройстве и усиливает колебания настроения этого психического расстройства. Большинство врачей рекомендуют назначение антидепрессантов  при биполярном расстройстве только в качестве дополнительной терапии к стабилизаторам настроения, поэтому врачам необходимы маркеры для диагностике этого расстройства, одними из которых могут быть аминокислоты.  

Что понимается под термином "аминокислотный обмен"?

Аминокислотный обмен - биохимические процессы , посредством которых различные аминокислоты производятся из других веществ. 

Какие биохимические показатели следует учитывать в процессе диагностики и терапии биполярного аффективного расстройства? 

 При биполярном аффективном расстройстве 18 соединений, включая мочевую кислоту, CoA, глицерин-3-фосфат, пируват, N-ацетилглутамат, 2-гидроксиглутаровую кислоту, α-кетоглутарат, цитрат, цис-аконитат, изоцитрат, мочевину, β-аланин, серин, валин треонин, орнитин, глютамин и аргинин изменены. Эти метаболиты представляют собой молекулы в циклах лимонной кислоты, мочевины и метаболизме аминокислот.

Как синтезируется аргинин и с какими аминокислотами он взаимозаменяем? 

Замечено, что при биполярном аффективном расстройстве нарушен метаболизм аминокислот в митохондриях. (Muneer A, 2016). Аргинин является условно незаменимой аминокислотой у взрослых млекопитающих. Аргинин синтезируется из цитруллина в цикле мочевины и играет роль в производстве оксида азота. Эта аминокислота с учетом особенностей метаболизма не только  взаимозаменяема с аминокислотами пролином и глутаматом, но также служит предшественником для биосинтеза белков, креатина, полиамина, оксида азота, агматина и мочевины. 

Как меняется уровень аргинина при биполярном расстройстве? 

Уровни аргинина у пациентов с биполярным аффективным расстройством  выше, чем у здоровых людей, что свидетельствует о нарушении цикла мочевины (или метаболизма аргинина). Отмечено влияние нейролептиков и транквилизаторов на уровни аргинина в крови.    Аргинин метаболизируется ферментами, аргиназой и NO-синтазой с образованием мочевины и L-орнитина, а также NO и цитруллина соответственно.  Предполагается нарушение генерирования NO при биполярном расстройстве. 

Как меняются уровни изоцитрата в спинномозговой жидкости при биполярном аффективном расстройстве?

 Уровни изоцитрата в спинномозговой жидкости повышены у пациентов с биполярным расстройством. 

В чем особенности метаболизма пирувата? 

Пируват получается из глюкозы путем гликолиза и подвергается метаболизму до оксалоацетата пируваткарбоксилазой. Ацетил - КоА также происходит из-за расщепления сахаров гликолизом , что приводит к образованию пирувата , который в свою очередь декарбоксилируется ферментом пируватдегидрогеназой.  Пируват - конечный продукт гликолиза, продуцируется из дополнительных источников в клеточной цитоплазме и, в конечном итоге,  предназначен для транспорта в митохондрии в качестве основного источника топлива, поддерживающего поток углерода цикла лимонной кислоты. Кроме того, пируват играет решающую роль  в образовании аденозинтрифосфата митохондрий и необходим для прохождения нескольких основных путей биосинтеза, пересекающих цикл лимонной кислоты. Пируват также превращается в ацетил-КоА с помощью комплекса пируватдегидрогеназы и в оксалоацетат с помощью пируваткарбоксилазы.

Уровень каких аминокислот в крови повышен и снижен при биполярном расстройстве? 

Уровни таких аминокислот, как глутамин, глицин и пируват в крови выше при биполярном расстройстве.  Поскольку пируват поставляет энергию живым клеткам через цикл лимонной кислоты, нарушения этого цикла в митохондриях может играть роль и в механизма развития биполярного расстройства.  

Как меняется уровень N- ацетилглутамата при биполярном расстройстве?

N- ацетилглутамат биосинтезируется из глутамата и ацетил-КоА ферментом N- ацетилглутаматсинтазы. Этот фермент млекопитающих обнаруживается преимущественно в митохондриальном матриксе клеток печени и кишечника. Известно также, что N- ацетилглутамат активирует карбамоилфосфат-синтетазу в митохондриальной матрице цикла мочевины . Исследователи обнаружили повышение уровня N-ацетилглутамата в сыворотке крови при биполярном расстройстве Учитывая решающую роль N-ацетилглутамата в митохондриальном матриксе клеток, вполне вероятно, что изменение в уровня N -ацетилглутамата могут вызывать здесь митохондриальную дисфункцию. 

Как меняется уровень серина в крови пациентов с биполярным расстройством, большим депрессивном расстройстве и шизофренией? 

В то время как сывороточные уровни D- серина оказываются  выше у пациентов с биполярным расстройством, сывороточные уровни L -серина , напротив  ниже, чем у здоровых людей.  Сообщалось о противоположной картине при шизофрении, с повышением уровня L- серина и снижением уровня D- серина в сыворотке.  Однако, по мнению некоторых авторов. уровень серина, включая как L- серин, так и D- серин, у пациентов с биполярным расстройством  значительно снижен , но оба энантиомера серина у пациентов с депрессией выше, чем у здоровых субъектов. Гипофункционирующие NMDA-рецепторы при шизофрении - результат снижения уровня d- серина .   Учитывая различную роль нейротрансмиссии NMDA-рецепторов в патогенезе шизофрении и биполярного расстройства, изменения сериновых энантиомеров ( D- и L- серина) можно считать периферическими маркерами дифференциальной диагностики. Серин-гидроксиметилтрансфераза 1 представляет собой фермент обратимого взаимопревращения между глицином и L -серином. L -серин также синтезируется из 3-фосфоглицерата 3-фосфоглицератдегидрогеназой, а D -серин синтезируется из L-серина сериновой рацемазой и метаболизируется с помощью D- аминооксидазы. 

Как меняется уровень уровень β-аланина при биполярном расстройстве? 

Отмечено снижение уровня β-аланина у пациентов с биполярным аффективным расстройством. Добавки β-аланина широко используются в качестве спортивного питания и, по-видимому, могут влиять на проявления биполярного расстройства. β-аланин является естественной незаменимой аминокислотой и может высвобождаться во время расщепления дипептида гистидина, такого как карнозин или ансерин. Аланин - вторичный побочный продукт реакции, которая превращает 1- аланин в пируват. Кроме того, β-аланин может продуцироваться во время процесса пищеварения, когда кишечные микробы удаляют атом углерода из l- аспартата, высвобождая как β-аланин, так и диоксид углерода .  

Как меняется уровень изоцитрата в спинномозговой жидкости при биполярном расстройстве? 

Экспрессия микро -рибонуклеиновой кислоты и белка изоцитратдегидрогеназы снижена в тканях мозга после смерти у больных биполярным расстройством. Уровни изоцитрата в спинномозговой жидкости, но не в крови, выше при биполярном расстройстве.

Какое влияние оказывает терапия препаратами лития на α-кетоглутарат?

Цикл лимонной кислоты , также известный как цикл трикарбоновых кислот или цикл Кребса начинается с переноса двухуглеродной ацетильной группы из ацетил - Ко-А в четырехуглеродное акцепторное вещество оксалоацетат с образованием цитрата. В цикле лимонной кислоты α-кетоглутарат синтезируется из изоцитрата изоцитратдегидрогеназой, N - ацетилглутаминовая кислота синтезируется из глутаминовой кислоты и ацетил - КоА с помощью N- ацетилглутаматсинтазы . β-аланин синтезируется из аспартата аспартат-1-декаи ацетил - рбоксилазой, а также является ограничивающим скорость предшественником карнозина.  Сывороточные уровни пирувата, N-ацетилглутаминовой кислоты, α-кетоглутарата ( введение лития повышает сывороточные уровни α-кетоглутарата ) и аргинина выше , а уровни β-аланина и серина ниже у пациентов с биполярным аффективным расстройство.  Таким образом, пациенты с биполярным расстройством имеют более высокие сывороточные уровни α-кетоглутарата, который является ключевым метаболитом в цикле лимонной кислоты, но также и обязательным субстратом для 2-оксоглутарат-зависимых диоксигеназ. Возможно, что измененные уровни α-кетоглутарата при биполярном расстройстве  приводят к эпигенетическим изменениям.  

Какие белки можно считать маркерами биполярного аффективного расстройства? 

В литературе можно встретить сообщения о интригующих результатах комбинации 20 значительно измененных белков/метаболитов, включая кортизол, CTGF, APCS и TFF3 при биполярном аффективном расстройстве (Schwarz, E., et.al., 2012). Frye et al. обнаружили, что GDF15, RBP4 и TTR были хорошими предикторами BD-I с ROC AUC 0,81. Уровни белков GDF15, HPX, NPN, MMP7, RBP-4 и TTR были выше у пациентов с BD-I по сравнению с пациентами с униполярным расстройством и BD-II, а также с контрольной группой (Frye, M. et.al., 2015). Отметим, что APOA1 и APOL1 дифференциально экспрессировались независимо от состояния настроения при биполярном расстройстве. 

Расстройства аутистического спектра

Какие нарушения метаболизма могут привести к аутизму? 

  Не существует определяющих аутизм метаболических маркеров, но изучение биохимических и биофизических путей ( звеньев патогенеза ) , связанных с расстройствами его спектра , может указать на потенциально поддающиеся лечению метаболические нарушения и обеспечить базовую линию эффективности терапии, которую можно отслеживать с течением времени.  У каждого ребенка можно обнаружить различные метаболические расстройства, связанные с однонуклеотидными полиморфизмами (SNP), дефицитом питательных веществ , инфекционным или токсическим воздействием. Примеры метаболических нарушений, которые могут привести к определенным симптомам аутизма , включают фенилкетонурию, нарушения метаболизма пурина, дефицит биотинидазы, креатина и избыток пропионовой кислоты (которая вырабатывается Clostridium ).

Окислительный стресс

Как меняются показатели окислительного стресса при аутизме? 

Окислительный стресс может быть обнаружен при исследования  антиоксидантного статуса, антиоксидантных ферментов, перекисного окисления липидов и белка / окисление ДНК, все из которых повышены у детей с аутизмом. Причем, различные подгруппы детей с аутизмом имеют различные окислительно-восстановительные нарушения, по-видимому,  возникающих из разных источников. Мета-анализ почти 30  исследований образцов крови пациентов с аутизмом  показал, что сниженные уровни глутатиона, глутатионпероксидазы, метионина и цистеина наряду с повышенными уровнями окисленного глутатиона статистически различаются при расстройствах аутистического спектра.  

Как меняется уровень пирувата при аутизме? 

Сообщалось, что у пациентов с аутизмом повышен уровень пирувата в сыворотке крови и спинномозговой жидкости , что свидетельствует о нарушениях в митохондриях при этом расстройстве. 

Кинурениновый путь

Какие изменения кинуренинового пути фиксируются при анализе большой геномной делеции числа копий в 16p11.2, которая включает ген QRPT, значимый для аутизма и шизофрении?

    Независимая линия доказательств, касающихся изменений кинуренинового пути при аутизме, получена при анализе большой геномной делеции числа копий в 16p11.2, которая включает ген QRPT, кодирующий фермент, который метаболизирует QUIN . Мыши с нокаутом этого гена обнаруживают более высокие уровни QUIN и повышенную экспрессию некоторых субъединиц рецептора NMDA. У людей делеции 16p11.2 связана с аутизмом и судорогами , у людей с делециями экспрессия QPRT ниже, а у людей с дупликациями экспрессия выше. Haslinger et al. предполагают, что эти данные указывают на высокий уровень QUIN и гена QPRT в расстройствах аутистического спектра, основываясь на изменениях клеточных фенотипов и экспрессии генов, связанных с аутизмом , в модели нейронных клеток, а также на высоких уровнях QUIN при идиопатическом аутизме. Исследования метаболизма кинуренинового пути у лиц с дупликацией 16p11.2, у которых есть три копии гена QPRT, представляют особый интерес, учитывая связь этой дупликации с повышенной частотой шизофрении .В более общем плане, относительная простота диетической и фармакологической модуляции этого пути должна способствовать исследованиям, которые проверяют ассоциации концентраций KYNA и QUIN с уровнями фенотипов (симптомов), связанных с аутизмом, чтобы определить, могут ли быть полезны индивидуальные методы коррекции, основанные на метаболизме кинуренина.

Молекулярные показатели роста

Для чего необходима оценка молекулярных факторов роста при аутизме? 

   Представляют интерес ключевые молекулярные показания роста аутизма, включая нарушения регуляции фактора роста, мишень рапамицина (mTOR) млекопитающих и передачу сигналов внеклеточной регулируемой киназой (ERK1 / 2).    Характеристика того, как регуляторы и последующие корреляции этих путей роста не регулируются при расстройствах аутистического спектра , позволит нам лучше классифицировать формы аутизма в широких, но более однородных подтипах.  Эти знания будут полезны для (i) диагностики фенотипических подтипов аутизма недостаточного или избыточного роста, (ii) отбора однородных популяций пациентов для более строго контролируемых исследований и (iii) потенциального биологического маркера, который можно использовать для потенциальной диагностики и терапии.

mTOR

Какая роль mTOR в патогенезе аутизма?

 Опосредованная mTOR регуляция трансляции белка вызвала большой интерес в области исследований аутизма. Субстраты mTOR, которые вовлечены в механизм инициации трансляции, такие как p70 рибосомная S6 киназа 1 (S6K1) и эукариотический белок 4E-связывающий фактор инициации трансляции (4E-BP), становятся ключевыми участниками патогенеза аутизма Фосфорилирование S6K1 с помощью mTORC1 способствует рибосомному биогенезу, инициации трансляции и удлинению с помощью различных эффекторов . Мыши, несущие генетическую делецию S6K1, значительно меньше, чем аналоги дикого типа. Некоторые зависимые от синтеза белка формы синаптической пластичности, которые могут представлять корреляты роста во взрослом возрасте, такие как mGluR-LTD, были связаны с повышенным фосфорилированием и активацией S6K1.

Какую роль играют 4E-BP2 и 4E-BP2 в долгосрочной пластичности синапсов?

     Нефосфорилированный 4E-BP2 ингибирует зависимый от cap синтез белка, изолируя фактор инициации трансляции eIF4E. Фосфорилирование 4E-BP2 с помощью mTORC1 приводит к его диссоциации с eIF4E, тем самым подавляет его активность связывания и делает возможным образование комплекса инициации трансляции eIF4F. Удаление 4E-BP2 или сверхэкспрессия eIF4E in vivo приводит к увеличению образования комплекса eIF4F, облегчению долгосрочной пластичности синапсов, зависящей от синтеза белка, повышению плотности дендритного отдела и аномалиям поведения, напоминающим аутизм. 

Для чего необходима активация ERK1 / 2 ?

 Последние  исследования ассоциаций полного генома (GWAS) и анализ вариаций количества копий (CNV) выявили обогащение сигнальных компонентов MAPK / ERK у пациентов с аутизмом.  Кроме того, активация ERK1 / 2 необходима для формирования и стабилизации дендритных шипов, а активация ERK1 / 2 факторами роста обладает хорошо охарактеризованными функциями в регуляции пролиферации клеток в центральной нервной системе.  ERK1 / 2 играет критическую роль в генезе клеток коры мозга посредством регуляции клеточного цикла в пролиферации клеток-предшественников нейронов.  В то время как ERK1 и ERK2 экспрессируются высоко в мозге взрослого человека, уровни ERK2 выше, чем ERK1. Кроме того, только потеря ERK2 приводит к ранней эмбриональной летальности на мышиной модели, главным образом из-за неспособности нормального развития плаценты и трофобласта. 

К каким последствиям приводит нокаут ERK2?

Условный нокаут ERK2 в разгар кортикального нейрогенеза приводит к уменьшению числа нейронов и последующему увеличению числа астроцитов в коре мыши. Это уменьшение отражает изменения в росте и пролиферации за счет уменьшения количества клеточных делений в промежуточных клетках-предшественниках, приводящих к уменьшению толщины кортикального слоя. 

К какому наследственному синдрому приводят мутации в NF1?

Самым убедительным доказательством, свидетельствующим о нарушении передачи сигналов ERK1 / 2 при аутизме, является ряд мутаций одного гена, связанных с аутизмом, включая туберозный склероз, синдром Fragile X, 16p11.2  и NF1, которые в конечном итоге приводят к активации ERK1 / 2. NF1 является GTPase-активирующим белком (GAP) для Ras, восходящего активатора ERK1 / 2.  Мутации в NF1 вызывают нейрофиброматоз типа 1, аутосомно-наследственное заболевание с высокой частотой гиперпролиферативного рака шванномы. Более 50% людей с мутациями в NF1 также имеют когнитивные нарушения, и недавние исследования сообщают о значительном увеличении частоты ASD у пациентов с NF1.  В дополнение к многочисленным моногенным формам аутизма, влияющим на активность ERK1 / 2 в патогенезе заболевания, инбредный мышиный штамм BTBR, модель несиндромального аутизма, демонстрирует увеличение уровней фосфо-ERK1 / 2 в префронтальной коре.  ERK1 / 2 является критическим регулятором развития и изменений в активности ERK1 / 2, причем, либо увеличение активной фосфо-ERK1 / 2, либо снижение фосфо-ERK1 / 2, были связаны с аутистическими особенностями. Интересно, что недавнее исследование, проведенное на мышах, предполагает, что может существовать критическое окно для изменения активности ERK1 / 2, чтобы привести к развитию ASD.  Блокада передачи сигналов ERK1 / 2 посредством введения ингибитора MEK SL327 в 6-й  постнатальный день  приводит к тому, что у взрослых мышей проявляются общие аутичные поведенческие фенотипы, такие как дефицит социального взаимодействия, а также повышенный апоптоз в переднем мозге . Однако ингибирование ERK1 / 2 на 14-й постнатальный день не привело к развитию аутистического поведения у этих мышей, что свидетельствует о критическом окне в развитии для регуляции активности ERK1 / 2. В совокупности убедительные данные из множества биологических условий связывают пути ERK1 / 2 с регуляцией состояний роста, включая пролиферацию и возбуждение.

Наследственные синдромы 

 Синдром Х хрупкой хромосомы

Как часто встречается синдром Х хрупкой хромосомы и как он связан с аутизмом? 

  Синдром хрупкой Х хромосомы (FXS) является наиболее распространенной наследственной причиной аутизма  и умственной отсталости, затрагивая приблизительно 1 из 4000 мужчин и 1 из 8000 женщин. Причиной 2–6% всех случаев аутизма является нарушение нервно-психического развития, связанное с экспансией тринуклеотидного повторяющегося элемента CGG в 5'-UTR гена Fragile X Mental Retardation 1 (FMR1).  Мутация приводит к гиперметилированию локуса и транскрипционному молчанию FMR1, что впоследствии приводит к потере продукции его нижестоящего генного продукта, белка умственной отсталости Fragile X (FMRP). FMRP локализуется в соме и дендритах нейронов, где он функционирует преимущественно для подавления трансляции подмножества мРНК.  Анатомические, синаптические и молекулярные особенности FXS сделали это моногенное расстройство классической моделью избыточного развития при аутизме.

Какие клинические симптомы синдрома Х хрупкой хромосомы? 

 У пациентов с FXS наблюдаются нарушения умственного развития и когнитивные нарушения, задержка развития и физические особенности, соответствующие чрезмерному росту, такие как макроцефалия, удлиненная морфология лица и увеличенные уши. Дополнительный дефицит роста включает увеличение массы тела у подгруппы пациентов с FXS  и макроорхидизм или увеличение яичек у мужчин после наступления половой зрелости. Исследования показали, что в послеродовой ткани головного мозга, выделенной от пациентов с FXS, общее увеличение плотности дендритного отдела оси, а также ее более незрелая морфология. Пациенты с FXS и мышиные модели с дефицитом FMRP также демонстрируют признаки морфологии мозга и функции, обнаруженные в других генетических причинах аутизма, определяемых чрезмерным ростом. К ним относятся раннее переизбыток синапсов, гиперконнективность мозга и избыточный базальный и чувствительный к активности синтез нейронного белка.  В центральной нервной системе и яичке, двух тканях, в которых известно, что FMRP имеет высокую экспрессию , потеря функции FMRP вызывает серьезные морфологические нарушения. 

Что может показать магнитно-резонансная томография при синдроме Х хрупкой хромосомы? 

 У детей с FXS и у мышей с дефицитом FMRP значительно увеличивается  объем гиппокампа . В частности, структурные методы МРТ показывают увеличение объема гиппокампа с P18-30 у мышей Fmr1 KO.  Другим хорошо описанным и воспроизводимым дефектом роста, наблюдаемым у пациентов и мышиных моделей FXS, является макроорхидизм. У мышей Fmr1 KO наблюдается увеличение массы яичек, которое связано с повышенной пролиферацией поддерживающих клеток Сертоли во время эмбрионального развития.

Туберозный склероз

Какие причины туберозного склероза? 

        Туберозный склероз (TSC) представляет собой расстройство нервного развития, которое вызывается аутосомно-доминантными мутациями в генах-супрессорах опухолей TSC1 или TSC2, которые функционируют в качестве негативных регуляторов сигнального каскада mTOR. Потеря функции TSC1 / 2, которая усиливает рост клеток и способствует нарушению метаболизма, приводит к образованию незлокачественных опухолей в коже, мозге и других органах. 

Задержка психического развития и умственная отсталость

Как часто встречается умственная отсталость?

Умственная отсталость затрагивает ~ 2–3% населения в целом. Не наследственные синдромы или идиопатические случаи составляют 30–50% случаев. 

Как классифицируют причины умственной отсталости? 

 Генетические причины умственной отсталости (ID  ) в широком смысле классифицируются 1) на нарушения единственного гена, включая все врожденные ошибки метаболизма (IEM), и 2) хромосомные нарушения, которые имеют многофакторное происхождение. IEM - это гетерогенная группа заболеваний, вызванных дефектом одного гена, который может проявиться сразу после рождения или в течение нескольких дней или недель после рождения. 

 Какие причины приводят к задержке психического развития 

 Кровнородственные браки, старший возраст матери или отца и семейный анамнез психических отклонений у братьев и сестер рассматривались как факторы риска развития психических расстройств, включая задержку психического развития. 

Метаболические тесты

Какие метаболические тесты используются для выявления задержки психического развития?

Метаболические тесты показали, что у 35% пациентов они были положительными на тест на хлорид железа, 9% пациентов - положительными на газовую хроматографию-масс-спектрометрию и только 7 из 150 (4,7%) пациентов дали положительный результат на толуидиновый синий тест.

Генетические и биохимические аспекты умственной отсталости

Какие механизмы развития умственной отсталости и можно ли уменьшить ее выраженность? 

В некоторых случаях (например, при фенилкетонурии [PKU] и гипотиреозе) задержку развития  можно предотвратить с помощью раннего лечения. Другие расстройства (например, мукополисахаридоз и сфинголипидозы) менее подвержены ранней терапии. Молекулярная медицина позволила диагностировать ряд состояний, называемых "болезнями митохондрий".  Большинство IEM является результатом дефектов любого из ключевых ферментов различных метаболических путей, которые приводят к накоплению соединений, следующих альтернативному пути метаболизма, что приводит к образованию токсичных метаболитов и дефициту биологически важных соединений. IEM представляют собой моногенные нарушения, возникающие в результате дефектов биохимических путей организма.

Дегенеративные заболевания центральной нервной системы и метаболические расстройства

Углеводный обмен

Какая взаимосвязь между возрастом больных с дегенеративными заболеваниями нервной системы и нарушениями метаболизма?

    Метаболические нарушения сплошь и рядом регистрируются при дегенеративных расстройствах нервной системы (например, болезней Альцгеймера, Хантингтона и Паркинсона). Следует отметить,  что возрастные процессы, вероятно, вносят вклад в основные патогенетические  механизмы дегенеративных нарушений посредством естественных и хронических изменений метаболизма всего организма  (чувствительности к инсулину), которые могут частично объяснять сходства, наблюдаемые между дегенеративными нарушениями и нарушениями метаболического профиля.

Какую роль играют нарушения гликозиза при нейродегенеративных заболваниях? 

  Связь между гликолизом и старением мозга сложна. Гликолитические дисфункции могут вызывать возрастную нейродегенерацию , а в мышиных моделях старения уровни гликолитических промежуточных продуктов, таких как G6P и F1,6BP, обратно коррелируют с возрастом. Однако гликолитический поток, специфичный для астроцитов, увеличивается с возрастом и связан со снижением мозгового кровотока в покое. Кроме того, снижение гликолитического потока с помощью 2-дезоксиглюкозы (2DG) — известного ингибитора гликолитических процессов -  предотвращает нейродегенерацию за счет снижения воспалительной активности микроглии.  2DG снижает влияние Aβ на нервные клетки . Гликолитические дисфункции наблюдались при болезни Паркинсона . Было обнаружено, что сниженный метаболизм глюкозы связан с аномально повышенным уровнем лактата и пирувата у пациентов с болезнью Паркинсона. Прерывание гликолиза в астроцитах и ​​олигодендроцитах приводит к повреждению аксонов и нейродегенерации.  Интересно, что агрегации α-synuclein (α-syn) способствует депривация глюкозы . И наоборот, лактат оказывает противоположное действие на α-синуклеин. Гликолиз усиливается в ответ на митохондриальную дисфункцию, а образование АТP посредством гликолиза играет защитную роль, когда комплекс I ингибируется . Действительно, неспособность нейронов активировать гликолиз, по-видимому, делает их более чувствительными к нарушениям функций митохондрий. 

К чему приводит усиленная утилизация кетонов? 

 Нейродегенеративные заболевания характеризуются ухудшением метаболизма глюкозы в головном мозге, что естественным образом усиливает утилизацию кетонов. Монокарбоксилатные транспортеры (MCT) представляют собой семейство из 14 рецепторов, которые отвечают за пассивный транспорт лактатных, пируватных и кетоновых тел в мозг.  Во время старения мозг способствует метаболизму кетонов за счет увеличения нейронального MCT2 и снижения астроцитарного MCT4 — возможно, в качестве компенсаторного ответа на гипометаболизм глюкозы. Эта гипотеза дополнительно подтверждается наблюдением, что повышение уровня кетонов в мозге старых крыс коррелирует с повышением маркеров митохондриальной дисфункции. 

Какой механизм демиелинизации при нейродегенеративных расстройствах?

Основным источником кетонов для периферических органов и головного мозга является печень. Однако катаболизм миелина может быть также источником кетонов, когда последние, продуцируемые на периферии, недоступны для мозга- возрастное состояние снижения транспорта кетонов  из-за снижения экспрессии MCT1 в гемато-энцефалическом барьере, что может вызвать поражение белого вещества . В частности, активация пути цитозольная фосфолипаза А2 (cPLA2)-сфингомиелиназа, вызванная возрастным снижением митохондриального дыхания и усилением окислительного стресса, приводит к катаболизму миелиновых липидов в жирные кислоты. Затем астроциты могут дополнительно катаболизировать жирные кислоты с образованием кетоновых тел, которые могут проникать в нейроны через МСТ. Это явление может способствовать демиелинизации, наблюдаемой при болезни Альцгйемера, и может играть патогенную роль. 

Болезнь Альцгеймера

Какая взаимосвязь между болезнью Альцгеймера и сахарным диабетом? 

Деменция в целом и болезнь Альцгеймера,  в частности,  связаны с сахарным диабетом II типа и ожирением. Кроме того, сахарный диабет II типа считается независимым фактором риска развития деменции, увеличивая риск ее появления более чем в два раза у больных сахарным диабетом.  

Можно ли считать болезнь Альцгеймера метаболическим заболеванием? 

 Все больше фактов подтверждают мнение о том, что болезнь Альцгеймера может рассматриваться как метаболическое заболевание с прогрессирующим ухудшением способности мозга утилизировать глюкозу и реагировать на стимуляцию инсулином и инсулиноподобным фактором роста (IGF). Действительно, инсулин играет важную роль в очищении β-амилоида от мозга и он также регулирует уровни β-амилоида путем конкурентной блокировки фермента деградации инсулина.  Кроме того, лечение инсулином снижает концентрации в плазме белка-предшественника амилоида - предшественника β-амилоидного пептида, вовлеченного в развитие болезни Альцгеймера. Также было показано, что IGF-1 обладает защитным эффектом против развития амилоидоза у животных Tg2576 (животная модель болезни Альцгеймера с шведской двойной мутацией белка-предшественника амилоида: K670N / M671L. ). Однако амилоидоз усиливался, когда у мышей развивалась инсулинорезистентность с высоким содержанием жиров, вызванная диетой . Мышиные модели специфической для мозга делеции сигнальных молекул инсулина (например, NIRKO, а также мыши, нокаутированные по IRS-2) также демонстрируют повышенные уровни фосфорилированного тау, что также связано с болезнью Альцгеймера. 

К чему приводит подавление трансмиссии сигналов инсулина при болезни Альцгеймера? 

 В мозге при болезни Альцгеймера  ингибируется передача сигналов инсулина, и это ингибирование тесно связано с неэффективностью метаболизма глюкозы . 

К каким процессам приводит интенсивный выброс глутамата при болезни Альцгеймера?

  В посмертной ткани головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера  наблюдалась сверхэкспрессия глутамата (GLUT2). Поскольку сверхэкспрессия GLUT2 связана с повышенной экспрессией астроцитарного маркера глиального фибриллярного кислого белка (GFAP), повышенная экспрессия GLUT2 в мозге при болезни Альцгеймера может быть результатом активации астроцитов , что, вероятно, объясняется механизмом обеспечения дополнительных астроцитарных концентраций глутамата, необходимой для передачи энергии к нейронам через астроциты. В дополнение к изменениям глутамата при этом дегенеративном заболевании наблюдаются изменения гликолиза. 

Какие нарушения метаболизма отмечаются при болезни Альцгеймера? 

  Метаболическая активность в печени определяет состояние метаболических показаний периферического кровообращения. Все больше данных свидетельствует о том, что у пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдается метаболическая дисфункция. Клинические исследования показывают, что нарушение передачи сигналов, энергетического метаболизма, воспаление и резистентность к инсулину играют роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Это наблюдение согласуется с наблюдением, что многие метаболические расстройства (например, диабет, гипертония, ожирение и дислипидемия) являются факторами риска развития болезни Альцгйемера. 

Как проявляются нарушения энергетического метаболизма при болезни Альцгеймера? 

Измененные ферменты печени приводят к нарушениям метаболитов, связанных с печенью, включая аминокислоты с разветвленной цепью, эфиры, фосфатидилхолины и липиды,  которые изменяются при болезни Альцгеймера. Нарушение энергетического метаболизма является одним из процессов, которые могут объяснить наблюдаемые более низкие уровни АЛТ и повышенное соотношение ферментов у лиц с болезнью Альцгеймера и нарушением когнитивных функций. Этот вывод согласуется с наблюдением, согласно которому повышенные значения отношения АСТ к АЛТ и более низкие уровни АЛТ обнаруживают постоянную значимую связь со сниженным метаболизмом глюкозы в головном мозге, особенно в орбитофронтальной коре и височных долях - областях мозга, связанных с памятью и исполнительной функцией мозга. Гипометаболизм глюкозы в головном мозге является ранним признаком болезни Альцгеймера  и когнитивных нарушений на продромальной стадии. 

Как коррелирует отношение АСТ/АЛТ c основными клиническими и биохимическими показателями болезни Альцгеймера?

  В  исследовании Kwangsik Nho ( 2019) с участием 1581 пожилого человека повышенное отношение аспартатаминотрансферазы к аланинаминотрансферазе было связано с диагнозом болезни Альцгеймера, плохой когнитивной функцией, более низкими уровнями амилоида-β 1-42 в спинномозговой жидкости, повышенным отложением амилоида-β, более высокими уровнями в цереброспинальной жидкости фосфорилированного тау и общего тау, а также сниженным метаболизм глюкозы в головном мозге.  Более низкие уровни аланинаминотрансферазы были связаны с повышенным отложением β-амилоида, снижением метаболизма глюкозы в головном мозге, выраженной атрофией головного мозга, диагнозом болезни Альцгеймера и нарушением когнитивных функций. 

Почему снижение белка HP может быть маркером болезни Альцгеймера? 

HP - белок с высоким содержанием в сыворотки крови , который связывается с гемоглобином и выполняет функцию шаперона. Этот белок демонстрирует подавление ( снижение концентрации ) при болезни Альцгеймера.

Болезнь Паркинсона

Какие эффекты на углеводный обмен оказывают леводопа и бромокриптин? 

Нарушение толерантности к глюкозе затрагивает до 80% пациентов с болезнью Паркинсона.  Правда , стоит признать, что нарушения обмена веществ, наблюдаемые при болезни Паркинсона, могут быть связаны и с лечением. Например, леводопа может вызывать гипергликемию и гиперинсулинемию, тогда как бромокриптин может повышать чувствительность к инсулину.   

С помощью каких исследований можно выявить гипометаболизм и атрофию отдельных регаионов мозга при болезни Паркинсона?

  Исследования с использованием магнитно-резонасной томографии  и позитронно-эмиссионной томографии (FDG-PET) показали, что у пациентов с болезнью Паркинсона имеются обширные области гипометаболизма глюкозы,  что коррелирует с нарушением когнитивных функций , до такой степени, что гипометаболизм и атрофия представляют собой ступенчатые стадии нейродегенеративного процесса в большинстве областей коры, пораженных болезнью Паркинсона ( церебральное поглощение глюкозы в основном не зависит от действия инсулина). 

Болезнь Хантингтона

Увеличен ли вес у пациентов с болезнью Хантингтона?

Показатели распространенности сахарного диабета II типа и аномалий инсулина примерно в семь раз выше у пациентов с болезнью Хантингтона по сравнению со здоровыми людьми.  Клинические исследования врожденных дегенеративных расстройств нервной системы показывают, что более чем у 20% лиц, страдающих этими заболеваниями  будут развиваться метаболические осложнения, такие как сахарный диабет II типа и / или ожирение.  Данные исследований свидетельствуют о том, что здесь  могут иметь место  причинно-следственные отношения.  

Расстройства пищевого поведения и метаболические расстройства

К каким психическим расстройствам приводит голодание? 

     На основании сообщений о случаях заболевания и записей в дневниках в  периоды дефицита  продовольствия во время войны и голода было показано, что голодание часто сопровождается психическими заболеваниями, включая случаи депрессии, тревоги, психоза и самоубийства.   Продолжительное голодание у больных нервной анорексии ,  увеличивает когнитивные искажения и затрудняет как начало терапии, так и сотрудничество врача и пациента во время лечения. Кроме того, физическое состояние больных нервной анорексией часто ухудшается, приводя к критическим состояниям. Первоначальная и наиболее важная цель лечения - вырвать таких пациентов из порочного круга потери веса и когнитивных искажений, помогая им восстановить вес и улучшить состояние питания. Конечные цели нутритивной реабилитации пациентов с серьезной недостаточностью питания с анорексией состоят в том, чтобы восстановить вес, нормализовать режим питания, добиться нормального восприятия голода и сытости и скорректировать биологические и психологические последствия недоедания. 

Какое влияние оказывает инсулин на динамику расстройств пищевого поведения? 

Расстройства пищевого поведения, такие как нервная анорексия и нервная булимия, классифицируются как серьезные психические заболевания с уровнем смертности 10% или выше. Более того, здоровые люди имеют клиническую симптоматику, сходную с таковой, наблюдаемой у пациентов с нервной анорексией в условиях голодания. Также известно, что  дисфункции в сигнальных путях инсулина можно рассматривать ,  как часть основных звеньев патогенеза присущих , как для анорексии, так и для нервной булимии.

Как реагируют животные на ограничения калорийности и повторного кормления? 

Крысы, испытывающие циклические периоды ограничения калорийности и повторного кормления, которые повышают чувствительность к перееданию, вызванному стрессом, демонстрируют компульсивное употребление вкусной пищи.  Кроме того, мыши со повышенной экспрессией кортикотропин-рилизинг-гормона характеризуются повышенным потреблением пищи, увеличением веса, резистентностью к инсулину, повышенной тревожностью, нарушением обучения и измененной адаптацией к стрессу.

Ферменты печени при нервной анорексии

Как меняется уровень аланинаминотрансферазы при нервной анорексии? 

   Ранний возраст начала нервной анорексии может быть потенциальным фактором риска повышения уровня АЛТ во время возобновления питания у пациентов с тяжелым истощением и расстройствами пищевого поведения. Кроме того, повышенный уровень АЛТ во время повторного кормления в значительной степени связан с задержкой начала набора веса. Не было обнаружено значимой связи между количеством первоначально назначенных калорий и повышенным уровнем АЛТ во время возобновления питания. Среднее время достижения максимального уровня АЛТ составляет 27 (МКР, 21–38) дней после начала процесса возобновления кормления. Однако, повышение ферментов печени во время повторного кормления часто становится клинической проблемой терапии нервной анорексии.  

Почему у больных нервной анорексией может возникнуть недостаточность печени гипогликемическая кома? 

В литературе можно встретить сообщения о пациентах с анорексией, у которых развилось выраженное накопление жира в печени, что привело к фатальной печеночной недостаточности, или у которых развилось повреждение печени с гипогликемической комой во время возобновления питания. 

С чем связано повышение ферментов печени при нервной анорексии? 

 Гепатоцеллюлярные повреждения, связанные с неалкогольной жировой болезнью печени, рассматривались как причина повышения активности печеночных ферментов у пациентов с анорексией и у лиц, выздоравливающих от недоедания.

  В некоторых сообщениях представлена ​​связь между низким индексом массы тела (BMI) и гепатоцеллюлярными повреждениями. Предполагаемые этиологии включают острую гипоперфузию печени, стеатоз печени с окислительным стрессом и индуцированная голоданием аутофагия гепатоцитов. 

Как меняется уровень АЛТ при начале кормления пациентов с нервной анорексией и как это изменение связано с мочеиспусканием? 

После начала возобновления кормления у пациентов с нервной анорексией и повышенным уровнем АЛT может появиться  учащение мочеиспускания, что приводит к снижению массы тела и задержке начала набора массы тела  

Микроэлементы при нервной анорексии

Цинк 

В каких средах организма человека можно определять содержание цинка? 

Интересно отметить, что уровень цинка в плазме крови, моче и  волосах  являются надежными маркерами Zn-статуса у здоровых людей, причем все три реагируют на изменения диеты. 

Какие факторы влияют на концентрацию цинка в организме человека? 

Подчеркнем, что на концентрацию цинка могут влиять , такие факторы как: инфекция, воспаление, травма, стресс и голодание.

Какое влияние дефицит цинка оказывает на течение расстройств пищевого поведения? 

   Некоторые авторы сообщили, что 40% пациентов с булимией  соответствовали биохимическим критериям (измеренным по концентрации Zn в сыворотке крови и концентрации Zn в моче за 24 часа) дефицита Zn, и предположили, что дефицит Zn может быть вторичным по отношению к расстройству пищевого поведения, и что этот дефицит играл роль в тенденции к хроническому течению расстройств пищевого поведения.

Какое влияние оказывает цинк на уровень лептина? 

   Лептин является гормоном, главным образом вырабатываемым адипоцитами, который  действует как эфферентный сигнал сытости благодаря своему действию на рецептор лептина в гипоталамусе.  Было показано, что цинк влияет на уровень лептина в сыворотке крови, причем, уровни лептина снижаются в ответ на истощение цинка и увеличиваются при добавлении цинка.

Нервная анорексия 

Какую роль играет цинк в патогенезе нервной анорексии? 

   Более 35 лет роль цинк (Zn) считалась значимой в патогенезе нервной анорексии. Известно, что, если Zn не является ингредиентом или частью пищи, связанной с перееданием, может возникнуть значительный дефицит Zn. Исследования на животных показывают, что дефицит Zn характеризуется сниженным потреблением пищи и циклическим режимом питания. Предполагается, что дефицит Zn является следствием серьезного ограничения потребления пищи у пациентов с  нервной анорексией

Какое влияние оказывает цинк на индекс массы тела у пациентов, страдающих нервной анорексией? 

   Исследования показали, что добавки Zn могут оказывать благоприятное воздействие на индекс массы тела у пациентов с анорексией и , что  что изменения в метаболизме цинка (Zn) могут быть связаны с биологическими причинами расстройств пищевого поведения. 

Нервная булимия

Можно ли лечить нервную булимию добавками цинка? 

Прием добавок Zn у пациентов с булимией , было показано, что это расстройство привело к значительному снижению уровня  «жировой тревоги» и «бдительности к весу» в вопроснике по многомерным отношениям к телу.

Как изменяется концентрация цинка в зависимости от стадии нервной булимии? 

Лежащие в основе нервной булимии изменения концентраций Zn в сыворотке не меняются в зависимости от стадии заболевания.  

Как меняется содержания цинка в организме во время ремиссии и рецидива нервной булимии?

Повышенные в ряде случаев уровни сывороточных концентраций Zn, обнаруженные у пациентов с ремиссией булимии, можно рассматривать как функцию их более высокой массы тела и предполагаемого более  интенсивного потребления питательных веществ. Потребление Zn с пищей ниже в периоды без переедания, но остается неясным, можно ли достичь повышения уровня Zn за счет более высокого потребления пищи в периоды переедания. 

Расстройства тревожного спектра 

Какую роль играет вегетативная нервная система в патогенезе расстройств тревожного спектра? 

Активность вегетативной нервной системы способствует возникновению тревожно-беспокойного состояния  и сопровождается увеличением адренергической активности (повышению уровня адреналина). 

Какую роль играет "ось стресса" в патогенезе расстройств тревожного спектра?

 В патологический процесс при расстройствах тревожного спектра вовлечена и, так называемая, "ось стресса" гипоталамус-гипофиз-надпочечники.

Какую роль играет голубое пятно в патогенезе тревожных состояний? 

Различия в биохимии разных тревожных и панических состояний проявляются и на анатомическом  и физиологическом уровне. Тревожное состояние также обусловлено патологическим функционированием голубого  пятна (locus coeruleus - ядра, расположенного в стволе мозга на уровне  верхней боковой части ромбовидной ямки ствола головного мозга).

Генерализованное тревожное расстройство 

Какую роль играет гамма - аминомасляная кислота в патогенезе генерализованного тревожного расстройства и панических атак? 

Нарушение со стороны системы гамма-аминомасляной кислоты, более характерны для генерализованного тревожного расстройства, но менее вовлечены в развитие панических атак. Некоторые авторы связывают паническое расстройство с нарушением метаболизма молочной кислоты, стимуляцией углекислым газом и состоянием системы серотонина. При простых фобиях - это не наблюдается. Миндалевидное тело вовлечено в патологические процессы при социальной фобии и панических расстройствах.

Обсессивно-компульсивное расстройство 

Какую роль играет серотонин в патогенезе обсессивно-компульсивного расстройства? 

Обсесивно-компульсивное расстройство с химической точки  зависит от состояния системы серотонина (системы рецепторов этого медиатора) и связано с поражением сетей нейронов, связывающих лобную долю с базальными ганглиями. При этом расстройстве, в отличие  от других болезней, сопровождающихся тревогой, патологические изменения находят в  височно - лимбической области  в районе гиппокампа и миндалевидного тела. У таких пациентов наблюдается повышенная активность миндалевидного тела (область мозга, находящаяся в височной доле головного мозга) в ответ на значимые в эмоциональном плане стимулы и события. 

Профиль каких белков имеет особое значения при расстройствах  обсессивно-компульсивного спектра? 

Выделяют четыре из белка, принадлежащие к шести наиболее распространенным белкам в сыворотке крови: IgA, гаптоглобин (HP), трансферрин и антитрипсин.   Наиболее часто в протеомном профиле пациентов с обсессивно-компульсивного расстройства встречаются изменения таких белков , как :  IGHA1, APOA4, HP, SERPINA1 и C3, причем первые 4 белка показывают снижение регуляции , в то время как С3 демонстрирует повышенную регуляцию в образцах сыворотке пациентов, страдающих обсессивно - компульсивном расстройством. Следовательно, эти белки могут играть центральную роль в патогенезе этого расстройства и клиническом проявлении расстройств его спектра. Иммуноглобулин с тяжелой константой альфа (IGHA1) является основным иммуноглобулином, при этом уровень этого белка в сыворотке значительно изменяется у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством.  Однако, изменения экспрессии белков APOA4, HP и C3 в профиле этого расстройства также меняют свой уровень при других психоневрологических заболеваниях

К чему приводит сниженный уровень APOE4 при обсессивно-компульсивном расстройстве и какие функции этот белок играет в окислительном стрессе? 

 APOA4, как белок с низким содержанием, принадлежит к суперсемейству аполипопротеинов. Аполипопротеины регулируют уровень свободных жирных кислот в плазме, липопротеинов высокой плотности. Низкая экспрессия APOA4 может влиять на снижение уровня холестерина в сыворотке пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством. Это  может привести к нарушению регуляции химических процессах в  нейронов ( например , усиленная активность  рецепторов обратного захвата серотонина), так как холестерин является основным компонентом нейронов.  Другая функция APOA4 заключается в том, что он - антиоксидант. О сниженной регуляции этого белка также сообщалось в  литературе при шизофрении и болезни Альцгеймера.  

Как меняется система комплемента при расстройствах обсессивно-компульсивного спектра?

   C3 как часть системы комплемента отвечает за врожденный механизм защиты от патогенных микроорганизмов, повышение его уровня отмечалось у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством.  Таким образом, патогенез ,  связанный с иммунитетом, являются частью основного механизма развития этого расстройства. Подобно дегенеративным нарушениям, поддерживаемая активация уровня воспаления в мозге подразумевает защитные эффекты для снижения уровня токсических продуктов при нарушений головного мозга . У пациентов с шизофренией о повышенном уровне С3 также сообщалось в литературе.  Отметим, что образование окислительных продуктов может быть связано с чрезмерной или недостаточной активацией системы комплемента. 

Посттравматическое стрессовое расстройство

Какую роль играет миндалевидное тело в патогенезе посттравматического стрессового расстройства?

Повышенная активность миндалевидного тела наблюдается при посттравматическом стрессовом расстройстве. Но это расстройство имеет также различные биохимические причины и биологические маркеры. Нарушение в гиппокампе (часть лимбической системы головного мозга) вызывают посттравматическое стрессовой расстройство, однако целостности в понимании всех процессов в развитие этого заболевания у ученых – пока  нет.

Эпилепсия

О чем говорят изменения церамидов и сфингомиелина при эпилепсии? 

 Прогрессирующая эпилепсия с умственной отсталостью относится к группе наследственных дегенеративных расстройств нервной системы. Недавно была исследована  липидомика эпилепсии с использованием масс-спектрометрии с целью   анализа молекулярных видов основных фосфолипидов и простых классов сфинголипидов в липидных экстрактах тканей головного мозга больных эпилепсией. Отмечено, что массовые уровни церамида, цереброзида, лактозилцерамида и сульфатида существенно снижаются при прогрессирующем течении этого  заболевания. Кроме того, драматические изменения в молекулярно-видовом составе этих классов липидов, присутствуют и при прогрессирующем течении. Например, молекулярные виды C18: 0 в церамиде и сфингомиелине резко увеличиваются, что сопровождается существенным истощением молекулярных видов C24: 1 в классах с прогрессирующим заболеванием по сравнению с контролем; массовое содержание сульфатида C20: 0 повышено в четыре раза в прогрессирующем болезненном состоянии по сравнению с контролем, наряду с уменьшением на 50 мол.% массового содержания сульфатида C24: 1; Молекулярные частицы лактозилцерамида C18: 0 не выявляются в прогрессивном состоянии по сравнению с уровнем массы приблизительно 30 мол.% класса в контроле. Наблюдаемые изменения в молекулярных профилях исследуемых классов липидов могут привести к изменению стабильности мембран, перекисному окислению липидов, везикулярному трансферу  или изменению трансмиссии медиаторов нервной системы и могут способствовать неблагоприятному течению заболевания.

Психотропные препараты 

Антипсихотики 

Что из себя представляет семейство цитохром Р450 и какие процессы эти ферменты катализируют? 

Цитохромы P450 (CYP) представляют собой суперсемейство гемопротеинов, участвующих в окислительном метаболизме ксенобиотиков, включая психотропные вещества, загрязнители окружающей среды и лекарственные препараты.  CYP также катализируют метаболизм эндогенных соединений, таких как стероидные гормоны, эйкозаноиды, витамины, арахидоновую и желчные кислоты (Zanger, U. M., & Schwab, M., 2013).

Где расположены ферменты цитиохромоксидазы?

Цитохром P450, благодаря обилию своих форм и широкому спектру своей каталитической активности, является ферментом большого физиологического, фармакологического и токсикологического значения. CYP в основном находится и функционирует в печени; однако они существуют почти в каждом органе/ткани, обнаруженных в мозге, легких и почках, а также в лимфоцитах. 

Какой механизм действия и показания к назначению луразидона? 

Луразидон действует на рецепторы дофамина, серотонина , норадреналина  и применяется для поддерживающего лечения шизофрении и депрессии у пациентов с биполярными расстройствами.  

В отношении каких рецепторов луразидон действует как антагонист и агонист? 

Этот антипсихотик, в частности, действует как антагонист рецепторов дофамина (D2) и серотонина ( 5-HT2A и 5-HT7), а также как частичный агонист 5-HT1A рецепторов и умеренный лиганд для α2A и α2C адренергических рецепторов. 

Как действует луразидон на ферментативную активность цитохрома Р450? 

Луразидон напрямую ингибирует ферментативную активность белка цитохрома P450 in vitro в микросомах печени человека и не влияет на экспрессию фермента CYP в клетках гепатоцитов человека. Однако, хроническое лечение этим  антипсихотиком влияет на экспрессию и активность CYP2B, CYP2C11 и CYP3A в печени (Kot, M., et.al., 2017). 

Как луразидон влияет на активность CYP3A1 и CYP3A2 ? 

В печени луразидон оказывает ингибирующее действие на активность, уровень белка и микро РНК CYP2B1/2 , CYP2C11 и CYP2E1, а в случае CYP3A1 и CYP3A2 вызывает индукцию ферментов.  

С какими препаратами не стоит сочетать луразидон? 

Поскольку луразидон назначается в течение длительного времени, а также лицам, которые могут одновременно лечиться другими препаратами/субстратами CYP3A (например, эритромицином, мидазоламом, карбамазепином, иммунодепрессантами, блокаторами кальциевых каналов и кортикостероидами), он может влиять на биотрансформацию сопутствующих препаратов и их фармакологические эффекты. 

К чему может привести влияние луразидона на метаболизм стероидов?

Изменения активности печеночного CYP3A посредством луразидона влияет на метаболизм важных эндогенных веществ (например, стероидов), способствуя серьезным побочным эффектам. 

На какие ферменты цитохромоксидазы печени луразидон действует как ингибитор? 

Луразидон может вызывать аутоиндукцию, поскольку препарат метаболизируется в основном CYP3A, причем, данный антипсихотик индуцирует экспрессию и активность этого фермента. С другой стороны, луразидон оказывает ингибирующее действие на экспрессию CYP2B, CYP2C11 и CYP2E1.

Какой биологической трансформации подвергается луразидон в печени? 

Луразидон относится к классу производных бензизотиазола, который в основном биотрансформируется в печени человека с помощью CYP3A4 в три активных метаболита (ID-14283, ID-14326 и ID-14614) и два неактивных метаболита (ID-20219 и его гидроксилированное производное ID-20220) (Findling, R. et.al., 2015). 

Как влияет на ферменты печении длительное лечение луразидоном? 

Длительное лечение луразидоном одновременно и одинаковым образом влияет на экспрессию и активность CYP2B, CYP2C11, CYP2E1 и CYP3A2 в печени и лимфоцитах периферической крови крыс. Изменения в гормональной сигнализации и трансмиттерах, вызванные луразидоном, могут влиять на экспрессию фермента CYP в зависимости от ткани/клетки. 

Как влияние оказывают на ферменты цитохромоксидазы гормон роста и кортикостерон?

Гормон роста является основным регулятором CYP2C11, в то время как кортикостерон -  основным регулятором ферментов CYP3A и способствует регуляции других ферментов CYP (Wojcikowski, J., & Anna Daniel, W., 2011). 

Литература 

Bot, M., Chan, M. K., Jansen, R., Lamers, F., Vogelzangs, N., Steiner, J., ... & Penninx, B. W. (2015). Serum proteomic profiling of major depressive disorder. Translational psychiatry, 5(7), e599-e599.

Chen, J., Huang, C., Song, Y., Shi, H., Wu, D., Yang, Y., ... & Xie, P. (2015). Comparative proteomic analysis of plasma from bipolar depression and depressive disorder: identification of proteins associated with immune regulatory. Protein & Cell, 6(12), 908-911.

Fenn, J. B., Mann, M., Meng, C. K., Wong, S. F., & Whitehouse, C. M. (1989). Electrospray ionization for mass spectrometry of large biomolecules. Science, 246(4926), 64-71.

Findling, R. L., Goldman, R., Chiu, Y. Y., Silva, R., Jin, F., Pikalov, A., & Loebel, A. (2015). Pharmacokinetics and tolerability of lurasidone in children and adolescents with psychiatric disorders. Clinical therapeutics, 37(12), 2788-2797.

Frye, M. A., Nassan, M., Jenkins, G. D., Kung, S., Veldic, M., Palmer, B. A., ... & Biernacka, J. M. (2015). Feasibility of investigating differential proteomic expression in depression: implications for biomarker development in mood disorders. Translational psychiatry, 5(12), e689-e689.

Kot, M., Haduch, A., Papp, M., & Daniel, W. A. (2017). The effect of chronic treatment with lurasidone on rat liver cytochrome P450 expression and activity in the chronic mild stress model of depression. Drug Metabolism and Disposition, 45(12), 1336-1344.

Wojcikowski, J., & Anna Daniel, W. (2011). The role of the nervous system in the regulation of liver cytochrome p450. Current drug metabolism, 12(2), 124-138.

Zanger, U. M., & Schwab, M. (2013). Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacology & therapeutics, 138(1), 103-141.

Badawy, A. A. B. (2020). Kynurenine pathway and human systems. Experimental Gerontology, 129, 110770.

Diniz BS, et al. Plasma biosignature and brain pathology related to persistent cognitive impairment in late-life depression. Mol. Psychiatry. 2015;20:594–601

Giménez-Palomo A, et.al. The Role of Mitochondria in Mood Disorders: From Physiology to Pathophysiology and to Treatment. Front Psychiatry. 2021; 12: 546801

Grant RS, Coggan SE, Smythe GA. The physiological action of picolinic Acid in the human brain. Int J Tryptophan Res. 2009.2:71–9.

Muneer A, 2016. Staging Models in Bipolar Disorder: A Systematic Review of the Literature. Clin. Psychopharmacol. Neurosci 14, 117–130.

Rothhammer V, Quintana FJ. The aryl hydrocarbon receptor: an environmental sensor integrating immune responses in health and disease. Nat Rev Immunol. 2019.19.184–97

Schwarz, E., Guest, P. C., Rahmoune, H., Martins-de-Souza, D., Niebuhr, D. W., Weber, N. S., ... & Bahn, S. (2012). Identification of a blood-based biological signature in subjects with psychiatric disorders prior to clinical manifestation. The World Journal of Biological Psychiatry, 13(8), 627-632.

Stelzhammer, V., Haenisch, F., Chan, M. K., Cooper, J. D., Steiner, J., Steeb, H., ... & Bahn, S. (2014). Proteomic changes in serum of first onset, antidepressant drug-naïve major depression patients. International Journal of Neuropsychopharmacology, 17(10), 1599-1608.

Taurines, R., Dudley, E., Grassl, J., Warnke, A., Gerlach, M., Coogan, A. N., & Thome, J. (2011). Proteomic research in psychiatry. Journal of psychopharmacology, 25(2), 151-196.

Todorova V, Blokland A. Mitochondria and synaptic plasticity in the mature and aging nervous system. Curr Neuropharmacol. (2016) 15:166–73.

Xie, N., Zhang, L., Gao, W., Huang, C., Huber, P. E., Zhou, X.,. & Zou, B. (2020). NAD+ metabolism: pathophysiologic mechanisms and therapeutic potential. Signal transduction and targeted therapy, 5(1), 227.

Zhao, X. S., Wang, Y. N., Lv, M., Kong, Y., Luo, H. X., Ye, X. Y.,. & Huang, X. J. (2016). miR- 153-3p, a new bio-target, is involved in the pathogenesis of acute graft-versus-host disease via inhibition of indoleamine-2, 3-dioxygenase. Oncotarget, 7(30), 48321.