Генерализованное тревожное расстройство (GAD) является достаточно серьезным психическим заболеванием, затрагивающим до 6% населения в течение жизни. Генерализованное тревожное расстройство осложняется сопутствующей патологией другими психическими расстройствами, такими как большое депрессивное расстройство (MDD), паническое расстройство и злоупотребление алкоголем / психоактивными веществами, , которые дополнительно ухудшают течение расстройства и способствуют плохому ответу на лечение. Пациенты с генерализованным тревожным расстройством (GAD) часто обращаются в поликлинику , что оказывает большое влияние на систему здравоохранения. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗС) и прегабалин рекомендуются в качестве препаратов первой линии для лечения генерализованного тревожного расстройства ( бензодиазепины, такие , как диазепам как варианты второй линии). Однако, отсроченное действие, усиление тревожных симптомов в первые дни лечения и побочные эффекты - такие как тошнота и сексуальная дисфункция для СИОЗС , а также головокружение и седация для прегабалина - часто являются причинами прекращения лечения и отсутствия желаемого терапевтического результата. Кроме того, большая часть пациентов с гнерализованным тревожным расстройством не получает достаточного ответа на лечение первой линии или у них по-прежнему наблюдаются остаточные симптомы; следовательно, они подвергаются высокому риску флормирования хронического расстройства и , следовательно, низкого уровня качества жизни. Никакие другие препараты , включая кветиапин, который проявляет наиболее выраженный анксиолитический эффект среди антипсихотических средств, не могут быть рекомендованы, по крайней мере, в качестве первой линии для лечения. К сожалению, попытки найти новые мишени для лечения генерализованного тревожного расстройства , в частности рецепторов кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF), не увенчались успехом.
Биомаркеры визуализации мозга
На сегодняшний день основными методами выявления биомаркеров при генерализованном тревожном расстройстве ( GAD ) являются исследования нейровизуализации, в том числе те, в которых используются структурные (магнитно-резонансная томография - МРТ, диффузионная тензорная томография- DTI], функциональные (функциональная МРТ, позитронно-эмиссионная томография - ПЭТ. / однофотонная эмиссионная компьютерная томография - SPECT) и биохимический (протонно-магнитно-резонансная спектроскопическая томография - MRSI) методы. Эти различные методы нейровизуализации по большей части использовались для изучения базовых характеристик нейронов или изменений в корреляции с выраженностью симптомов. При интерпретации структурных изменений головного мозга, обнаруженных при GAD, необходимо принимать во внимание фенотип, когнитивное функционирование и специфику того лекарственного средства, которое используется.
Существуют убедительные доказательства того, что генерализованное тревожное расстройство характеризуется значительными анатомическими изменениями в головном мозге, особенно в областях, связанных с "нейроциркуляцией тревожности". Например, увеличение объема серого вещества в миндалине неоднократно обнаруживалось у пациентов с генерализованного тревожного расстройства. Примечательно, что увеличение объема правой миндалины у пациентов с генерализованным трвожным расстройством , в основном у женщин, было связано с длительным временем реакции на задачу отслеживания, что указывает на нарушение внимания. Ранее у женщин с GAD наблюдались большие объемы миндалевидного тела и дорсомедиальной префронтальной коры (PFC), что позволяет предположить, что эти нарушения в специфических для расстройств тревожного спектра областях могут быть связаны с предрасположенностью к для GAD у определенного пола. Напротив, объем серого вещества в правом путамене был значительно больше у пациентов с генерализованным тревожным расстройством , чем у здоровых людей, тогда как эффект , зависимый от пола был обнаружен в левой прекунеусе / задней поясной извилине, причем объем серого вещества был больше у мужчин, чем у женщин. Сообщалось, что больший объем серого вещества в правом путамене положительно коррелирует с жестоким обращением в детстве. Уменьшение объемов гиппокампа было также обнаружено при GAD. Наконец , у пациентов с генерализованным тревожным расстройством с помощью исследования диффузионно-тензорной визуализации было продемонстрировано снижение структурной связности фронто- лимбических клеток , что позволяет предположить нейронную основу для нарушений регуляции эмоций при GAD.
Несмотря на большой потенциал радиоизотопных исследований для изучения нейрохимических эффектов в живом человеческом мозге, только очень немногие были проведены при GAD. Исследователи обнаружили более низкие абсолютные скорости метаболизма в базальных ганглиях, но обнаружили увеличение скорости в левой нижней извилине, области Бродмана (BA) 17, затылочной доле, правой задней височной доле и правой прецентральной лобной извилине. В отличие от большого депрессивного расстройства (MDD) и других тревожных расстройств, при GAD количество сайтов обратного захвата 5-НТ, доступных в мозге, не изменилось ( это измерено с помощью индикаторов, таких как 123I nor-β-CIT и I ADAM ). Напротив, плотность сайтов поглощения дофамина, измеренная [Tc] TRODAT-в стриатуме, была значительно ниже у пациентов с генерализованным тревожным расстройством , чем у здоровых лиц. Кроме того, в исследовании ПЭТ с пациентами GAD у женщин было обнаружено значительное снижение рецепторов γ-аминомасляной кислоты (GABA-A) левого височного полюса.
Самое первое исследование магнитно-резонансной спектроскопии продемонстрировало более высокое соотношение Ar-ацетиласпартат / креатин (NAA / Cr) в правой дорсолатеральной PFC у пациентов с GAD без лекарств, чем у здоровых лиц. В последующем исследовании сообщалось о стабильно более низких уровнях двустороннего NAA / Cr гиппокампа в GAD после успешного 12-недельного лечения пароксетином, но исключалась связь между этим нейрональным маркером гиппокампа и анксиолитическим ответом на это лекарство. Интересно отметить, что значительное увеличение NAA в гиппокампе наблюдалось у GAD-респондеров на ингибитор высвобождения глутамата - рилузол, тогда как у нереспондеров наблюдалось снижение этого показателя в течение 8 недель лечения. В другом недавнем исследовании низкий уровень холина / НАА в дорсолатеральном префронтальном кортексе наблюдался у пациентов с GAD, что отрицательно коррелировало с выраженностью тревоги.
Генетические биомаркеры
До настоящего времени было проведено лишь несколько ассоциативных генетических исследований среди пациентов с фенотипом GAD, в результате чего у нас нет последовательного или четкого заключения о генах уязвимости при GAD. В частности, гены моноаминоксидазы A (MAOA) и члена четвертого семейства растворенных носителей 4 (SLC6A4) оказались вовлечены в патогенез GAD, и ассоциации GAD с 5-гидрокситриптаминовым рецептором 1A, было показано, что вариабельность гена HTR1A частично обусловлена сопутствующей ( коморбидной ) патологией с большой депрессией.
Недавнее исследование показало, что аллель Met из полиморфизма Val66Met функционального нейротрофического фактора, происходящего из мозга (BDNF), связан с риском GAD, наряду с увеличением уровней BDNF в сыворотке. Однако, вариация Val66Met не была связана ни с уровнями GAD, ни BDNF в плазме в китайской популяции Хань с GAD. Кроме того, было показано , что полиморфизмы как в регуляторе генов передачи сигналов G-белка 2 (RGS2), так и нейропептида Y (NPY) модифицируют риск GAD после стихийного бедствия в условиях высокого стрессорного воздействия среди взрослых, проживающих в районах, затронутых бедствием в 2004 году. Несколько однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs) в модуляторе протеасомы 9(PSMD9) гена были связаны с GAD в итальянских семьях с диабетом 2 типа.
Биохимические маркеры
Плазма крови , по-видимому, является рациональным источником протеомных и метаболических измерений, потому что она легко доступна и потому что несколько молекул из мозга транспортируются через гематоэнцефалический барьер и достигают кровообращения. Исследования по измерению биомаркеров, связанных с 5-гидрокситриптамином (5-НТ, также называемым серотонином), выявили снижение связывания 5-НТ-сайтов обратного захвата тромбоцитов у пациентов с генерализованным тревожным расстройством, но без изменений связывание 5-НТ в лимфоцитах по сравнению с контролем. Кроме того, у пациентов с генерализованным тревожным расстройством концентрации 5-НТ и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в плазме крови , богатой тромбоцитами и бедной тромбоцитами, а также в лимфоцитах, находились в пределах нормы.
В отличие от других тревожных расстройств, особенно синдром постравматического стрессового расстройства (ПТСР), кажется, что генерализованное тревожное расстройство не характеризуется последовательными доказательствами возможных нарушений в регуляции активности оси гипоталамус - гипофиз - надпочечники (HPA). Более сильный ответ на активацию кортизола был зарегистрирован только для тех пациентов с GAD, которые имели сопутствующую MDD. Исследования, проведенные среди ветеранов вьетнамской войны , показали схожие уровни кортизола и сульфата дегидроэпиандростерона (DIIEAS) в плазме и соотношения кортизол / DHEAS между пациентами с генерализованным тревожным расстройством и нормальным контролем.
Несмотря на то, что тесная связь между нейротрофическими факторами и аффективными расстройствами хорошо известна, кажется, что эта связь при GAD не столь очевидна. В достаточно большой выборке пациентов с различными тревожными расстройствами, включая GAD, изменений уровня BDNF не обнаружено. Наконец, среди иммунологических факторов было обнаружено, что С-реактивный белок (СРБ) повышен в некоторых исследованиях.
Добавить комментарий