Терамаркеры
Что понимается под термином "терамаркер"?
Биологический маркер, играющий важную роль фармакологии и обеспечивающий значимую в клиническом плане "конечную точку", необходимую для прогнозирования эффекта выбранного метода лечения называется "терамаркером". Такие маркеры признаны ценным инструментом при разработке лекарств, позволяющим дополнительно выяснить как эффективность лекарств, так и побочные эффекты. С точки зрения доступности и реализации периферические маркеры имеют преимущества перед маркерами центральной нервной системе.
Маркеры активности центральной нервной системы
Почему в процессе диагностики и терапии психических расстройств важно оценить уровень BDNF, а также метаболиты основных медиаторов центральной нервной системы?
Многочисленные исследования выявляют корреляции изменений в периферической системе и центральной нервной системе, особенно в отношении маркеров изменений в системах, связанных с дофамином и глутаматом. Кроме того, концентрация в крови белка BDNF также отражает его изменения в нервной системе. В свою очередь, BDNF взаимодействует с системами медиаторов мозга. Однако, сложно рассматривать метаболиты дофамина в плазме крови и тем более рассматривать их . как прямое отражение активности центральной нервной системы
Дофамин
Что представляет собой дофамин?
Дофамин - это медиатор ( трансмиттер) , который принадлежит к семейству катехоламинов и синтезируется в основном в головном мозге и почках.
Где вырабатывается дофамин и какие его тракты выделяют в центральной нервной системе?
В головном мозге дофамин вырабатывается в нейронов, расположенных в черной субстанции (SN), вентральной тегментальной области (VTA) и гипоталамусе. Эти нейроны посылают проекции во множество областей мозга, где дофамин хранится и высвобождается, включая полосатое тело (нигростриатный путь), префронтальную кору (PFC) (мезокортикальный путь), прилежащее ядро (NAc) (мезолимбический путь) и гипофиз (тубероинфундибулярный путь). Следует отметить, что эти пути не представляют все дофаминовые системы головного мозга. Другие системы, такие как таламическая дофаминовая система, все чаще признаются важными дополнительными компонентами дофаминовых путей мозга.
За какие физиологические процессы отвечают разные пути дофамина?
Присутствие дофамина в мезолимбическом пути связано с положительным подкреплением, вознаграждением и / или удовольствием, в то время как в мезокортикальном пути он участвует в когнитивном контроле поведения. Кроме того, роль дофамина в нигростриатальном пути, передаваемом от SN (среднего мозга) к скорлупе в дорсальном полосатом теле, заключается в имитации когнитивных процессов, связанных с вознаграждением, а также психомоторной функции. Нейроны тубероинфундибулярного пути посылают проекции из гипоталамуса в гипофиз, модулируя секрецию гормонов, включая пролактин. Дофаминергические пути также проходят от VTA (среднего мозга) к миндалине, гиппокампу и поясной коре головного мозга. Таким образом, дофамин одновременно участвует как в эмоциональной обработке, так и в обработке памяти.
С какими сетями нейронов взаимодействуют дофаминиергический нейроны?
Дофаминергические нейроны образуют плотную сеть с рядом других путей, включая системы, связанные с такими медиаторами, как холин, серотонин, глутамат и гамма-аминомасляная кислота (GABA), что показывает его роль во многих сложных физиологичеких процессах. Следовательно, любое лекарство, нацеленное на дофаминергические нейроны, может влиять на несколько путей, включая как дофаминергическую, так и другие системы мозга.
Рецепторы дофамина
Как классифицируют рецепторы дофамина?
В центральной нервной системе зарегистрировано пять подтипов рецепторов дофамина, часто называемых рецепторами D 1–5 , причем все они являются рецепторами, сопряженными с G-белком, могут функционировать независимо, но с которыми взаимодействуют нижележащие пути. Эти рецепторы делятся на D 1 - и D 2 -подобных классов рецепторов, D 1 класс рецепторов , включает D 1 и D 5 рецепторов в то время как D 2 класса рецепторов включает D 2 , D 3 и D 4 .Рецептор D 1 и D 2 классы рецепторов имеют противоположные эффекты в отношении активности аденилатциклазы, концентрации циклического аденозин-монофосфата, а также фосфорилирования белков, что приводит либо к стимулирующему, либо к ингибирующему действию на потенциал-управляемые и ионные каналы в синапсах.
Где расположены нейроны с рецепторами D1 и D2?
Рецептор D 1 особенно часто встречается сильно в полосатом теле, NAc, SN, лобной коре и миндалине, тогда как более низкая экспрессия рецептора D 1 обнаружена в гиппокампе, таламусе и мозжечке. Рецепторы D 2 в основном локализуются в полосатом теле, NAc, SN, гипоталамусе, областях коры головного мозга, миндалине и гиппокампе. Хотя дофаминовые рецепторы наиболее плотно экспрессируются в головном мозге, они также обнаруживаются на периферии, например, в лимфоцитах, в различных паттернах экспрессии , подчеркивая общие , системные эффекты дофамина, которые имеют решающее значение для поддержания гомеостаза.
Как влияют на рецепторы дофамина нейролептики и апоморфин?
Рецепторы дофамина расположены пре- и постсинаптически, тем самым влияя на локальные концентрации дофамина и его метаболитов в зависимости от присутствия агонистов и антагонистов. Кратковременное лечение антагонистами рецептора D 2, такими как галоперидол, сульпирид, рисперидон, оланзапин и клозапин, стимулирует путь дофамина , тогда как введение агонистов рецептора D 2 , таких как хинпирол, хинелоран, 7-OH-DPAT , и апоморфин ингибируют этот путь. Эффекты антагонистов и агонистов рецепторов D 2 на путь дофамина можно объяснить модуляцией пресинаптических ауторецепторов D 2, которые обеспечивают функцию отрицательной обратной связи при высвобождении дофамина. Более того, многие из этих препаратов обладают сродством к рецепторам 5-HT, которые также способствуют контролю высвобождения дофамин. После длительного лечения агонистами рецептора D 2 активность базального пути дофамина снижается, аналогично эффекту, наблюдаемому после кратковременного лечения. Интересно, что антагонисты рецептора D 2 подавляют уровень дофамина после длительного лечения, в то время как уровни метаболитов дофамина повышаются. Это, в первую очередь, может быть объяснено усилением экспрессии рецептора D 2 после длительного лечения, что приводит к усиленному ингибированию высвобождения дофамина через D 2. ауторецептор. Во-вторых, моноаминоксидаза (MAO) и катехол-O-метилтрансфераза (COMT), которые метаболизируют дофамин в DOPAC, HVA и 3-MT, были активированы , что дает другое объяснение, также поддерживающее повышенные концентрации метаболитов дофамина. которые наблюдаются при длительном лечении.
Гле используются агонисты дофамина?
Агонисты дофамина были разработаны для лечения болезни Паркинсона, прогрессирующего нейродегенеративного расстройства, проявляющегося как моторными, так и немоторными симптомами. Патология болезни Паркинсона характеризуется обширной потерей дофаминовых нейронов в SN и накоплением белка α-синуклеина в тельцах Леви внутри нервных клеток в определенных областях мозга. Агонисты дофаминовых рецепторов, впервые представленные в 1970 году для лечения болезни Паркинсона, действуют непосредственно на дофаминовые рецепторы, имитируя эндогенную нейротрансмиссию. Синтез дофамина включает преобразование тирозина в L-DOPA, предшественник дофамина. Он накапливается в везикулах пресинаптического нейрона после поглощения через везикулярный переносчик моноаминов (VMAT). Эти везикулы высвобождают дофамин в синаптическую щель, где он может связываться с пре- или постсинаптическими рецепторами дофамина, чтобы передавать нейронные сигналы постсинаптическому нейрону. Дофамин, присутствующий в синаптической щели, удаляется путем преобразования в его метаболиты гомованилиновую кислоту (HVA), 3,4-дигидроксифенилуксусную кислоту (DOPAC) или 3-метокситирамин (3-MT) или путем поглощения пресинаптическим нейроном через переносчик дофамина. В последнем случае дофамин накапливается в пузырьках или разлагается до HVA или DOPAC.
Что представляет из себя леводопа?
Леводопа (L-ДОФА), пролекарство, пересекающее гемато-энцефалический барьер, была первым терапевтическим вариантом, доступным для лечения болезни Паркинсона. Позже были разработаны различные другие агонисты, например апоморфин, бромокриптин и прамипексол, продемонстрировав сопоставимую эффективность.
Почему при лечении шизофрении стоит использовать "подход дробовика"?
Исследования шизофрении на животных моделях выявили характер стойкого гипердофаминергического состояния, сопровождающегося измененными концентрациями дофамина в различных областях мозга. Таким образом, когнитивные нарушения во время психоза можно объяснить быстрым высвобождением дофамина в мезолимбическую и нигростриатную области. Клозапин в настоящее время является «золотым стандартом» лечения шизофрении. Интересно, что это один из наименее селективных антагонистов рецептора D 2. В самом деле, шизофрения - это полигенное заболевание, и поэтому «подход с дробовиком» может быть более успешным, чем способ "волшебной пули». Поэтому многие антагонисты дофамина (рецепторов D 2) имеют сродство к большему количеству рецепторов, включая серотонинергические, адренергические, мускариновые и гистаминергические рецепторы.
Дофамин и его метаболиты могут быть обнаружены в спинномозговой жидкости, плазме и моче. В отличие от дофамина, HVA может пересекать BBB, обеспечивая способ оценки центральной дофаминергической активности в плазме. Трудный аспект состоит в том, чтобы различить центральные и периферические эффекты, поскольку дофаминергическая система также периферически активна, например, в почках и надпочечниках. Поэтому происхождение ответа HVA в моче после длительного лечения галоперидолом и клозапином неизвестно. Дофаминергические эффекты сильно зависят от состояния. В качестве иллюстрации, рецепторы дофамина присутствуют на иммунных клетках, чтобы снизить уровень их активации , но не было обнаружено влияние дофаминергических агентов на иммунные маркеры, такие как C-реактивный белок, интерлейкин-6 или фактор некроза опухоли альфа.
Норадреналин
Наибольшие концентрации норадреналина в головном мозге обнаруживаются в нейронах голубого пятна. Вне мозга он находится в постганглионарных симпатических волокнах надпочечников и хромаффинных клетках надпочечников. В нейронах норэпинефрина VMAT хранит дофамин в синаптических пузырьках, где он превращается в норадреналин через дофамин-бета-гидроксилазу и высвобождается в синаптическую щель. Норэпинефрин может связываться с альфа- или бета-адренорецепторами, первые в основном тормозят и расположены пресинаптически, а вторые - стимулирующие и постсинаптически. Из синаптической щели норадреналин повторно захватывается пресинаптическим нейроном через переносчик норадреналина или метаболизируется до адреналина, дигидроксифенилглицина и метоксигидроксифенилгликоля. Высвобождение норэпинефрина стимулируется антагонистами рецептора D 2, такими как клозапин, оланзапин и рисперидон, хотя об этом не сообщалось для галоперидола.
BDNF
BDNF - белок, связанный со значительной пластичностью, способствует росту, развитию и выживанию нейронов и играет ключевую роль в обучении, памяти и эмоциональной регуляции (Dinan and Cryan, 2017). Концентрация BDNF в сыворотке может использоваться в качестве биомаркера для отражения его уровня в центральной нервной системе, а также для оценки когнитивных функций у пациентов с шизофренией (Zhang et al., 2017). Накапливающиеся в литературе данные указывают на то, что уровни BDNF имеют отношение не только к увеличению веса, вызванному AAPD (Zai et al., 2012), но также связаны с когнитивной дисфункцией при диабете (Kariharan et al., 2015), болезнью Альцгеймера, шизофренией (Zhang et al. ., 2012).
Маркеры оси "гипоталамус - гипофиз - надпочечники"
Хотя основные механизмы оси HPA очень хорошо изучены, остается неясным, на каких уровнях действуют дофаминовые препараты. Дофаминовая система активна в гипоталамусе, гипофизе, а также в надпочечниках. В то время как α-MSH ( гормон, стимулирующий альфа-меланоциты) и АСTH ( адренокортикотропный гормон) отражают реакцию гипофиза на гипоталамические стимулы, ответ кортикостерона является вторичным по отношению к АCTH или напрямую воздействует на надпочечники. Следовательно, интерпретация ответов биомаркеров должна основываться на одновременной оценке α-MSH, АCTH и кортикостерона в продольном режиме, чтобы можно было оценить эффекты дофамина на различных уровнях оси HPA.
Маркеры репродуктивной системы
Ответ пролактина уже трудно интерпретировать. Хотя некоторые исследования показали, что это коррелирует с воздействием лекарств на мозг. Эти наблюдения предполагают, что реакция пролактина представляет собой смесь центральных и периферических эффектов. Точно так же неизвестно, в какой степени LH и FSH представляют собой центральный или периферический эффект. Окситоцин, однако, представляет собой биомаркер только центральных эффектов, учитывая, что высвобождение контролируется исключительно гипоталамусом. Ответы тестостерона и прогестерона вторичны по отношению к ответам LH и FSH, хотя они также могут быть вызваны периферическим механизмом. Другое исследование положительно связало уровни прогестерона в сыворотке с аллопрегнанолоном в головном мозге как отражение потенцирования ГАМК А и анксиолитического эффекта после краткосрочного лечения оланзапином и клозапином.
Маркеры инсулиновой системы
Инсулиновая система хорошо описана с точки зрения биомаркеров, включая глюкозу в плазме натощак, инсулин в сыворотке натощак и гликированный гемоглобин. Чтобы лучше понять их потенциальное взаимодействие, необходимы систематические и хорошо контролируемые исследования, в которых проводится продольная оценка этих биомаркеров в сочетании с лечением дофамином.
Маркеры липидного обмена
Холестерин, свободные жирные кислоты, триацилглицериды и триглицериды могут использоваться в качестве маркеров для оценки влияния лечения дофамином на метаболизм липидов. Кроме того, подход, основанный на обмене липидов, также выявил повышение уровня фосфатидилэтаноламина как маркера эффективности антипсихотиков. В одном исследовании измеряли уровни холестерина в плазме и головном мозге после длительного лечения клозапином или галоперидолом, но не было обнаружено значительной корреляции.
Добавить комментарий