Биологические сети организованы иерархически ( Ravasz et al., 2002 ; Ravasz and Barabási, 2003 ; Carlson et al., 2006 ). Недавно предложенная «омнигенная» модель ( Boyle et al., 2017 ; Liu et al., 2019) постулирует, что небольшое количество генов в центре (или «ядре») сети напрямую вовлечено в заболевания или интересующие фенотипы, но варианты в этих генах вносят лишь небольшую часть общей наследуемости признака. Большая часть наследуемости признака объясняется гораздо большим количеством «периферических» вариантов генов с небольшими размерами эффекта, которые вносят вклад в более тонкие физиологические нарушения фенотипов через трансрегуляторные эффекты на основные гены. Таким образом, исследователи стремились эмпирически проверить основные допущения омнигенной модели по сравнению с более непрерывной «бесконечно малой» моделью наследственности болезни ( Wray et al., 2018), чтобы сообщить о его полезности для открытия гена болезни.
Выделено несколько биологически согласованных ассоциаций, в том числе миссенс-вариант rs78534766 в ADCY7 , связанный с аутоиммунными состояниями (гипотиреоз, воспалительное заболевание кишечника ( Luo et al., 2017 )) и признаками эозинофилов; несколько вариантов около PIEZO1, связанных с варикозным расширением вен ( Fotiou et al., 2015 ; Van Hout et al., 2019 ) и признаками эритроида; и вариант (rs45611741) в 5'-UTR APOA5, связанный с гиперхолестеринемией ( Nielsen et al., 2019) и средний корпускулярный объем (MCV), а также средняя концентрация корпускулярного гемоглобина (MCHC). В целом, анализ PheWAS выявил множество новых и актуальных ассоциаций болезней для редких вариантов признаков крови и может указывать на общие механистические роли этих плейотропных локусов.
Генетические варианты, изменяющие сплайсинг, являются преобладающим и недостаточно признанным классом вариаций, лежащих в основе генетических нарушений и сложной регуляции признаков ( Park et al., 2018 ).
Хотя недавно была предложена омнигенная модель для объяснения сложной архитектуры заболевания или признаков ( Boyle, Li and Pritchard, 2017 ), эта модель была встречена с некоторым скептицизмом ( Wray et al., 2018). Демонстрация валидности омнигенной модели имеет отношение к открытию генов болезни для дифференциации генов, способных поддерживать патологические изменения в человеческих чертах, от тех, которые контролируют вариации в пределах здоровых физиологических диапазонов.
Добавить комментарий