Непрерывная переработка макромолекулярных компонентов имеет важное значение для функциональной целостности клеток. Это макромолекулярное "омоложение" зависит не только от постоянного биосинтеза, но и от деградации этих макромолекул , которая происходит в результате гидролитического процесса в определенных субклеточных компартментах - лизосомах, открытых в 1955 году Кристианом де Дювом (Christian de Duve). В 1963 году Генри Херс ( Henry Hers) впервые выявил специфический дефицит лизосомального фермента (кислотная -глюкозидаза), ответственный за болезнь накопления гликогена типа 2, также называемую болезнью Помпе (Pompe disease). Это открытие позволило разработать концепцию лизосомных нарушений накопления , из которых более 70 уже были описаны. Эти нарушения являются результатом недостаточной ферментативной функции, которая может быть связана с изменениями в лизосомальных гидролазах, транспортных белках, мембранных белках или белках-активаторах - все из которых связаны с лизосомами. Потеря любой из этих функций приводит к постепенному накоплению одного или нескольких метаболических предшественников в лизосомах , вызывая необратимую дисфункцию клеток и повреждение множества органов. Скрининговое исследование новорожденных только по болезни Фабри выявило неожиданно высокую частоту 1 случая у приблизительно 3100 новорожденных.
Биомаркером, как правило, является аналит, который указывает на наличие и / или степень выраженности биологического ( патологического ) процесса, который сам по себе обычно напрямую связан с клиническими проявлениями и исходом конкретного заболевания. Существует два основных типа биомаркеров. Первая группа состоит из тех молекул, накопление которых непосредственно усиливается в результате нарушения функции лизосом. Эти молекулы представляют собой накопление основного макромолекулярного субстрата (ов) : конкретного фермента или белка, функция которого недостаточна при данном заболевании. Во второй группе биомаркеров, связь между лизосомным дефектом и биомаркером является косвенной. В этой группе биомаркер отражает влияние первичного лизосомального дефекта на функции клеток, тканей или органов. Не существует «золотого стандарта» среди биомаркеров, используемых для диагностики и / или мониторинга болезни , связанной с нкакомпление в лизосомах, но существует целый ряд, которые можно использовать для разумной оценки и мониторинга состояния определенных органов или функций.
Болезнь Фабри
Дефицит фермента α-галактозидазы A (GLA) приводит к болезни Фабри - расстройству с распространенностью при рождении 0,22 / 100 000 , с рецессивным наследованием, связанным с полом, и вызванным мутациями в GLA, расположенном на хромосоме X (Xq22.1). Дефицит фермента вызывает лизосомальное накопление глоботриазилцерамида (Gb3) среди других гликосфинголипидов.Накопление в тканях недеградированных субстратов - главным образом на уровне клеток гладких мышц и эндотелиальных клеток - в конечном итоге приводит к симптомам заболевания: ангиокератомы, непереносимость тепла, гипо / ангидрозу, микроальбуминуриу, нейропатической боли (акропарестезии) и непрозрачности роговицы (verticillata роговицы). Прогрессирование заболевания в конечном итоге приводит к прогрессирующей почечной недостаточности, сердечным заболеваниям или цереброваскулярным заболеваниям (инсульт) . Анализы активности фермента GLA позволяют относительно легко идентифицировать пораженных мужчин, но в случае гетерозиготных женщин происходит совпадение, которое затрудняет четкую классификацию этих пациентов. Субстрат дефицитного фермента Gb3 был традиционным биомаркером, так как ранние исследования показали, что его концентрация высока у пациентов с болезнью Фабри.
Добавить комментарий