Болезнь Паркинсона (PD) стала вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера (AD) и, по оценкам специалистов , встречается примерно у 1% населения старше 60 лет и у 4% людей старше 80 лет. Основными патологическими изменениями у пациентов с болезнью Паркинсона являются прогрессирующая дегенерация дофаминергических нейронов в черной субстанции и накопление интранейрональных включений α-синуклеина, которые называются тельцами Леви. Клинически, PD в основном проявляется в виде двигательных симптомов, таких как брадикинезия, тремор в покое, мышечная ригидность и постуральная нестабильность. Болезнь Паркинсона также коррелирует с "немоторными симптомами", включая нарушения обоняния , проблемы со сном, запоры, депрессию, из-за потери нейронов в некоторых других областях мозга, которые могут наблюдаться до или после потери дофаминергических нейронов.
Болезнь Паркинсона имеет много общих клинических признаков с некоторыми другими нейродегенеративными заболеваниями, в том числе множественную системную атрофию синуклеинопатий (MSA), прогрессирующий надъядерный паралич (PSP), деменцию с тельцами Леви (DLB), кортикобазальную дегенерацию (CBD) и т. д. Сообщалось, что на ранней стадии болезни Паркинсона частота ошибочного диагноза может достигать 25%.
Болезнь Паркинсона представляет собой сложное и прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, течение развития которого можно разделить на три этапа: доклиническую стадию , когда уже начались нейродегенеративные процессы, но без явных симптомов; продромальную стадию , в которой присутствуют симптомы, но они еще недостаточны для диагностики этого заболевания; и клиническую стадию, когда диагноз основывается на наличии классических двигательных дисфункций.
Моторные симптомы брадикинезии, тремора в покое и ригидности мышц можно рассматривать как наиболее значимый и прямой диагностический маркер болезни Паркинсона. В то же время, эти двигательные функции также могут быть использованы для мониторинга реакции на лечение и оценки прогрессирования заболевания PD. Для ранней диагностики заболевания имеют значения многие немоторные особенности, включая гипосмию, расстройство сна во время быстрых движений глаз (REM) и запор, последние часто наблюдаются за несколько лет до появления двигательных симптомов.
Аносмия
Еще в 1975 году Ансари и Джонсон обнаружили связь между обонятельной дисфункцией и возникновением болезни Паркинсона (Ansari and Johnson, 1975 ). Впоследствии во многих исследованиях сообщалось, что примерно 75% пациентов с Болезнью Паркинсона имеют повышенный порог обнаружения запаха, и до 90% из них страдают от дефицита идентификации запаха. Многие исследования также показали, что обонятельная дисфункция у "бессимптомных" по отношению к болезни Паркинсона родственников первой степени родства связана с повышенным риском развития этого нейродегенеративного расстройства. С учетом современных достижений в области методов анализа патологии и визуализации головного мозга было выявлено, что нейродегенеративные изменения, в том числе наличие аномальных цитоплазматических белковых включений (тельца Леви), обычно наблюдаются в областях мозга, ответственных за обоняние, таких как обонятельная луковица, гиппокамп, миндалина и орбитофронтальная кора. Согласно теории Браака патологические процессы прогрессирования при болезни Альцгеймера делятся на шесть стадий. Эта теория предложила восходящий путь в патологии головного мозга, начиная с обонятельной луковицы и моторного ядра X дорсального ядра, затем достигая нижнего ствола мозга и, в конечном итоге, распространяясь на кору головного мозга (Braak et al., 2003 ; Goedert и др., 2013 ). Следовательно, обонятельная дисфункция может быть признана ранним диагностическим маркером болезни Паркинсона. В настоящее время UPSIT и Sniffin's Sticks являются наиболее широко используемым инструментом для проверки обонятельной идентификации. Кроме того, также сообщается, что гипосмия связана с нарушением памяти, а гипосмия является значимым клиническим маркером когнитивной дисфункции при болезни Паркинсона.
RBD
RBD - это парасомния, вызывающая REM-сон, характеризующийся возникновением атипичных двигательных или когнитивных явлений во время REM-сна из-за сокращения атонии нормальной скелетной мышцы, что приводит к аномальному поведению в ночное время, таким как удары руками, ногами, бесспокойство и вокализация, нанесение себе травм или травм партнерам по постели. . До настоящего времени, RBD была самой распространенной и лучше всего характеризованной парасомнией при PD с приблизительной распространенностью между 30% и 60%. Вероятно, эта парасомния отражает потерю нейронов и α-синуклеиновую дегенерацию ядра ствола мозга, поэтому пораженная RBD область мозга находится во второй фазе гипотезы Браака. RBD коррелирует с нейродегенеративными заболеваниями, особенно с α-синуклеинопатиями, включая PD, MSA и DLB и так далее. RBD может предшествовать клиническим симптомам этих заболеваний на несколько лет, и уровень риска появления этих заболеваний составляет при этом от 30% до 91% после постановки диагноза RBD.
Болезнь Паркинсона является одним из распространенных прогрессирующих нейродегенеративных расстройств с несколькими нарушениями со стороны двигательной сферы и психическими расстройствами. Большинство моторных симптомов появляются на поздней стадии, когда большинство дофаминергических нейронов уже повреждено. Необходимы точные биомаркеры для ранней диагностики болезни Паркинсона , включая продромальную и доклиническую . В то же время, эти биомаркеры также могут быть использованы для мониторинга течения заболевания и оценки эффективности его лечения. Сочетание мультимодальных биомаркеров значительно повышает точность диагностики и облегчает внедрение персонализированного подхода к терапии болезни Паркинсона. Кроме того, наличие RBD тесно связана с деменцией. Таким образом, RBD может быть потенциальным биологическим биомаркером для развития симптомов PD , и , в частности , ее переходу в деменцию. RBD может быть подходящим клиническим биомаркером для диагностики продромального этапа PD, особенно , в сочетании с другими биомаркерами; а полисомнография (PSG) является золотым стандартом для диагностики RBD.
Запор
α-синуклеиновая дегенерация вегетативной нервной системы при болезни Паркинсона также включает в себя денервацию мицеллярного сплетения симпатической иннервацуии толстой кишки. Таким образом, запор является наиболее распространенным симптомом вегетативной дисфункции у пациентов с болезнью Паркинсона . Римские критерии - это международно признанный набор объективных признаков , которые используются для определения функциональных запоров. Основное внимание уделяется шести признакам: твердый и сухой стул, напряжение, неполная эвакуация, ощущение аноректальной обструкции или закупорки, два или менее испражнения (BM) в неделю и различные маневры ( приемы) для обеспечения эвакуации. Ранние неврологические изменения при болезни Паркинсона присутствуют в кишечной вегетативной нервной системе, особенно в дорсальном ядре блуждающего нерва. Одно ретроспективное исследование также сообщило, что присутствие α-синуклеина в материале при биопсии толстой кишки может показать за несколько лет (до появления двигательных симптомов) развитие болезни Паркинсона. Кроме того, у пациентов с болезнью Паркинсона также есть несколько других "немоторных симптомов", включая депрессию, симптоматическую гипотензию и сексуальную дисфункцию.
Биохимические маркеры
Как мы знаем, биохимические биомаркеры могут быть исследованы как в жидкостях организма, так и в тканях. Несколько потенциальных биохимических биомаркеров болезни Паркинсона уже были обнаружены в крови, слюне, спинномозговой жидкости (CSF) и биопсиях. . Но на данный момент комбинация нескольких биомаркеров может иметь решающее значение для достижения высокой чувствительности и специфичности диагностики PD.
Ураты
Ураты, образующиеся в печени и тонкой кишке, играют важную антиоксидантную роль, удаляя синглетный кислород, гидроксильные радикалы, гидроксипероксид и пероксинитрит. Ослабление антиоксидантных способностей может сделать клетки тканей организма более уязвимыми для свободных радикалов. Считается, что антиоксидантная защита уратов особенно важна для предотвращения окислительного повреждения мозга человека. Окислительный стресс может быть одной из причин потери и дегенерации дофаминергических нейронов в черной субстанции при болезни Паркинсона. in vitro ураты способны предотвратить самопроизвольную дегенерацию культивируемых нейронов черного вещества в моделях PD, а также гибель дофаминергических нейронов, вызванную окислительными и митохондриальными токсинами. Между тем in vivo на моделях мышей с PD повышенные концентрации урата в центральной нервной системе (ЦНС) приводят к улучшению фенотипа и гистопатологических данных. В двух клинических испытаниях, антиоксидантной терапии депренилом и токоферолом при паркинсонизме (DATATOP) и в исследовании Parkinson Research CEP-1347 (PRECEPT), исследователи предположили, что более высокий уровень сывороточного урата тесно связан с более медленной скоростью прогрессирования заболевания. Концентрация урата в CSF, которая составляет около 10% от концентрации периферической крови, зависит от концентрации урата в периферической крови и целостности гематоэнцефалического барьера. Кроме того, исследование DATATOP также показало, что у пациентов с когнитивной дисфункцией концентрация урата, очевидно, ниже по сравнению с пациентами с PD без когнитивной дисфункции.
Белок DJ-1
Белок DJ-1 является повсеместно распространенным многофункциональным белком, который участвует во многих клеточных метаболических процессах, включая нейропротекторную роль в окислительном стрессе во время нейродегенерации, связывание РНК, шаперон, протеазу и регуляцию митохондрий. Ослабление функции DJ-1 может привести к возникновению заболеваний, связанных с окислительным стрессом, таких как болезнь Паркинсона. Таким образом, мутации в гене DJ-1 PARK7 связаны с наследственным рецессивным вариантом болезни Паркинсона. Несколько исследований показали, что уровни DJ-1 повышены в CSF или плазме пациентов с PD по сравнению с контрольной группой. Кроме того, обширные эксперименты показали, что остаток цистеина в положении 106 (Cys-106) предпочтительно окисляется, когда он подвергается окислительному стрессу. Антиоксидантное действие Cys-106 определяет функции DJ-1. Более того, уровни окисления DJ-1 у Cys-106 в эритроцитах нелеченных пациентов с болезнью Паркинсона заметно повышены по сравнению с пациентами, получающими лекарственные препараты, и контрольными пациентами без PD. Таким образом, окислительный ответ Cys-106 играет важную роль в патогенезе PD.
Исследователи также показали, что уровень DJ-1 в крови, модифицированной 4-гидрокси-2-ноненалом (4-HNE), значительно снижается у пациентов с поздней стадией болезни Паркинсона и может быть полезным биомаркером.
Коэнзим Q10
Коэнзим Q10 (CoQ10) является антиоксидантом, который облегчает функцию митохондриальной цепи переноса электронов. Как липофильный антиоксидант, CoQ10 способен предотвращать нейродегенерацию в условиях дефицита митохондрий. Как мы знаем, убихинол-10 (восстановленная форма коэнзима Q10, CoQH2-10) окисляется в убихинон-10 (окисленная форма кофермента Q10, CoQ-10) на ранней стадии окисления в плазме человека, поэтому процентное содержание окисленной формы в общем коэнзиме Q10 (% CoQ-10) будет полезным биомаркером окислительного стресса. Предполагается, что уровни CoQ10 и % CoQ-10 могут использоваться в качестве биомаркеров в диагностике болезни Паркинсона . Кроме того, добавление CoQ10 может быть перспективным средством профилактики и лечения этого нейродегенеративного расстройства.
Гомоцистеин
Гомоцистеин (Hcy) - это природная аминокислота, вырабатываемая в процессе метилирования организма. Хорошо известно, что гипергомоцистеинемия сегодня стала важным фактором риска развития цереброваскулярных заболеваний среди населения в целом. С другой стороны, токсические эффекты Hcy на дофаминергические нейроны были подтверждены в экспериментах in vitro и in vivo. Гипергомоцистеинемия нейротоксична для черной субстанции, повреждая нейронную ДНК и стимулируя рецепторы NMDA, тем самым , способствуя ускоренной гибели дофаминергических нейронов. Кроме того, повышенные уровни Hcy приводят к обострению окислительного стресса в дофаминергических нейронах, вызывая MPTP-индуцированную PD-подобную патологию. Следовательно, гипергомоцистеинемия, вероятно, коррелирует с дискинезией и может служить показателем скорости нейродегенерации. Уровни Hcy у пациентов с PD, MCI, AD и церебральной амилоидной ангиопатией (CAA) относительно выше, чем у здоровых людей , но у пациентов с PD самые высокие уровни по сравнению с другими пациентами. Кроме того, считается, что более высокие уровни Hcy коррелируют с ухудшением когнитивных функций и более высокими уровнями амилоидного бета (Aβ) белка в плазме у пациентов с болезнью Паркинсона. Несмотря на то, что терапия леводопой повышает уровень Hcy в плазме, фолат и витамин B12 очень эффективны для устранения гипергомоцистеинемии, связанной с леводопой.
8-гидроксидезоксигуанозин
8-гидроксидезоксигуанозин (8-OHdG) является основным продуктом реакции окисления гидроксильных радикалов и остатков гуанина в ДНК и является одним из лучших биомаркеров повреждения ДНК вследствие окислительного стресса. Несколько исследований показали, что концентрации 8-OHdG избирательно повышаются в черной субстанции пациентов с болезнью Паркинсона.
AOPP
Продукты из окисленных белков (AOPP) являются надежным биомаркером галогенирующего стресса, а галогенирование белков является разновидностью окислительного стресса, вызванного фагоцитарной чрезмерной стимуляцией. При количественном определении концентраций AOPP с помощью иммуноферментных анализов (ELISA) исследователи обнаружили, что уровни AOPP в сыворотке пациентов с Болезнью Паркинсона значительно выше, чем у контрольных субъектов.
α-синуклеин
Альфа -синуклеин, состоящий из 140 аминокислот, экспрессируется главным образом в нейронах, более конкретно в нейрональных синапсах. Несмотяр на то, что физиологическая роль α-синуклеина еще не до конца понятна, представляется, что регуляция синаптической пластичности является одной из его ролей. Напомню читателю моего Блога , что присутствие телец Леви, которые являются агрегатами белка с α-синуклеином в выживших нейронах, является одной из патологических особенностей болезни Паркинсона. В то время как α-синуклеин является основным компонентом цитоплазматических включений телец Леви. Фосфорилирование, неправильное сворачивание и ненормальное накопление α-синуклеина играют важную роль в патогенезе болезни Паркинсона. Кроме того, α-синуклеин является продукцией SNCAген; а его мутация может вызвать одну из моногенных форм PD. Таким образом, теория распространения патологии Браака приводит к гипотезе о прионоподобном распространении неправильно свернутого α-синуклеина. Гистологические исследования измеряли уровни α-синуклеина CSF с помощью ELISA и пришли к выводу, что количество α-синуклеина CSF у пациентов с болезнью Паркинсона значительно ниже, чем в контрольной группе людей (без PD).
Aβ42
Амилоид бета 1–42 (Aβ42), состоящий из 42 аминокислот, в основном образуется в результате гидролиза белка-предшественника амилоида. Как все мы знаем, амилоидные бляшки, возникающие в результате неправильного складывания и полимеризации пептидов Aβ, являются одной из классических патологических особенностей AD. Кроме того, многие исследования продемонстрировали положительную связь между концентрацией Aβ42 и когнитивной дисфункцией. Снижение уровня Aβ42 вносит вклад в снижение памяти. С другой стороны, это также подтверждает, что Aβ42 может способствовать развитию болезней телец Леви, способствуя полимеризации α-синуклеина . В то время как уровни CSF Aβ42 значительно ниже у пациентов с AD, пациентов с DLB или пациентов с деменцией PD (PDD) по сравнению с нормальным контролем и пациентами с PD.
Tau
Tau - белок, ассоциированный с микротрубочками (MAP), обнаруживается преимущественно в аксонах здоровых нейронов как в ЦНС, так и в периферической нервной системе. Было установлено, что он является важным патологическим белком, вовлеченным в когнитивные нарушения. У пациентов с боленью Альцгеймера уровни общего белка тау (t-tau) и фосфорилированного белка тау (p-tau) связаны с дегенерацией нейронов и патологией тау-клубка, поэтому повышенные уровни t-tau и p-tau в CSF являются диагностическими вариациями нейродегенеративных расстройств. Большое количество исследований показало более низкие уровни t-tau и p-taus в CSF PD, по сравнению с пациентами с DLB, PDD, AD и MSA. Пациентов с болезнью Паркинсона можно отличить от MSA по комбинированным уровням t-тау и p-тау CSF с чувствительностью 82% и специфичностью 81%.
Нейрофиламенты
Нейрофиламенты, как основные компоненты промежуточных филаментов в нейронах, являются основными структурными компонентами аксонов. У пациентов с болезнью Паркинсона выявлено патологическое фосфорилирование нейрофиламентов. Являясь одной из трех субъединиц, нейрофиламенты играют ключевую роль в проведении нервных импульсов и поддержании целостности морфологии нейронов. Это потенциальный клинический биомаркер дегенерации крупных миелиновых аксонов.
BDNF
Полученный из мозга нейротрофический фактор (BDNF) является одним из наиболее широко распространенных нейротрофических факторов, который может регулировать выживание клеток и синаптическую пластичность, а также ингибировать клеточную гибель, обусловленную апоптозом. Недостаточное снабжение нейротрофическими факторами приведет к нейродегенеративному процессу. В обычных случаях BDNF синтезируется нейронами. Но когда нейроны повреждены, клетки микроглии могут продуцировать BDNF. Многие исследования показали, что экспрессия BDNF в черной субстанции у пациентов с болезнью Паркинсона снижается, особенно в вентральной латеральной ее части. BDNF играет важную роль в поддержании выживания дофаминергических нейронов. Более низкие уровни BDNF на ранних стадиях заболевания могут быть полезны для ранней диагностики болезни Паркинсона , и повышенная регуляция концентраций BDNF, вероятно, будет эффекивной терапией для пациентов с болезнью Паркинсона. Однако есть противоречивый сведения, что более высокие концентрации BDNF связаны с более длительной историей заболевания и более тяжелыми симптомами. С другой стороны, BDNF может регулировать когнитивные процессы путем регулирования синаптической пластичности и активации путей передачи сигнала.
IGF-1
Инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), секретируемый сосудистым сплетением, оказывает нейропротекторное действие, ингибируя апоптоз нейронов и усиливая выживаемость нейронов. В норме нейроны играют значительную роль в синтезе IGF-1, но в поврежденном мозге, реактивная микроглия продуцирует IGF-1. Большое количество исследований продемонстрировало несколько корреляций между IGF-1 и PD: (1) в черной субстанции существует высокая плотность рецепторов IGF-1; (2) IGF-1 увеличивает выживаемость дофаминергических и субстанциальных нейронов; (3) IGF-1 защищает дофаминергические нейроны от запрограммированного клеточного апоптоза. Исследования показывают, что только у пациентов с болезнью Паркинсона на поздней стадии (длительность заболевания> 3,5 года) уровни IGF-1 в сыворотке крови значительно выше, чем у здоровых людей. Cывороточный IGF-1 рассматривается как признак биомаркера на поздних стадиях болезни Паркинсона. Cывороточный IGF-1 рассматривается как признак биомаркера на поздних стадиях заболевания. Фактически, во многих областях мозга, имеющих решающее значение для когнитивной деятельности, сообщается о нескольких рецепторах IGF-1, причем самые высокие уровни наблюдаются в лобной коре и гиппокампе . IGF-1 может стать полезным инструментом для раннего выявления PDD.
Биомаркеры воспаления
Активированная микроглия может секретировать воспалительные цитокины, такие как IL-6, IL-1β и TNF-α, атаковать дофаминергические нейроны и приводить к дегенерации нейронов. В то же время она может также представлять антигены CD4 + T-клеткам и CD8 + цитотоксическим T-лимфоцитам по пути MHC-II, чтобы принимаь участие в иммунной регуляции. Нейровоспалительные реакции приводят к повышенной секреции IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1β и IFN-γ в плазме и в CSF. Следовательно, увеличение этих воспалительных факторов может стать потенциальным биомаркером для ранней диагностики и выявления прогрессирования болезни Паркинсона.
miRNA
МикроРНК (miRNA), которые впервые были описаны в 1993 году, представляют собой группу одноцепочечных некодирующих малых молекул, которые могут регулировать экспрессию своих генов-мишеней путем деградации РНК-мессенджера или ингибирования трансляции. Почти все PD-родственные гены регулируются ими, поэтому эти miRNAs вовлечены в патогенез PD. Экспрессия микроРНК обычно варьирует в зависимости от прогрессирования болезни Паркинсона и конкретной стадии заболевания, что приводит к гетерогенности микроРНК. Дисфункция этих miRNAs может приводить к ряду проблем, включая подавление белка DJ-1, сверхэкспрессию α-синуклеина , активацию патогенного белка LRRK2 , усиление или подавление воспалительного ответа , нарушение регуляции IGF , и вызвать даже смерть дофаминергического нейрона. Поскольку предполагается, что циркулирующие микроРНК являются специфичными для тканей , обильными, высокостабильными и поддающимися количественному определению, и они повышаются или понижаются за несколько лет до начала болезни Паркинсона , новый подход к использованию микроРНК в качестве неинвазивных биомаркеров для выявления раннего PD позволяет контролировать прогрессирование данной патологии. Еще в 2011 году Мартинс и его коллеги обнаружили, что 18 miRNAs были недостаточно экспрессированы у пациентов с PD при проведении исследования профилирования экспрессии miRNA, и они также определили, что miR-26a, miR-30b и miR-30c потенциально коррелировали с восприимчивостью к PD (Martins et al. al., 2011 ). Позже исследователи нашли четыре оптимальных биомаркера-кандидата: miR-450b-3p, miR-505, miR-626 и miR-1826.
Добавить комментарий