Биомаркеры болезни Паркинсона , как характеристики ее проявлений

  Болезнь Паркинсона (БП,  PD) в настоящее время рассматривается как прогрессирующая и мультисистемная α-синуклеинопатия.  Следовательно, БП характеризуется не только моторными симптомами ( двигательными нарушениями) , но и широким спектром немоторных симптомов (НМС, NMS).

  Биомаркеры, которые связаны с ухудшением двигательной активности, а также развитием NMS, имеют особое значение при болезни Паркинсона. Напомним читателю моего Блога, что  биомаркер - это «характеристика, которая объективно измеряется и оценивается как показатель нормальных биологических процессов, патогенных процессов или фармакологических реакций на терапевтическое вмешательство».  Идеальные биомаркеры болезни Паркинсона  должны иметь разумный размер эффекта, воспроизводиться в разных когортах и ​​идеально проверяться в неврологически подтвержденных случаях болезни Паркинсона.  Биомаркеры при БП могут включать (i) биомаркеры продромальной стадии для выявления БП до возникновения двигательных симптомов, (ii) биомаркеры восприимчивости для  идентификации лиц, подверженных риску БП, (iii) биомаркеры моторной и немоторной симптоматики  для оценки тяжести заболевания  и контроля эффективность терапии. 

Слабоумие

  Когнитивный дефицит часто встречается при болезни Паркинсона  и может проявляться как легкая дисфункция на продромальной и ранней стадиях или как слабоумие (деменция, PDD ) на поздних стадиях.  Приблизительно у 20% пациентов с БП de novo наблюдаются умеренные когнитивные нарушения (MCI).  Концепция PD-MCI была введена в 2012 году (MDS Task Force) и характеризует снижение когнитивных функций, которое оценивается во время нейропсихологического тестирования, но не ухудшает повседневную деятельность.  MCI считается промежуточным состоянием когнитивной дисфункции при PD, которое может прогрессировать до PDD.  Отметим, что у 75% пациентов разовьется слабоумие по мере течения заболевания.  Тем не менее, частота возникновения деменции , когнитивный профиль и тяжесть когнитивной дисфункции показывают высокую индивидуальную вариабельность.  Биомаркеры, отражающие снижение когнитивных функций, могут облегчить раннюю диагностику и могут указать реакцию на терапию. 

    Клинические факторы, такие как более высокий возраст, мужской пол, низкий уровень образования, более длительная продолжительность заболевания, более высокая стадия Hoehn & Yahr,  чрезмерная дневная сонливость, сердечно-сосудистая вегетативная дисфункция, расстройство быстрого сна, галлюцинации и PD-MCI неплохо прогнозируют развитие деменции при болезни Паркинсона.  Кроме того, ухудшение памяти и речи (задне-кортикальная дисфункция), по-видимому, связано с более высоким риском развития PDD. 

    Учитывая неврологию деменции при болезни Паркиносона (PDD) , несколько исследований были направлены на выявление биомаркеров, которые отражают протеинопатию, потерю нейронов, аномальные нейротрансмиттеры и структурные и функциональные изменения головного мозга.   Тельца Леви и амилоидные бляшки в неокортексе и лимбической системе являются типичными неврологическими признаками болезни Альцгеймера и деменции при болезни Паркинсона. Таким образом, в большинстве исследований изучались амилоид-1–42 (Aß), тау-белок и α-синуклеин в спинномозговой жидкости (CSF) пациентов с болезнью Паркинсона.  . Во многих исследованиях уровень Aß был снижен при PDD.  Половина пациентов с деменцией при болезни Паркинсона  имела сигнатуру биомаркера CSF при болезни Альцгеймера , что указывает на частичное совпадение с патологией болезни Альцгеймера. Низкий базовый уровень CSF Aβ был связан с более быстрым снижением когнитивных функций по мере течения болезни. Напротив, было обнаружено, что уровни общего (т-тау) и фосфорилированного тау (п-тау) увеличиваются или не изменяются при деменции при болезни Паркинсона. Для врачей очень важно знать, какие биомаркеры точно предсказывают прогрессирование от MCI до PDD. 

   Мета-анализы показали, что уровни общего α-синуклеина ниже при болезни Паркинсона по сравнению с контролем. Тем не менее, с точки зрения α-синуклеина и снижения когнитивных функций имеются противоречивые результаты с низким и высоким уровнями при наличии когнитивных нарушений. В исследовании DATATOP с последующим наблюдением до 8 лет более низкие уровни α-синуклеина предсказывали лучшее сохранение когнитивной функции (вербальное обучение и память, визуально-пространственная рабочая память) при ранних стадиях заболевания. С другой стороны, в большинстве исследований болезни Паркинсона  без признаков психоза не было обнаружено какой-либо связи между уровнями α-синуклеина и когнитивными функциями. По-видимому, уровни α-синуклеина в CSF могут увеличиваться в зависимости от стадии заболевания. Это может объяснить, почему когнитивные нарушения в связи с высоким уровнем α-синуклеина были обнаружены на более поздних стадиях заболевания. Изоформы α-синуклеина (например, фосфорилированные, убиквитинированные, олигомерные) потенциально более чувствительны к снижению когнитивных функций, чем общий уровень α-синуклеина. 

   В другом продольном исследовании белок легкой цепи с высоким содержанием нейрофиламентов, низким уровнем  Aβ и белок, связывающий жирные кислоты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в начале исследования оказались связанными с будущим развитием деменции при болезни Паркинсона с относительно высокой диагностической точностью.  Также было обнаружено, что некоторые сывороточные белки, такие как С-реактивный белок, интерлейкины, интерферон-γ, фактор некроза опухоли α, мочевая кислота и цистатин С, ассоциированы с когнитивной функцией при болезни Паркинсона.   В частности, низкие концентрации мочевой кислоты , низкие уровни эпидермального фактора роста (EGF) и инсулина-подобного фактора роста (ILGF) , имеют прогностическое значение в плане снижения когнитивной функции при болезни Паркинсона.  Отметим, что результаты исследований Монреальской когнитивной оценки (MoCA) и низкие отношения CSF Aβ к t-tau и результаты визуализации DAT оказались лучшими предикторами когнитивных нарушений. Пациенты с диффузным течением злокачественных заболеваний и быстрым снижением когнитивных функций показали профиль CSF, подобный болезни Альцгеймера (низкий Aβ, низкое отношение Aβ / t-tau).

   Продольное исследование с использованием морфометрии на основе вокселей (VBM) показало, что уменьшение объема неокортикальных клеток (височно-затылочная область, гиппокамп и парагиппокамп) является наиболее значимыми показателями  у пациентов, у которых развивается PDD. Другое исследование идентифицировало подтвержденную картину болезни Альцгеймера атрофии головного мозга как независимого предиктора когнитивных нарушений при болезни Паркинсона. В частности, истончение коры в правой прецентральной, лобной и передней поясной извилинах, а также атрофия серого вещества (префронтальная кора, инсула, хвостатое ядро, гиппокамп) предсказывали снижение когнитивных функций при болезни Паркинсона.   Также было обнаружено, что когнитивные нарушения связаны с более низким объемом серого вещества и повышенной средней диффузией в базальном ядре Мейнерта по сравнению с пациентами без деменции.  Более того, эти изменения были прогностическими для развития когнитивных нарушений у когнитивно интактных пациентов с болезнью Паркинсона , независимо от других клинических и неклинических маркеров заболевания.  Базальные ядра Meynert и ядро ​​pedunculopontine в стволе головного мозга являются важными холинергическими проекциями, и посмертные исследования показали, что потеря нейронов в базальном ядре является ранним явлением при PD .  Комбинация более низкого в CSF Aβ, сниженного уровня вербального обучения, семантической беглости и визуально-перцептивных показателей, а также истончения коры в верхне-лобной / передней поясной извилинах и прецентральных областях  являются прогностическими для развития деменции при болезни Паркинсона. Исследования показывают, что микроструктурные изменения, такие как увеличение средней диффузии или снижение фракционной анизотропии в гиппокампе, лобных и теменных участках белого вещества, связаны с когнитивным снижением при болезни Паркинсона. В частности, повышение средней диффузности может быть предиктором снижения когнитивных функций до того, как уменьшится фракционная анизотропия.

Усталость

     Усталость является распространенным симптомом, который включает как психические, так и физические аспекты. До 70% людей с болезнью Паркинсона  испытывают чувство усталости каждый день. Усталость резко ухудшает качество жизни . Это сложный синдром, возникающий из-за дисфункции нервной, эндокринной и иммунной систем.  С клинической точки зрения усталость часто связана с другими немоторными синдромами, такими как сонливость, апатия, депрессия и вегетативная дисфункция. Однако усталость также может возникать как изолированный синдром; поэтому важно понимать, что усталость, сонливость или депрессия - это не одно и то же состояние.

    Центральная утомляемость обычно измеряется с помощью вопросников, таких как Шкала выраженности утомления , которая рекомендована целевой группой Общества нарушения движения (MDS).  Центральная усталость может быть описана как чувство постоянного истощения и может возникать при различных хронических заболеваниях. Периферическая усталость характеризуется неспособностью выдерживать силу сокращения мышц и более доступна для количественного определения.

    Ключевым механизмом, лежащим в основе усталости, является активация воспалительной цитокиновой сети. Следовательно, маркеры воспаления служат потенциальными биомаркерами усталости. В частности, более высокие сывороточные уровни IL-6, IL-1-Ra, sIL-2R и VCAM-1 были связаны с более высокими уровнями усталости у пациентов с недавно диагностированным, не принимающим лекарственные средства PD. Эти нейровоспалительные процессы могут способствовать нарушению регуляции глутамата и, кроме того, влиять на нейронную активность и нейропластичность, а также воздействовать на нейронные цепи, опосредуя дистресс и мотивацию при болезни Паркинсона. Интересно, что более высокие уровни сывороточной мочевой кислоты были значительно связаны с меньшей усталостью .

     Кроме того, дисфункция эндокринной системы, такой как гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, которая связана с базальными ганглиями, миндалинами, таламусом и лобной корой, по-видимому, вносит свой вклад в патогенез усталости. Несколько исследований нейровизуализации показали, что множество областей мозга вовлечены в усталость при болезни Паркинсона.  К ним относятся лобная, височная и теменная области, свидетельствующие о эмоциях, мотивации и когнитивных функциях .

     При SPECT-визуализации с технецием-99 гексаметил-пропилен-амин-оксим PD-усталость была связана со снижением перфузии в лобной доле.  Другие авторы использовали ПЭТ с дофаминергическими и серотонинергическими маркерами у уставших и неиспытывающих усталость пациентов с болезнью Паркинсона. Меньший уровень связывания  серотонинергического маркера был обнаружен в полосатых и лимбических областях (таламус, передняя поясная извилина, миндалина, островок) при болезни Паркинсона с чувством утомления.  Поглощение стриатальной ¹⁸ F-допы было одинаковым в утомленных и неутомленных группах, но воксел-анализ локализовал пониженное поглощение дофамина хвостатым телом и островком при PD-усталости. Кроме того, доступность серотонинового транспортера (SERT) была значительно снижена в полосатом теле и таламусе у пациентов с чувством усталости при болезни Паркинсона, что позволяет предположить, что повышение уровня серотонина в мозге способны уменьшить чувство усталости при болезни Паркинсона. Снижение серотонинергической передачи предполагает, что нарушенный баланс нейротрансмиттеров в базальных ганглиях и связанных с ним областях изменяет интеграцию эмоциональной и моторной информации в лимбических областях, что приводит к появлению симптомов усталости. Поглощение стриатального дофаминового переносчика было значимым предиктором утомления при легком, но не умеренном или тяжелом  течение болезни Паркинсона. Авторы постулировали, что отсутствие связи между усталостью и потерей нигростриатума при прогрессирующем болезни Паркинсона  может отражать эффект «минимума» денервации. Сама усталость и выраженность усталости были связаны с уменьшением связности в дополнительной моторной области и увеличенной связностью в сети режима по умолчанию. Важно отметить, что эти функциональные нарушения происходят независимо от дофамин-индуцированной связности и структурных изменений.  Это исследование согласуется с более ранними нейрофизиологическими исследованиями, предполагающими, что патологическое премоторное и первичное моторное соединение коры коррелирует с усталостью. 

Депрессия

    У пациентов с болезнью Паркинсона  вероятность развития депрессии в два раза выше, чем у здоровых людей. Депрессивные симптомы затрагивают 40–50% пациентов с этим нейродегенеративным расстройством  и значительно влияют на качество жизни при болезни Паркинсона.  В частности, у пациентов с когнитивными нарушениями, более длительной продолжительностью заболевания, двигательными нарушениями, женским полом и более высокими дозами леводопы существует риск развития депрессии.  Как и другие NMS, депрессия, кажется, связана с воспалительной передачей сигналов. Повышенные воспалительные реакции были описаны как в головном мозге, так и в периферической крови пациентов с болезнью Паркинсона.

    Депрессия коррелировала с высоким сывороточным уровнем IL-10 и IL-6. Высокие уровни sIL-2R и TNF-α в образцах крови пациентов с болезнью Паркинсона  достоверно ассоциировались с более тяжелой депрессией и тревогой.  Как отражение поражения ЦНС, высокие уровни СРБ у больных с болезнью Паркинсона  были связаны с более выраженными симптомами депрессии. Хроническое воспаление у соматических  больных часто связано с симптомами депрессии, а также при нормальном старении. Кроме того, PD в целом характеризуется повышенным уровнем воспалительных цитокинов, таких как IL-6, фактор некроза опухоли, IL-1β, IL-2, IL-10, C-реактивный белок и RANTES .

     Депрессия при болезни Паркинсона  связана с несколькими структурными и функциональными изменениями в лимбической системе. В частности, об изменениях в миндалине, гиппокампе и орбитофронтальной коре часто сообщалось при депрессии при болезни Паркинсона

   При исследовании пациентов с деменцией при болезни Паркинсона в нашей клинике мы выявляли в крови больных : повышенный уровень эозинофилов, гомоцистеина , щелочной фосфотазы , глюкозы и сниженный уровень белка.