Визуализация мозга , исследование цереброспинальной жидкости (CSF) и выявление биомаркеров крови используются для постановки диагноза, выявление этиологии и патогенеза деменции in vivo, а также позволяют контролировать эффективность ее терапии.
Структурная визуализация головного мозга (КТ или МРТ) рекомендуется всем пациентам, страдающим деменцией. МРТ может оценить повреждение сосудов, изменения сигнала белого вещества с определением широкого спектра причин его повреждения, а также губчатые и глиотические изменения, какие , например, заметны при прионной болезни. Характер региональной атрофии мозга, отражающей потерю нейронов, имеет прогностическое значение для различных типов деменции и включен в диагностические критерии для нескольких ее синдромов. Атрофия может быть оценена с использованием простых визуальных шкал оценки или более сложных количественных ручных или автоматизированных методов.
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с использованием 18-F-фтородезоксиглюкозы (FDG) и однофотонная эмиссионная томография (SPECT) с использованием индикаторов, таких как 99mTc-гексаметилпропиленамин (HMPAO), позволяет визуализировать и количественно определять закономерности гипометаболизма и гипоперфузии головного мозга, которые показывают характерные изменения, отличающиеся при разных по свое йэтиологии синдромах деменции. Сканирование дофаминового транспортера может использоваться для определения центрального дофаминергического дефицита, как это видно при деменции с тельцами Леви (DLB), деменции при болезни Паркинсона, а также при ряде других двигательных расстройствах, связанных с деменцией. Разработка ПЭТ-трейсеров, которые связывают и маркируют специфические белки мозга, включая фибриллярный амилоид или тау, позволяет визуализировать различные аспекты молекулярной патологии, лежащей в основе определенных деменций, и в частности болезни Альцгеймера, in vivo. Функциональная МРТ измеряет изменения в региональном мозговом кровотоке, используя связанное изменение сигнала крови в зависимости от уровня кислорода (BOLD) в магнитных свойствах церебральной венозной крови. Методы fMRI могут измерять внутренние колебания сигнала BOLD в бодрствующем мозге в состоянии покоя («состояние покоя» или rsfMRI) или изменения BOLD в ответ на определенный стимул или поставленную задачу в сканере («mMRI активация»). В настоящее время методы функциональной МРТ требуют значительного опыта и специальной инфраструктуры для своего внедрения и анализа, что ограничивает их широкое применение в качестве биомаркеров.
В контексте деменции, исследование CSF традиционно использовалось для исключения инфекции, злокачественных новообразований и нейровоспаления, что отражено в рекомендациях,касающихся исследования лиц с когнитивными нарушениями в возрасте до 55 лет, лиц с быстрым течением заболевания, «необычными» синдромами деменции или тех пациентов, которые отличаются подавленным иммунитетом. При дегенеративных формах деменции количество клеток обычно не повышается, и нет никаких свидетельств специфических для ЦНС иммунных реакций. В случаях быстро прогрессирующей деменции присутствие положительного белка 14-3-3, повышенный уровень S100B, повышенное отношение общего тау-тау к фосфо-тау, а также использование индуцированного преобразования в реальном времени (RT-QUIC) имеет положительное прогностическое значение при прионной болезни. Анализ CSF с использованием различных иммунохимических методов позволяет измерять ряд нейрон-специфических или обогащенных нейронами белков. Использование обогащенных нейронами маркеров CSF β-амилоида и тау при рутинной оценке пациентов с деменцией значительно различается в разных странах ; однако, сегодня эти маркеры включены в новые критерии диагностики AD.
Несмотря на то, что очевидны преимущества биомаркеров на основе крови или мочи при деменции, на сегодняшний день ни один из них не нашел применения в клинической практике. Белки, полученные из мозга, существуют в гораздо меньших концентрациях в периферической крови или моче, чем в CSF, из-за функции гематоэнцефалического барьера и большого общего объема крови и мочи, в которых они разбавлены. Другие осложнения включают связывание многих представляющих интерес белков и быстрое выведение из крови, что делает многие традиционные анализы недостаточно чувствительными. Ситуация может измениться с развитием более чувствительных метаболомных и протеомных подходов, используемых для открытия биомаркеров.
Ниже перечислены основные биомаркеры деменции :
Болезнь Альцгеймера
Биомаркеры амилоидной патологии: низкий CSF Aβ1-42 при исследовании CSF Положительное сканирование амилоидного ПЭТ.
Биомаркеры повреждения нейронов: повышенный уровень тау- тау и фосфо-тау; Гипометаболизм на ФДГ-ПЭТ; Диспропорциональная атрофия медиальной, базальной и латеральной части височной доли и медиальной теменной коры при структурной МРТ.
Критерии Маккханна (McKhann criteria) требуют подтверждения амилоидной патологии и повреждения нейронов для подтверждения диагноза высокой вероятности болезни Альцгеймера (доказательства биомаркеров рекомендуются только лицам, которые не соответствуют основным клиническим критериям вероятной деменции болезни Альцгеймера). Критерии Дюбуа (Dubois criteria) (IWG2) требуют специфических клинических особенностей болезни Альцгеймера (типичный или нетипичный) плюс свидетельство патологии AD in vivo. Свидетельство патологии AD in vivo: низкий уровень CSF Aβ1-42 вместе с повышением общего тау или фосфо-тау или положительного амилоидного ПЭТ или подтвержденной мутацией в PSEN1 , PSEN2 или APP или других проверенных генах (включая трисомию синдрома Дауна 21).
Ряд путей, связанных с нейровоспалением и, более конкретно, активацией микроглии, вовлечен в патогенез болезни Альцгеймера . Астроцитарный и олигодендроцитарный белок S100B повышен в ряде состояний - в первую очередь прионных заболеваниях, но, возможно, также при легкой / умеренной AD, где он может коррелировать с частотой и выраженностью атрофии головного мозга. Гликопротеин YKL-40, продуцируемый астроцитами или активированной микроглией, играет ряд некоторых ролей в воспалении ЦНС и увеличивается в спинномозговой жидкости и сыворотке при болезни Альцгйемера и фронто - темпоральной деменции. Было показано, что F2 -изопростаны - маркеры перекисного окисления липидов в мембранах, предсказывают трансофрмацию MCI в AD. Повышенные уровни легкого белка нейрофиламента CSF (NFL) указывают на вовлечение миелинизированных аксонов преимущественно крупного калибра и бывают повышены при ряде расстройств, включая инсульт, воспалительные процессы , сосудистые когнитивные нарушения и FTD, но обычно не в «чистом» варианте AD , Целый ряд предполагаемых маркеров синаптической функции, в частности нейрогранин, обещают быть интересными, но пока их применение в клинической практике ограничено из-за трудностей измерения и низкой концентрации в спинномозговой жидкости.
Лобно - височная деменция
Атрофия лобной и / или передней височной доли на МРТ или КТ.
Гипоперфузия или гипометаболизм лобной и / или передней височной доли на ПЭТ или ОФЭКТ.
Прогрессирующая (не беглая) ( non-fluent) афазия
Преобладающая левая задняя лобно-височная атрофия при МРТ
Преобладающая гиперперфузия левого заднего лобного - инсулярного отдела или гипометаболизм на SPECT или PET
Термин лобно - височной деменции (FTD) относится к группе нейродегенеративных расстройств, характеризующихся атрофией лобных и височных долей. Исследования распространенности показывают, что FTD является второй наиболее распространенной причиной развития деменции у пожилых людей после AD. Двумя основными клиническими синдромами FTD являются "поведенческий вариант" FTD (bvFTD), где наблюдается ухудшение социальной функции и личности; и первичная прогрессирующая афазия (PPA), при которой происходит коварное снижение навыков речи. PPA далее подразделяется на несколько подтипов, включая семантическую деменцию (SD), прогрессирующую "не- беглую" афазию (PNFA), логопеническую афазию (LPA) (обычно вариант AD) и прогрессивную апраксию речи, основанную на модели языкового расстройства. FTD и болезнь двигательных нейронов показывают значительное совпадение. Приблизительно от трети до половины пациентов с FTD - и особенно с bvFTD - имеют семейный анамнез с аутосомно-доминантным типом наследования. Тремя наиболее распространенными генами, связанными с FTD, являются экспансии гексануцелотида в гене C9orf72 (также связанные с фенотипами заболевания двигательных нейронов), мутации в гене тау-белка, ассоциированного с микротрубочками (MAPT), и мутации потери функции в гене програнулина (GRN); ряд более редких генетических причин также признаются исследователями.
Уровни програнулина в сыворотке показывают значительную перспективу в качестве биомаркера лежащих в основе мутаций програнулина. Нулевые мутации были связаны с четырехкратным снижением уровней програнулина в плазме по сравнению с контролем с ошибочными мутациями, приводящими к меньшему снижению. Исследования больших смешанных популяций FTD необходимы для определения чувствительности и специфичности програнулина в сыворотке крови как предиктора мутаций и основной патологии.
FTD, возникающая на спорадической и аутосомно-доминантной основе, связана с рядом различных патологий, основанных на преимущественном накоплении белка. К ним относятся тау (4-повторный - прогрессирующий надъядерный паралич (PSP) или кортикобазальная дегенерация (CBD), 3-повторный - тип болезни Пика и смешанные 3-повторные и 4-повторные формы), Tar-ДНК-связывающий белок (TDP) -43 (типы A – D) и слитый с белком саркомы (FUS).
В bvFTD может быть найден любой из патологических вариантов, причем патологии тау и TDP-43 представляют большинство в приблизительно 50:50 сплите. SD и поведенческие / просопагнозные проявления SD (связанные с более выраженной атрофией правой височной доли) тесно связаны с патологией TDP типа C. Патология других речевых форм является более сложной и включает в себя AD (особенно в LPA), тау - патия (с патологией PSP и CBD, обычно наблюдаемой у пациентов с апраксией речи) и протеинопатии TDP-43. Совместное возникновение FTD и MND настоятельно наводит на мысль о лежащей в основе патологии TDP-43 (обычно типа B).
При классификации по признаку патологии болезнь тау Пика с 3 повторами часто ассоциируется с атрофией с участием префронтальной коры с выраженной дорсолатеральной лобной атрофией, которая может быть заметно асимметричной. Пациенты с PSP и CBD могут часто иметь синдром, подобный FTD, и в этом случае определенные особенности структурной визуализации могут быть особенно полезны для диагностики: у пациентов с PSP классически наблюдается атрофия рострального среднего мозга, приводящая к так называемому "признаку колибри" при визуализации. При PSP и CBD атрофия может поражать задние лобные доли, тогда как при CBD атрофия часто затрагивает теменные доли и может быть очень асимметричной. Однако в патологически установленном ряду атрофия в «когнитивном» CBD часто удивительно неспецифична и симметрична.
С генетической точки зрения, люди с мутациями тау (MAPT) часто имеют очень симметричную атрофию передней и нижней медиальной височной доли с вовлечением орбитофронтальных кортикальных слоев. При мутациях GRN атрофия, как правило, сильно асимметрична, включая височные, нижние лобные и теменные доли.
Семантическая деменция
Преобладающая атрофия передней височной доли
Преобладающая передняя височная гипоперфузия или гипометаболизм на SPECT или PET
Деменция с тельцами Леви
Относительная сохранность медиальных структур височной доли на КТ / МРТ
Обобщенное низкое поглощение при перфузионном сканировании SPECT / PET с пониженной затылочной активностью
Аномальная (с низким поглощением) миокардиальная сцинтиграфия миокарда
Ненормальное поглощение на PET / SPECT (например, 123 I-FP CIT-DaTSCAN)
Деменция с тельцами Леви (DLB), вторая наиболее распространенная причина нейродегенеративного слабоумия после болезни Альцгйемера , характеризуется прогрессирующим ухудшением когнитивной сферы, с основными характеристиками, включая колебание выраженности этого нарушения и изменения в активности; рецидивирующие зрительные галлюцинации; и особенности моторного нарушения - паркинсонизма. Нейропсихологическое тестирование обычно выявляет дефицит внимания, исполнительной функции и зрительно-пространственных способностей. Основной патологией DLB является присутствие телец Леви в стволе мозга, лимбических областях или коре, содержащих α-синуклеин. Широко распространено мнение о том, что DLB находится на одном уровне с деменцией при болезни Паркинсона, а при вскрытии обычно связана с другими патологиями, включая AD и сосудистые заболевания. Как правило, DLB ассоциируется с сохраненным объемом медиальных височных долей по сравнению с тем, что наблюдается при AD. При этом некоторые исследования показали, что МРТ не помогает дифференцировать DLB от AD.
Клинические диагностические критерии включают измерения ПЭТ / ОФЭКТ (например, 123 I-FP CIT-DaTSCAN) дофаминергического дефицита в базальных ганглиях как признак DLB. 123 Изображения I-FP CIT SPECT могут использоваться для дифференциации DLB от AD и некоторых форм FTD с относительной диагностической точностью (чувствительность около 80% и специфичностью 90%), но они менее полезны для дифференциации DLB от атипичных паркинсонических паркинсонизма , которые могут также показывают нигростриатальные аномалии. FDG-PET затылочная гипоперфузия может быть полезна для отличия DLB от AD, хотя изменения могут наблюдаться у пациентов с задними вариантами AD и при CBD. В нескольких исследованиях было обнаружено снижение метаиодобензилгуанидиновой сцинтиграфии миокарда, отражающее нарушение функции симпатической нервной системы при деменции с тельцами Леви.
Визуализация амилоидного ПЭТ, по-видимому, имеет ограниченную пользу в дифференциации AD от DLB, поскольку оба заболевания могут иметь сходную кортикальную амилоидную нагрузку. Окисленная форма Aβ1-40 была предложена в качестве потенциального маркера DLB. Однако это окисление может появиться в постсэмплинге CSF, и результаты должны быть воспроизведены другими исследователями , прежде чем можно будет сделать какие-либо выводы о диагностической пользы этой изоформы Aβ.
Добавить комментарий