Ориентировочно , распространенность рекуррентного ( большого ) депрессивного расстройства (MDD) в настоящее время составляет 10%. Современные теории нейробиологических аспектов патогенеза депрессии остаются неполными и ориентированными в основном на белки, что делает выбор вариантов фармакологического лечения затруднительным. Многие исследователи признают ключевую роль липидов во внутри- и межнейрональном функционировании, также подчеркивая потенциальное использование липидов в качестве биомаркеров для лечения рекуррентного депрессивного расстройства. Особое внимание уделяется холестерину (липопротеинам высокой и низкой плотности) и полиненасыщенным жирным кислотам (омега-3, омега-6) из-за доказательств связи между атеросклеротическим заболеванием и большой депрессией.
Рекуррентное депрессивное расстройство связано с изменчивым прогнозом и хроническим течением; средняя продолжительность эпизода, как сообщалось в литературе , составляет 23 недели, при этом 25% людей продолжают страдать от дальнейших эпизодов в течение жизни. Помимо снижения качества жизни, пациенты, страдающие депрессией часто имеют более короткую продолжительность жизни, отчасти из-за повышенного уровня самоубийств , но также и из-за более высоких показателей смертности, связанных с сопутствующими расстройствами, особенно сердечно-сосудистыми заболеваниями.
В клинической практике большая часть проблем диагностики, лечения депрессии заключается в отсутствии понимания молекулярной и клеточной составляющей патогенеза депрессии. Следует признать, что диагностические критерии депрессии неадекватны для полной оценки и соответтвенно плана лечения. Отчасти, с этим связан тот факт, что до 30% пациентов не отвечают на прием антидепрессантов и , следовательно, имеют диагноз резистентной депрессии. Те пациенты , у кого все же наблюдается ответ, часто отмечают лишь частичное ослабление выраженности симптомов депрессии , и было выссказано предположение, что значительная доля казалось бы очевидной эффективности антидепрессантов обусловлена эффектом плацебо.
Создается впечатление, что для правильного лечения депрессии стоит использовать периферические биомаркеры, а не субъективную оценку психиатром ее симптомов. Измерение периферических биомаркеров может быть объективным, экономически эффективным, экономичным по времени и неинвазивным методом диагностики и мониторинга эффективности лечения депрессии. Исследования, проведенные до настоящего времени, позволили предложить биомаркеры-кандидаты, основанные на различных гипотезах, в частности, на роли нейро-передачи моноаминов, иммунного воспаления, нейропластичности и нейроэндокринной функции. Центральное место в большинстве этих теорий занимает дисфункция белка, однако, липиды играют важную роль в определении клеточной функции белков путем регулирования их транспорта, закрепления и структурной поддержки. Кроме того, липиды являются фундаментальными для реализации активности нейронов, проявляя при этом множество эффектов , включая регуляцию текучести и проницаемости мембран, , целостности клеток и их пластичности, образования везикул и транспорта нейротрансмиттеров , в том числе , и высвобождение последних.
Таким образом , липиды представляют собой потенциальное семейство периферических биомаркеров, которые можно использовать для диагностики, мониторинга реакции на лечение и стратификации пациентов. Липиды также можно использовать для анализа патогенеза психического расстройства и выбрать в качестве мишени для фармакологической терапии, как впрочем , и разработке профилактических стратегий посредством комплиментарной терапии , допустим с помощью приема пищевых добавок.
Холестерин
Холестерин является одним из периферически липидов, с дефектами в его метаболизме, транспорте или количестве при рекуррентном депрессивном расстройстве. Из общего холестерина в организме 20% находится в мозге, 70% которого находится в миелин-образующих олигодендроцитах. Несмотря на его изобилие, уровни холестерина жестко регулируются из-за его необходимости , потребности в процессе развития нервной системы и ее функциональной активности. Холестерин обнаружен в плазматических мембранах, где его расположение и концентрация влияют на текучесть мембран. Это, в свою очередь, влияет на регуляцию связанных с мембраной белков и ионных каналов и последующую синаптическую трансмиссию. Кроме того, он необходим для формирования синапсов, образования дендритов и наведения аксонов. Обнаружено, что аберрации во многих из этих функций изменяются при депрессии.
Являясь компонентом рациона человека, поглощенный холестерин, как правило, плохо усваивается, поэтому холестерин преимущественно синтезируется в клетках человека сложным синтетическим путем. Это многоступенчатый процесс, контролируемый рядом ферментов. Из-за неспособности холестерина преодолевать гематоэнцефалический барьер, большая часть холестерина в мозге рециркулируется или синтезируется локально, главным образом, астроцитами и олигодендроцитами. Этот процесс тесно связан с транспортировкой холестерина. Холестерин переносится кровообращением путем связывания с аполипопротеинами с образованием липопротеинов. Существуют различные подтипы аполипопротеина, которые образуют липопротеины различной плотности, и все они функционируют для контроля транспорта, растворимости и стабильности холестерина. Диета, богатая холестерином, и продолжительные добавки с холестерином могут изменить липидный профиль ЦНС и , и что статины, снижающие холестерин, могут снижать синтез холестерина в тканях мозга.
Действительно, по сравнению с пациентами без депрессии у пациентов с депрессией риск развития ишемической болезни сердца в 2–4 раза выше. И наоборот, острые и хронические периоды депрессии распространены после инфаркта миокарда и оказывают неблагоприятное влияние на его исход. Еще один вопрос, требующий ответа, заключается в том, являются ли депрессия и сердечно- сосудистые заболевания ранними и поздними этапами и осложнениями одного и того же патогенеза. Многие формы сердечно - сосудистых расстройств обусловлены атеросклерозом, который инициируется накоплением атерогенных липидов, таких как липопротеины низкой плотности (ЛПНП), несущие холестерин к стенке кровеносного сосуда. Здесь ЛПНП окисляются и запускают иммунологический каскад, начиная с адгезии моноцитов и высвобождения цитокинов из поврежденной эндотелиальной стенки. Макрофаги накапливаются и удаляют липиды с образованием пенистых клеток, при этом происходит дальнейшая инфильтрация иммунных клеток, таких как естественные клетки-киллеры, тучные клетки и дендритные клетки. Впоследствии эндотелий кровеносных сосудов подвергается ремоделированию тканей и образуется бляшка. На более поздних стадиях это может привести к сужению просвета и разрыву кровеносных сосудов. Помимо роли повышенного уровня ЛПНП, дефицит липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) также способствует атеросклерозу. ЛПВП обладают противовоспалительными свойствами, ингибируют окисление ЛПНП и могут удалять холестерин из пенистых клеток.
Помимо сердечно-сосудистых заболеваний, уровни холестерина и холестерин-содержащих молекул связаны с рекуррентным депрессивным расстройством. Снижение общего холестерина в сыворотке обычно наблюдается у пациентов с депрессией. Кроме того, исследования показали, что у пациентов с большим депрессивным расстройством часто наблюдается снижение уровня липопротеинов высокой плотности, увеличение количества липопротеинов низкой плотности и увеличение соотношения ЛПНП / ЛПВП. Интересно отметить , что отсутствие ремиссии при депрессии также связано с низким уровнем общего сывороточного холестерина и холестерина ЛПНП. В дополнение к наблюдаемой связи с различными уровнями ЛПВП и ЛПНП, уровни аполипопротеинов также связаны с рекуррентной депрессией. Исследование «случай-контроль» показало, что у пациентов с депрессией был более высокий уровень ЛПНП в крови и его аполипопротеина В (апоВ, составляющего ЛПНП), наряду с более низкими уровнями ЛПВП и аполипопротеина А (апоА, составляющего ЛПВП). Некоторые исследования предоставили смешанные результаты с повышенными уровнями липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) в сыворотке, но без изменений общего уровня холестерина или HDL при депрессии.
Метаанализ, таргетированный на оценку ассоциаций между общим липопротеином высокой и низкой плотности и депрессией, показал, что общий холестерин и депрессия были обратно пропорциональны друг другу , в то время как повышение уровня ЛПВП было связано с усилением выраженности депрессии, особенно у женщин. Более поздний метаанализ показал, что циркулирующие уровни ЛПНП были обратно связаны с депрессией . Стоит отметить, что потенциальная взаимосвязь между уровнями ЛПНП и депрессивными симптомами может быть искажена такими факторами, как индекс массы тела (ИМТ) и возраст больных. Повышенные уровни ЛПНП связаны с повышенным ИМТ, который сам по себе связан с депрессивными симптомами ( увеличение мышечной массы, а не ожирение может снизить риск депрессии).
Аберрантный холестерин у пациентов с MDD связан с повышенной суицидальностью . В частности, истощенные уровни холестерина в сыворотке были связаны с суицидальными идеями, историей попыток самоубийства, более серьезным методом самоубийства и повышенной вероятностью иметь родственника первой степени, который совершил самоубийство. И наоборот, не было обнаружено связи между попыткой самоубийства и каким-либо уровнем липидов в крови у пациентов с биполярным расстройством.
Генерализованное тревожное расстройство (GAD) связано с повышением общего сывороточного холестерина и ЛПНП и снижением ЛПВП. Это не означает, что рекууррентное депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство являются противоположными концами одного спектра, но они, безусловно имеют некоторые противоположные черты. Интересно, что у пациентов с коморбидным MDD и GAD наблюдается специфический липидный профиль, отличающийся от каждого заболевания отдельно. Другие исследования выявили повышенный уровень холестерина в сыворотке у пациентов с другими тревожными расстройствами, такими как паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и фобия , причем повышение уровней ЛПНП и ЛПОНП коррелировало с выраженностью симптомов.
Предполагаемый молекулярный механизм обратной зависимости между уровнем холестерина в сыворотке крови и суицидальностью заключается в воздействии на систему серотонина (5-НТ), которая в настоящее время является одной из основных целей терапии антидепрессантами. Низкое содержание холестерина в клеточных мембранах связано с пониженной плотностью 5-НТ-рецепторов. При хроническом даже легком стрессе в течение 28 дней и отмечается значительное снижение уровня общего холестерина в медиальной префронтальной коре (mPFC). Длительный прием диетических добавок полностью изменил поведение, вызванное хроническим стрессом. В эксперименте на животных инъекция антагониста 5-HT1A в mPFC блокировала лечебные эффекты приема холестерина. Это говорит о том, что холестерин, особенно в префронтальной коре, влияет на чувствительность рецептора 5-HT1A , как при формировании депрессии , так и ее лечении.
Другой потенциальный механизм связи холестерина и депрессии проходит через измененный профиль воспаления. Как обсуждалось ранее, высокий уровень ЛПНП и низкий уровень ЛПВП вносят существенный вклад в активацию иммунной системы при развитии атеросклероза. В частности, высокие концентрации холестерина увеличивают высвобождение интерлейкина 6 (IL-6) и фактора некроза опухоли альфа (TNFα) у кроликов с гиперхолестеринемией и из макрофагов, обработанных холестерином, in vitro. Уровни IL-6 и TNFα часто повышаются у пациентов с депрессией и снижаются при успешной терапии антидепрессантами. Наши исследования , однако , не подтверждают эти выводы.
Использование холестерина в качестве пищевой добавки в терапии депрессии вряд ли получит признание, однако , безусловно, эффекты агрессивной терапии холестерином дают положительные результаты в отношении сердечно- сосудистого заболевания. Двойное слепое исследование с использованием ловастатина в качестве дополнения к флуоксетину показало более значительное снижение уровня депрессии. Адъювантный аторвастатин с циталопрамом оказывает более выраженный антидепрессивный эффект, чем один циталопрам, подтверждая идею о том, что статины могут помочь в ослаблении выраженности симптомов депрессии. Кроме того, использование статинов в целом связано на 32% более низким риском развития депрессии. Известно, что статины снижают синтез холестерина и повышают поглощение периферических ЛПНП, что подтверждает роль повышенных ЛПНП в сохранении депрессии.
Было показано, что ЭСТ повышает уровень общего холестерина , в то время как физические упражнения снижают уровень ЛПНП и повышают уровень ЛПВП.
Полиненасыщенные жирные кислоты
Как и холестерин, полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) выявляются в периферическом кровообращении и связаны с рекуррентным депрессивным расстройством. Фосфолипиды, которые образуют мембраны, состоят из фосфатных «головок», глицерина и «хвостов» жирных кислот. Эти ПНЖК либо происходят из линоленовой кислоты (омега-6) или альфа-линоленовой кислоты (омега-3). Наиболее распространенной омега-6 является арахидоновая кислота, в то время как наиболее распространенной омега-3 является докозагексаеновая кислота (DHA), за которой следует ее предшественник эйкозапентаеновая кислота (EPA). Одна только DHA составляет 15-20% липидов мозга, и ее имеет сильную связь с депрессией из-за нарушения регуляции воспалительных реакций, снижения антиоксидантной способности и нарушения нейротрансмиссии. DHA является наиболее распространенной омега-3 жирной кислотой в ЦНС млекопитающих, особенно на ранних стадиях развития . Она отсутствует в продуктах растительного происхождения, а самым богатым диетическим источником является жирная рыба. Омега-6 ПНЖК, как правило, являются провоспалительными, основной вредный эффект которых, как полагают, связан с конкурентным ингибированием омега-3 ПНЖК, что указывает на защитный эффект омега-3 ПНЖК. Как омега-3, так и омега-6 ПНЖК являются незаменимыми соединениями, что означает, что они могут быть получены только из рациона (омега-6 в основном получают из растительных масел, тогда как омега-3 преимущественно из рыбьего жира). Это в сочетании с доказательством того, что для дифференциации и функционирования культивируемых клеток головного мозга необходимы альфа-линоленовая кислота, омега-3 и омега-6 ПНЖК, делает связь между функцией мозга и диетой более ясной.
Дефицит уровней омега-3 ПНЖК, как свободных в кровообращении, так и находящихся в мембранах эритроцитов, наблюдался у пациентов с депрессией по сравнению с контрольной группой без депрессии. Кроме того, тяжесть депрессивных симптомов связана с более выраженным снижением количества омега-3 ПНЖК. Гипотеза о том, что низкий уровень омега-3 ПНЖК связан с депрессией, подтверждается наблюдением, что более низкие показатели депрессии обнаруживаются в странах с высоким потреблением рыбы, которые являются основным источником диетических омега-3 ПНЖК. Кроме того, множество исследований выявило обратную зависимость между потреблением рыбы и распространенностью депрессии в различных популяциях.
Считается, что люди эволюционировали с соотношением омега-6: омега-3 в своем рационе 1: 1. За последние 100 лет потребление омега-3 ПНЖК снизилось, наряду с увеличением потребления омега-6, производящего пищевые жирные кислоты в соотношении 15/16: 1. Это совпадает с распространенностью диагноза депрессии, что указывает на то, что этот диетический дисбаланс здесь также может играть рольв патогенезе депрессии. Действительно, было отмечено, что более тяжелые случаи депрессии связаны с повышенным соотношением омега-6: омега-3 ПНЖК как в плазме, так и в эритроцитах. Аналогичным образом, продольное исследование также показало, что повышенное соотношение омега-6: омега-3 в начале исследования было связано с ухудшением симптомов депрессии с течением времени, что указывает на потенциальную причинно-следственную связь и прогностическое значение этого феномена. Ясно, что важна не только абсолютная концентрация каждого вида PUFA, но и их относительные соотношения.
Помимо текучести мембран роли, на которые влияют омега-3 ПНЖК, - это развитие нейронов, воспаление и нейротрансмиссия: снижение серотонинергической нейротрансмиссии приводит к снижению уровня DHA в рационе и наблюдается у пациентов с депрессией. Это связано с изменением чувствительности рецептора 5-НТ к патологическим уровням холестерина. Исследования подтвердили, что некоторые нейротрансмиттеры, особенно эндоканнабиноиды, синтезируются из липидов. Таким образом, остается возможность установить, существует ли прямое влияние липидной дисфункции на синтез, хранение или высвобождение нейротрансмиттера.
Омега-6 ПНЖК, как правило, считается провоспалительным, в то время как омега-3 ПНЖК считается противовоспалительным. Этот воспалительный баланс основан на образовании эйкозаноидов, малых сигнальных молекул, которые действуют как мессенджеры в ЦНС и периферически управляют воспалением. Во время каскада воспаления омега-6 простагландин и лейкотриен-эйкозаноиды синтезируются из арахидоновой кислоты. Те, которые получены из омега-3 ПНЖК, являются менее воспалительными или даже противовоспалительными. Это действие омега-3 ПНЖК заключается в противодействии эффектам эйкозаноидов, происходящих из арахидоновой кислоты, посредством смещения, конкурентного торможения или противодействия. Учитывая роль эйкозаноидов в воспалении, их происхождение из ПНЖК и связь между воспалением и МДД, неудивительно, что у пациентов с тяжелой депрессией наблюдается снижение уровня омега-3 ПНЖК и повышение уровня омега-6 ПНЖК. Кроме того, при дефиците DHA наблюдается заметное увеличение IL-6 и TNFα, которые обратимы при нормализации уровней DHA.
Исследователями было отмечено, что низкая суточная доза EPA купирует депрессивные симптомы, в то время как более высокие дозы не оказывают терапевтического эффекта. Омега-3 ПНЖК являются эффективной и безопасной антидепрессивной терапией рекуррентной и связанных с ней расстройствах настроения. Исследования на людях также показали возможную пользу пищевых добавок DHA для снижения агрессивного поведения, связанного со стрессом. Вероятно, добавление омега-3 ПНЖК может оказывать частичное антидепрессивынй эффект , если дефицит этой полиненасыщенной жирной кислоты уже существует.
Ферменты метаболизма жирных кислот
Что касается ПНЖК и холестерина, неизвестно, где в этом биохимическом пути происходит дисфункция. Было высказано предположение, что есть изменения в ферментах, ответственных за метаболизм жирных кислот в нейронах, таких как длинноцепочечная ацил-КоА-синтетаза (LACS-2), и в ферментах, участвующих в эндоканнабиноидной регуляции, таких как амид-гидролаза жирных кислот (FAAH). Длинноцепочечная ацил-КоА-синтетаза является важнейшим ферментом в метаболизме жирных кислот в мозге. Повышенная экспрессия мРНК LACS-2 наблюдалась при модели депрессии на животных. Эта тенденция наблюдалась в 84% обследованных областей мозга, включая лобную кору. Кроме того, уровни FAAH выше в лобной коре и гиппокампе крыс с симптомами, подобными депрессивным.
Липидный профиль больных депрессией
Существует много разных видов липидов, связанных с рекуррентным депрессивным расстройством , включая глицеролипиды, сфинголипиды, глицерофосфолипиды и триглицериды. Несмотря не то, что сывороточные концентрации отдельных видов липидов были связаны с MDD, может быть более полезным рассмотреть весь липидный профиль, состоящий из нескольких представляющих интерес видов липидов, наряду с более традиционными биомаркерами пептидов и метаболитов. В дополнение к молекулам на основе липидов существует много биомаркеров на основе пептидов, которые связаны с потреблением, транспортом и метаболизмом видов липидов. Пептиды лептин и нейропептид Y участвуют в контроле аппетита и энергетическом гомеостазе и связаны со стрессом и депрессией. Использование этих пептидных биомаркеров, участвующих в липидном гомеостазе, может дополнить мониторинг липидных биомаркеров при депрессии.
Добавить комментарий