Варианты деменции и их распространенность
По оценкам, в 2015 г. во всем мире 47 миллионов человек страдали деменцией. Ожидается, что это число будет удваиваться каждые 20 лет до 132 миллионов к 2050 г . Прогнозируется, что из-за роста населения и демографического старения наибольший прирост будет в странах с низким и средним уровнем дохода. Наиболее распространенными подтипами являются болезнь Альцгеймера (AD), сосудистая деменция (VaD), деменция с тельцами Леви (DLB), лобно-височная деменция (FTD) и болезнь Паркинсона (PD). Оценки доли случаев деменции, связанных с этими подтипами, значительно различаются в разных исследованиях. Существует мнение, что AD является наиболее распространенной причиной деменции, на которую приходится 50–70% случаев. После AD VaD является наиболее распространенной причиной деменции, вызывая около 15% случаев. Около 8% людей, живущих с деменцией, имеют клинически диагностированный DLB-тип, который увеличивается до 10-15% при применении дополнительных тестов . В метаанализе популяционных исследований на FTD приходилось 2,7% всех случаев деменции старше 65 лет. FTD оказалась более распространенной среди пациентов с деменцией в молодом возрасте с оценками распространенности от 3 до 26%. Хотя PD является распространенным нейродегенеративным двигательным расстройством, деменция, связанная с PD (PDD), возникает примерно у 80% пациентов с PD в течение их болезни .
Факторы риска возникновения деменции
Как генетические, так и экологические факторы предрасполагают к деменции, и взаимодействие между различными факторами риска при этих расстройствах все еще нуждается в уточнении. Наиболее часто сообщаемыми факторами риска развития деменции типа AD являются пожилой возраст , наличие аллеля APOE ε4 , женский пол , низкий уровень образования , сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет 2 типа (T2DM) .
Действительно, растущий объем данных, недавно обобщенных в , показывает, что DM2 является фактором риска как для AD, так и для DM2, на основе патологии утилизации глюкозы. Эта патология является следствием нарушения инсулинозависимых механизмов, приводящих к инсулинорезистентности головного мозга. Хотя лежащие в основе патологические механизмы AD и DM2 во многих аспектах различаются, вклад DM2 и инсулинорезистентного состояния мозга в цереброваскулярные нарушения при обоих заболеваниях нельзя игнорировать. Поэтому необходима ранняя диагностика метаболических параметров, в том числе имеющих отношение к DM2. Кроме того, возможно, что терапевтические варианты, используемые сегодня для лечения диабета, могут также влиять на риск развития деменции.
Возраст и аллель APOE ε 4 также являются факторами риска амилоидной патологии у лиц без деменции. Однако пол, уровень образования и сосудистая патология не связаны с амилоидной патологией . Таким образом, эти факторы риска могут способствовать развитию деменции типа AD через механизмы, не связанные с амилоидами.
Факторы риска для DLB включают в себя тревогу, депрессию, инсульт или семейный анамнез болезни Паркинсона, а также аллель APOE ε4. Наиболее распространенной генетической причиной FTD являются мутации в гене C9orf72 , за которыми следуют мутации MAPT и GRN. Для деменции Паркинсона важны возраст , мужской пол, тревога или депрессия в анамнезе и факторы окружающей среды, такие как воздействие пестицидов, травмы головы и жизнь в сельской местности. Кроме того, аллель APOE ε4 может независимо влиять на риск деменции при PPD.
Классификация биомаркеров
«Концепция биомаркеров» включает множество возможных исследовательских стратегий: (а) прогностические биомаркеры для оценки вероятности возникновения заболевания на доклинической стадии, (б) диагностические биомаркеры, например, для точной дифференциальной диагностики, (в) прогностические биомаркеры для прогноза/вероятности заживления, (d) биомаркеры ответа на лечение («терамаркеры») для оценки ответа на терапию, (e) суррогатные биомаркеры для получения доказательств того, как вмешательство влияет на интересующую конечную точку, (f) маркеры признаков как неизменные характеристики заболевания, например генные мутации и (g) маркеры состояния для отслеживания прогрессирования заболевания, например, ферменты, ионы и т. д.
Требования к биомаркерам
Если говорить о биомаркерах нейродегенеративных деменций то надо иметь ввиду , что они должны быть , связаны с фундаментальными особенностями невропатологии, подтверждены в невропатологически подтвержденных случаях, обладали бы способностью обнаружить болезнь на ранней стадии и отличить ее от других деменций, быть неинвазивными, простыми в использовании и недорогими и не зависить от симптоматического медикаментозного лечения. Кроме того, биомаркер должен иметь чувствительность (>85%; 100% означает, что у всех пациентов выявлено заболевание), специфичность (> 85%; 100% идентифицирует всех лиц, свободных от заболевания, априорную вероятность (фоновая распространенность заболевания в тестируемой популяции), положительную прогностическую ценность (> 80%; относится к проценту людей, которые являются положительными для биомаркера и имеют определенное заболевание при вскрытии), отрицательную прогностическую ценность (процент людей с отрицательным тестом и отсутствием заболевания при вскрытии). Более того , чтобы чтобы соответствовать критериям эндофенотипа, маркеры-кандидаты должны быть: наследственными, относительно независимыми от состояния и стабильными во времени, связанными с болезнью, обнаруживаться как у пострадавших, так и у здоровых членов семьи с более высокой скоростью, чем в общей популяции.
Использование биомаркеров
В настоящее время наиболее интересными видами использования/применения биомаркеров являются: (а) предсимптоматическая диагностика нервно-психических расстройств, что является важным аспектом, поскольку такие специфические и селективные биомаркеры позволили бы разработать стратегии раннего лечения в то время, когда при болезни Альцгеймера (AD ) и болезни Паркинсона (PD) более 50 % дегенерирующих типов нейронов все еще сохранны и могут быть спасены; (b) предоставление доказательств эффективности терапии; и (c) дифференциация подтипов определенного расстройства, как в случае «слабоумия». На основе всей доступной на тот момент информации должен быьб разработан алгоритм для выявления большой группы лиц, которым могут быть полезны профилактические мероприятия.
Нет никаких сомнений в том, что открытие лекарств, способных лечить болезнь Альцгеймера, будет означать прорыв в медицине. Однако для достижения этой цели важно иметь диагностические инструменты, способные правильно идентифицировать пациентов и идентифицировать заболевание, по возможности, уже на ранних доклинических стадиях. К сожалению , сегодня диагноз АD не может быть подтвержден клинически и требует гистологического подтверждения на основе биопсии головного мозга или патологоанатомического исследования . При отсутствии таких гистологических данных клинический диагноз болезни Альцгеймера может быть только вероятным .и должен устанавливаться только тогда, когда болезнь прогрессирует и достигает порога деменции. Основываясь на критериях NINCDS-ADRDA, диагноз вероятной AD требует, чтобы синдром деменции был установлен при клиническом обследовании, задокументирован с помощью опросника психического статуса и подтвержден нейропсихологическим тестированием: должен быть дефицит в двух или более областях когнитивной сферы , включая память с прогрессивным ухудшением с течением времени, ответственной за значительное влияние на повседневную деятельность.
Легкое когнитивное нарушение ( MCI)
Во время оценки может отсутствовать какое-либо нарушение сознания и признаки системных или других заболеваний головного мозга, которые могли бы объяснить синдром деменции. Таким образом, клинический диагноз AD рассматривается в рамках двухэтапной процедуры, включающей: рассмотрение AD как деменции привело к концепции легкого когнитивного нарушения (MCI), ярлыка, который относится к объективной памяти и/или когнитивному нарушению, недостаточно серьезному, чтобы влиять на повседневную деятельность. MCI — это концепция, введенная Reisberg et al. (1982) и группой Mayo Clinic ( Petersen et al. 1999 ), чтобы заполнить пробел между когнитивными изменениями нормального старения, с одной стороны, и теми, которые, с другой стороны, связаны с деменцией (сосудистой, дегенеративной и т. д.). MCI представляет собой синдром, объединяющий под одним названием множество патологических образований, которые могут иметь общие клинические признаки, но иметь различную этиологию. Чтобы уменьшить клиническую и патологическую гетерогенность, было предложено подтипировать MCI (т. е. однодоменные и многодоменные, амнестические и неамнестические). Однако только 70% амнестических случаев MCI, которые прогрессировали до деменции, действительно соответствовали нейропатологическим критериям AD . Эта этиологическая гетерогенность MCI проблематична. С клинической точки зрения, если говорить о конкретном пациенте задача врача состоит в том, чтобы определить заболевание, ответственное за синдром, поскольку оно может иметь существенное влияние на прогноз и/или лечение. Например, имеет смысл различать депрессию и болезнь Альцгеймера у пациентов с диагнозом MCI. С исследовательской точки зрения, неоднородность MCI может ослабить потенциал значительного эффекта лечения и, возможно, способствовать его негативным результатам, когда ни одно из протестированных лекарств не помогло отсрочить время до постановки диагноза AD.
Болезнь Альцгеймера
Считается , что ставить диагноз болезни Альцгеймера на пороге деменции слишком поздно. Патология AD продолжается уже несколько десятилетий, когда у пациентов появляются первые когнитивные симптомы. Диагноз AD следует ставить раньше, чем на этой стадии проявления болезни, по многим причинам: нет оснований связывать диагноз заболевания с определенным порогом тяжести, тем самым исключая пациентов из возможности лечения в связи с тем, что у них еще не выражена выраженная деменция. Нет оснований связывать диагноз заболевания с определенным порогом тяжести, тем самым исключая пациентов из возможности лечения в связи с тем, что у них еще не выражена выраженная деменция. Нет оснований привязывать диагноз болезни к синдрому деменции. Если говорить о болезни Паркинсона , то диагноз зависит не от степени тяжести, например, прикованности больного к постели, а от наличия наиболее ранних двигательных симптомов, например, ограниченного тремора в покое одной руки. То же самое должно относиться к AD. Более раннее вмешательство для разработки лекарств также представляется необходимостью. Выбор пациентов с функциональной инвалидностью может быть слишком поздним, потому что на этой стадии амилоидная нагрузка уже очень распространена, как показывают исследования амилоидной позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) in vivo .
Критерии NINCDS-ADRDA для AD имеют низкую специфичность в отношении других деменций , потому что во время этих критериев, т.е. в 1984 г., клинический фенотип AD не был определен, и не было предложено ссылки на биомаркеры AD. Это объясняет, почему болезнь Альцгеймера часто неправильно диагностировали с другими нейродегенеративными заболеваниями, которые могут соответствовать критериям NINCDS-ADRDA. С середины 80-х годов прошлого века был достигнут значительный прогресс в нескольких областях исследований , касающихся болезни Альцгеймера. В настоящее время уточнен клинический фенотип AD: более чем в 85% случаев AD представляет собой прогрессирующее амнестическое расстройство. Дефицит эпизодической памяти является осторожным и надежным нейропсихологическим маркером AD. Это подтверждается тем фактом, что патологоанатомические исследования пациентов с AD свидетельствуют о довольно специфической картине поражений корковых нейронов, которые, по-видимому, начинаются в медиальных структурах височной доли (энторинальная кора, образования гиппокампа, парагиппокампальная извилина) , области, которые, как известно, имеют решающее значение для долговременной эпизодической памяти. Эта закономерность объясняет довольно однородную клиническую картину AD, которую можно разделить на две основные стадии: первая состоит из прогрессирующего и довольно изолированного амнестического синдрома в связи с ранним поражением медиальных височных структур. Вторая характеризуется добавлением и развитием когнитивных симптомов в области исполнительных (концептуализация, суждение, решение проблем) и инструментальных (речьт, практика, распознавание лиц или объектов) функций, а также изменений поведения и психопатологической симптоматики в связи с усилением прогрессирования поражения нейронов в области неокортекса. Все эти симптомы прогрессивно влияют на автономию пациента, определяя стадию деменции.
Точность диагностики болезни Альцгеймера также повысилась в последние годы благодаря характеристике и определению других деменций с помощью специфических критериев, включая первично-прогрессирующую афазию (PPA), корково-базальную дегенерацию (CBD), заднюю корковую атрофию (PSA). и деменцию с тельцами Леви (DLB).
Биомаркеры болезни Альцгеймера
Исследователями были выделены надежные биомаркеры AD, которые в настоящее время доступны, по крайней мере, в экспертных центрах: МРТ ( MRI) обеспечивает детальную визуализацию и объемные измерения структур медиальных височных долей; PET с использованием фтордезоксиглюкозы (FDG) помогает измерить метаболизм глюкозы в кортикальных нейронах и глиальных клетках; Биомаркеры ЦСЖ могут обнаруживать молекулярные патологические признаки AD in vivo ; PET с использованием амилоидного радиофармпрепарата позволяет визуализировать наличие амилоидных поражений в коре головного мозга. Эти биомаркеры повышают точность диагностики AD, а их диагностическая предсказуемость была распространена на стадию до деменции и даже на доклинические состояния AD. Характерные патологические субстраты АD, содержащие Аβ бляшки и тау-содержащие нейрофибриллярные клубки, также могут быть обнаружены в головном мозге людей без деменции. В метаанализе субъектов без деменции распространенность амилоидной патологии, оцененная по биомаркерам в ЦСЖ или по данным PET, составила 23% у лиц с нормальными когнитивными способностями, 25% у субъектов с субъективными когнитивными нарушениями и 49% у пациентов с MCI. Характерные патологические субстраты AD, содержащие Аβ бляшки и тау-содержащие нейрофибриллярные клубки, также могут быть обнаружены в головном мозге людей без деменции. У когнитивно нормальных субъектов положительный результат на амилоид предшествовал появлению симптомов деменции за 20–30 лет .
В недавнем метаанализе было установлено, что распространенность амилоидной патологии у пациентов с клиническим диагнозом деменции AD составляет 88% в возрасте 70 лет. Распространенность снижалась с возрастом, с 93% в возрасте 50 лет до 79% в возрасте 90 лет. Распространенность была выше у носителей аллеля аполипопротеина Е ( АРОЕ ) ε4 - основного генетического фактора риска AD (97% в возрасте 50 лет до 90% в возрасте 90 лет), чем у лиц без аллель АРОЕ ε4 (от 86% в возрасте 50 лет до 68% в возрасте 90 лет). Распространенность амилоидной патологии при деменциях, отличных от AD, составила 51% при DLB, 30% при VaD и 12% при FTD.
Добавить комментарий