В настоящее время предпринимаются попытки классифицировать психические расстройства на основе биомаркеров. Из шести молекул, наиболее часто изучаемых в качестве плазматических маркеров шизофрении, большого депрессивного расстройства или биполярного аффективного расстройства, пять (BDNF, TNF-альфа, IL-6, C-реактивный белок и кортизол) фигурируют этих достаточно разных диагнозах. Доклинические и клинические исследования определяют развитие биомаркеров и важность подходов прямого и обратного перевода (трансляции).
Биологическая психиатрия в настоящее время сосредоточена на использовании всех доступных передовых молекулярных методов, которые могут обнаружить биомаркеры с помощью методов визуализации и лабораторного и инструментального анализа. Такие подходы включают использование омических подходов, таких как: эпигенетика, геномика, протеомика, липидомика и метаболомика. Кроме того, эти методы основаны на сложной вычислительно-междисциплинарной области системной биологии, использующей передовые инструменты обработки (биоинформатики) и позволяют интерпретировать данные о молекулярных омиках с высокой пропускной способностью. Одной из конечных целей таких исследований является выявление новых чувствительных и специфичных для нейропсихиатрических расстройств биомаркеров.
Оценка психических расстройств не может быть нацелена на единый психопатологический, поведенческий или клеточный уровень, а скорее потребует целостного глобального подхода, который может оценивать различные компоненты таких расстройств. В настоящее время существует потребность в интегративном и прогностическом анализе, а также в валидации имеющихся данных, собранных для определения биологической значимости биомаркеров , имеющих отношение к нейропсихиатрии.
Шизофрения
Системная биология была использована для изучения патогенеза сложных заболеваний, таких как шизофрения. Было предложено несколько гипотез для объяснения этиологии и патогенеза этого психического расстройства . Эти гипотезы включают в себя: (1) гипотезу нейроразвития, которая объясняет шизофрению с точки зрения отклонений в перинатальном развитии , (2) нейродегенеративную гипотезу, которая связывает шизофрению с эксайтотоксичностью, вызванной гиперглутаминергической передачей сигналов , (3) классическую гипотезу дофамина, которая связывает шизофрению с дисфункцией передачи сигналов дофамина, включая гиподопаминергическую передачу сигналов в префронтальной коре и гипер-допаминергическую передачу сигналов в мезолимбической системе (4) гипотеза глутамата, которая связывает шизофрению с гиперглутаминергической передачей сигналов и (5) пересмотренную гипотезу дофамина, которая включает в себя как гиперактивность глутаминергической передачи сигналов, так и дисфункцию дофаминергической передачи сигналов.
В соответствии с результатами исследований ( методами визуализации и посмертного анализа) , сегодня принято считать , что шизофрения характеризуется потерей ингибирующих интернейронов в нескольких областях мозга и нарушения нейротрансмиссии , включая передачу гамма - аминомаслянной кислоты , нарушения, как глутаминергической, так и дофаминергической трансмиссии.
Использование фМРТ подтверждило гипотезу о потере ингибирующих интернейронов в гиппокампе и дорсолатеральной префронтальной коре, о чем свидетельствует гиперактивность в этих областях. Следовательно, и гиперглутаминергическая трансмиссия , и дофаминергическая дисфункция передачи являются основными гипотезами, объясняющими патогенез шизофрении. Более того, в исследовании in vitro Martins-de-Souza et al. ( 2011) лечение астроцитов с помощью МК-801, N - Антагонисат -метил- D-аспартата (NMDA) обнаружил протеомные изменения, сходные с теми, которые наблюдаются в ткани головного мозга человека.Применение клозапина полностью скоррктировало эти изменения.
Генетические исследования
В нескольких метаанализах вариантов числа копий (CNV) и однонуклеотидного полиморфизма (SNP) изучались локусы чувствительности к шизофрении. Исследования, проведенные с использованием базы данных "SZGene" выявили участие делеций, влияющих на локусы гена катехол- O- метилтрансферазы (COMT), ответственного за метаболизм дофамина, рецепторы дофамина DRD1 и DRD2, а также гены, связанные с передачей сигналов GABA и глутамата. Результаты показывают, что гипометилирование гена COMT связано с избыточной экспрессией мРНК гена и снижением экспрессии DRD1 как при шизофрении, так и при биполярном аффективном расстройстве.
Результаты других исследований показали, что делеция в локусах NRXN1 - молекулы адгезии нейрональных клеток, которая модулирует рекрутирование NMDA-рецептора ( Lett et al., 2011 ), и дупликация de novo в гене А2-связывающего предшественник амилоида белка (APBA2) связаны с шизофренией. Об ассоциации CNV с участием NRXN1 сообщалось и в другом исследовании. В этом исследовании программное обеспечение Affymetrix Genotyping Console 4.0 использовалось для интеграции и визуализации данных, связанных с CNV, причастными к шизофрении. Наряду с локусом NRXN1 в исследовании изучали семь других локусов, в основном связанных с белками постсинаптической плотности (PSD) и передачей сигналов NMDAR. Эти данные были предметом системного биологического подхода, который связывал результаты исследований CNV с результатами протеомного анализа, который показал обогащение PSD-протеомом. Кроме того, другое исследование, проведенное Lett et.al ( 2011) , подтверждает этот вывод, связывая SNP в локусе NRXN1 с шизофренией. Это исследование включало статистический анализ ассоциации генов с использованием UNPHASED 3.1, программного обеспечения для анализа генетической ассоциации.
Протеомика шизофрении
В дополнение к геномным анализам, несколько протеомных исследований посмертных тканей головного мозга из нескольких областей коры мозга пациентов с шизофренией также подтвердили влияние дофаминергической, глутаминергической и ГАМК-эргической трансмиссионной дисфункции в патогенезе шизофрении. Исследование, проведенное Pennington et al. (2008) включало протеомный анализ протеома 2-го слоя островковой коры, используя DeCyder 5.0 для статистического дифференциального анализа и X! тандем для идентификации белка. Результаты включали 57 дифференциально выраженных точек, 17 из которых были связаны с межклеточной связью и передачей сигнала. Было показано, что глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP), один из белков, связанных с передачей сигналов глутаминергической NMDA, дифференцированно экспрессируется в нескольких областях посмертного мозга больных шизофренией. Эти области включают: дорсолатеральную префронтальную кору , область Вернике , переднюю часть височной доли ( Martins-de-Souza, 2010 ), гиппокамп ( Focking et al. ., 2011) и переднюю часть поясной извилины. Другой белок (PRDX6) - фосфолипаза 2, связанный со снижением дофаминергической передачи, был вовлечен в патогенез шизофрении путем исследования сцепления в локусе 1q25.1 и в протеомных исследованиях с участием нескольких областей мозга. Эти «омические» исследования согласуются с предыдущей гипотезой, подтверждающей участие сигнальной дисфункции рецептора NMDR, ГАМК-эргической гипофункции и дофаминовой дисфункции в патогенезе шизофрении.
Связь между потерей способностью к ингибированию ГАМК, гиперглутаминергической передачей сигналов и дисфункцией передачи дофамина была подчеркнута в исследованиях, проведенных Martins-de-Souza (2010)и посвященных оценке белков, связанных с гомеостазом кальция при шизофрении. Исследование включало сетевой анализ с использованием программного обеспечения STRING для выявления межбелковых взаимодействий, вовлеченных в патогенез шизофрении. Этот анализ показывает, что при шизофрении нарушение белков, связанных с балансом кальция, включая глутамат, может повысить активность Ca +2- зависимой фосфолипазы A2 (PLA2) и объяснить ускоренный обмен фосфолипидов и снижение дофаминергической активности, наблюдаемой в лобной доле больных шизофренией.
Исследования GLAST-нокаутных мышей (GLAST является белком, участвующим в клиренсе глутамата) подтверждают гипотезу о том, что гипер-трансмиссия глутамата вносит свой вклад в патогенез шизофрении. Одно исследование на мышах показывает, что GLAST-нокаут вызывает фенотипические нарушения, связанные с негативными и когнитивными симптомами, подобными симптомам шизофрении. Кроме того, та же самая группа показала аналогичные результаты в предыдущем исследовании на мышах, нокаутированных по GLAST, и подтвердила антипсихотический потенциал агонистов mGlu2 / 3, которые уменьшают высвобождение глутамата из нейронов ( Karlsson et al., 2008).
Тем не менее, применение системной биологии при исследовании шизофрении не ограничивается изучением путей синаптической передачи, связанных с заболеванием; другие механизмы также оказываются вовлеченными в патогенез шизофрении, включая нейроразвитие и синаптическую пластичность, аномалии клеточного цитоскелета, пути сигнальной трансдукции, клеточный метаболизм и окислительный стресс, паттерны миелинизации, а также воспаление и выработку цитокинов.
Нарушение развития нервной системы при шизофрении
О связи между изменениями в нервном развитии и шизофрении сообщалось в нескольких геномных, транскриптомных и протеомных исследованиях. В исследовании GWAS, начатом Консорциумом исследований психиатрической геномной ассоциации (GWAS) (2011), MIR137 использовался как новый локус, связанный с шизофренией , на уровне значимости широкого генома (GWS). miRNA 173 является известным регулятором развития нейронов (нейрогенеза). Транскрипционный фактор 4 (TCF4), CACNA1C и CALN1 (calneuron 1) являются мишенями, как бы предсказанными miRNA 173, и также связаны с шизофренией.
Исследование Greenwood et al. (2011) , посвященное анализу нескольких ассоциаций SNP с нейрофизиологическими и нейрокогнитивными эндофенотипами шизофрении , было выявлено участие нескольких генов, вовлеченных в аксональное наведение (AKT-1, BDNF) и нервное развитие (ERB4, NRG-1). Причастность генов, связанных с шизофренией , к изменениям нервной системы была продемонстрирована в исследовании трансляционной конвергентной функциональной геномики (CFG), проведенном Ayalew et al. (2012), включая ген DISC-1 (Disrupted in SZ), впервые идентифицированный в шведской популяции.
Эти геномные исследования были также подтверждены дальнейшим протеомным анализом, который продемонстрировал дифференциальную экспрессию нескольких белков, вовлеченных в развитие нервной системы при шизофрении. Примером которого является изучение Behan et al. (2009) мембранно-микродомен-ассоциированных белков в дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC). Исследование коррелировало три белка с образованием нейритов, что является критическим этапом развития нервной системы. Больше ассоциаций было исследовано на транскриптомном уровне с использованием анализа ДНК-микрочипов уровней экспрессии генов в DLPFC после смерти больных. В ходе исследования была обнаружена дифференциальная экспрессия генов, участвующих в развитии нервной системы и синаптической пластичности, таких как MARCKS, GAP-43, SCG-10 и нейросерпин .
Биполярное аффективное расстройство
Исследование, проведенное Консорциумом психиатрической помощи GWAS SZ по генетическим изменениям у больных шизофренией и биполярным аффективным расстройством , показало, что локусы генов CACNA1C, ANK3 и ITIH3-4 достигли уровня связи GWS с биполярным расстройством. CACNA1C кодирует для субъединицы a1C напряженно-зависимого кальциевого канала L-типа (LTCC) Cav1.2, который является основным LTCC, экспрессируемым в мозге млекопитающих. Он участвует в деполяризации клеточной мембраны и увеличении проницаемости кальция, влияющей на передачу сигнала и синаптическую пластичность. ANK3 кодирует белок, который является частью интегральных мембранных белков, связанных с аксонами. ITIH3-4 участвует в стабилизации внеклеточного матрикса. По мнению Bhat et al. (2012) один (SNP; rs1006737) в гене CACNA1C был связан с нейропсихиатрическими заболеваниями в 12 исследованиях, связывающих его с биполярным аффективным расстройством , шизофрении и большого депрессивного расстройства и другими психическими расстройствами. Эти геномные результаты с их отношением к влиянию трансдукции сигнала и синаптической пластичности при биполярном расстройстве дополнительно подтверждаются транскриптомными исследованиями и моделями на животных.
Подход CFG был использован для анализа кандидатов генов, путей и механизмов развития биполярного аффективного расстройства . CFG опирается на многочисленные независимые данные для перекрестной проверки данных GWAS с целью выявления генов-кандидатов и биомаркеров, участвующих в патогенезе заболевания. Эти линии доказательств включают в себя независимые данные GWAS, модели и эксперименты на животных, анализ крови человека, анализ мозга человека после смерти, а также исследования генетических связей и ассоциаций человека.
Исследования выявили несколько путей, включая нейрогенез, нейротрофический, NT, сигнальную трансдукцию, циркадные, синаптические и миелиновые пути в патогенезе биполярного аффективного расстройства. Было выявлено 32 потенциальных биомаркера крови. Взаимодействия между этими генами анализировались независимо с помощью программ Ingenuity Pathway Analysis и MetaCore. В число вовлеченных путей входят, среди прочего, передача сигналов факторов роста, передача сигналов синапсов, клеточная адгезия, тактовые гены и факторы транскрипции .
Транкриптомика биполярного аффективного расстройства
Несколько транскриптомных исследований профилей экспрессии генов у людей подтвердили участие регуляции передачи глутамата, передачи сигналов GTPase, передачи сигналов кальций / кальмодулин и других путей передачи сигналов при биполярном аффективном расстройстве.
Нейролипидомика
Липидомика или профилирование липидов - это метаболомический подход, направленный на всесторонний анализ липидов в биологических системах. Объем информации в области генома и протеома выше, чем в области липидомики, из-за сложной природы липидов и ограниченности инструментов для анализа. Современные технологические достижения в области масс-спектрометрии и хроматографии значительно улучшили разработки и применения метаболического профилирования различных липидов в сложных биологических образцах. Липидомика не только даст представление о специфических функциях видов липидов в отношении здоровья и заболеваний, но также позволит определить потенциальные биомаркеры для разработки профилактических или терапевтических программ при нейропсихиатрических расстройствах.
BDNF
Исследователями отмечено , что уровень BDNF в сыворотке неспецифически снижается у пациентов с острымии достаточно тяжелыми психическими заболеваниями (SMI) и увеличивается в процессе стационарного лечения. Уровни BDNF значительно увеличились между поступлением и выпиской у пациентов с SMI. Кроме того, уровни BDNF не показали различий между диагностическими подгруппами пациентов с SMI (униполярная депрессия, биполярная депрессия, шизофрения и маниакальный эпизод). Уровни BDNF можно рассматривать как маркер наличия неспецифического психического расстройства и, возможно, трансдиагностического и неспецифического маркера активности заболевания.
Добавить комментарий