Биомаркеры расстройств тревожного спектра

          Биомаркеры определяются как анатомические, биохимические или физиологические признаки, специфичные для определенных расстройств или синдромов. В настоящее время ни один из предполагаемых биомаркеров не является достаточным и специфичным в качестве диагностического инструмента, однако, в литературе накопилось множество высококачественных исследований, которые должны улучшить наше понимание нейробиологических причин расстройств тревожного спектра.

Биохимические биомаркеры

         Плазма крови, по-видимому, является рациональным источником протеомных, липидомных и других метаболических нарушений, возникающих  при психических расстройствах, поскольку она легко доступна, причем,  несколько молекул из мозга переходят через гематоэнцефалический барьер и достигают периферического кровообращения.  Люмбальная пункция является инвазивным методом, а состав спинномозговой жидкости (CSF) не отражает точно нейрохимию в клетках головного мозга.

Нейромедиаторы

          Давно предполагалось, что моноаминергические системы играют главную роль в генезе депрессии и тревожных расстройствах. В то время как «система вознаграждения» модулируется эндогенными дофамином и опиоидами , «система наказания» в основном управляется серотонином (5- HT). 

          Целенаправленное поведение стимулируется дофамином (DA), и дофаминовые нейроны считаются субстратом для внутримозговой самостимуляции. Норадреналин (норадреналин; NE)  связан с «эмоциональной памятью» и консолидацией и восстановлением эмоционального возбуждения, вызванного определенным поведением. Нейроны NE регулируют уязвимость к социальному поражению посредством ингибирующего контроля нейронов DA вентрально-сегментарной области.

         5-HT является моноамином, обнаруженным в ЦНС, в тромбоцитах и ​​желудочно-кишечном тракте. Основным источником высвобождения серотонина в головном мозге являются ядра шва в стволе мозга. Предполагается, что они играют двойную роль в непредвиденных обстоятельствах . 5-НТ может подавлять периакведуктальные реакции на борьбу / бегство с использованием серого вещества, вызванные воздействием серы, в то же время он может также способствовать опосредованным миндалиной реакциям тревоги. Последний механизм был продемонстрирован как на животных, так и на людях . Такие различия могут частично объяснять различные типы эмоций и тревожные расстройства. 

          Следовательно, реакция на угрозу, опосредованные активнеостью серого  периаквадуального вещество и угрозы, связанные с эмоцией, называемой «страхом», могут быть более тесно связаны с фобическими, "избегающими поведенческими синдромами", такими как специфические фобии, социальное тревожное расстройство (SAD) и панические атаки ,  расстройство с агорафобией или без нее (PDA).

Серотонин

         Опосредованные миндалинами угрозы, по-видимому, связаны с эмоцией, называемой «тревожностью», такой как общее тревожное расстройство (GAD) и обсессивно-компульсивное расстройство (OCD). . Недавно было продемонстрировано функциональное различие в 5-HT между страхом и тревожными расстройствами с использованием метода острого истощения триптофана, который временно понижает 5-HT мозга ( Corchs et al. 2015 ). В этом исследовании снижение функции системы 5-HT с использованием истощения триптофана у пациентов с клинической ремиссией приводило к психологическому и физиологическому обострению в ответ на стрессоры при PDA, SAD и посттравматическом стрессовом расстройстве (PTSD), но не при GAD или OCD , Эта разница может быть связана с длительными нейрональными изменениями, возникающими при тревожных расстройствах после серотонин-опосредованной терапии, при которых острое истощение 5-HT не вызывает таких эффектов . Данные исследования на животных, а также генетические и нейровизуальные исследования на людях указывают на роль рецептора 5HT _1A в нервном процессинге тревоги . Недавно, обзор рецептора 5HT _2C показал, что этот рецептор может играть решающую роль в патогенезе тревожности ( Chagraoui et al. 2016 ).

          Было обнаружено, что уровни 5-НТ в плазме, измеренные с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, были значительно ниже у пациентов с PDA по сравнению с контрольными добровольцами. Кроме того, в исследовании мужчин с PDA концентрации 5-HT в сыворотке крови измеряли с помощью иммуноферментного анализа. Авторы сообщили о более низком уровне 5-НТ в сыворотке у пациентов по сравнению с контрольной группой на начальном этапе, который после лечения с применением селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС) пароксетина еще больше снизился, хотя наблюдались улучшения симптомов.

          Было обнаружено, что связывание сайтов обратного захвата тромбоцитов 5-HT у пациентов с PDA снижается, однако, в большинстве исследований не было выявлено различий по сравнению с контролем . Кроме того, сообщалось, что концентрация тромбоцитов 5-НТ также не изменяется у пациентов с PDA , за исключением одного сообщения, где наблюдалось снижение концентрации 5-HT. В двух исследованиях сообщалось о повышенном поглощении 5-HT тромбоцитами у пациентов с PDA, в то время как в двух исследованиях сообщалось о снижении поглощения 5-HT тромбоцитов в группе PDA по сравнению с контролем. Кроме того, агрегация тромбоцитов в ответ на 5-HT была значительно ниже у пациентов с паникой по сравнению с контролем.

          Уровни CSF в 5-НТ-метаболите 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) не различались между пациентами с PDA и здоровым контролем.  У пациентов женского пола с сопутствующим тяжелым депрессивным расстройством (MDD) с PDA уровни CSF 5-HIAA были значительно выше, чем у пациентов с MDD без PDA и у здоровых добровольцев . Более высокая CSF 5-HIAA у женщин с коморбидным MDD и паническим расстройством в течение всей жизни свидетельствовала о более высоком высвобождении 5-HT, повышенном метаболизме 5-HT и / или уменьшенном клиренсе 5-HIAA в этой группе. Esler et al. (2004) измеряли мозговой оборот 5-HT путем измерения уровней 5-HIAA в плазме из внутренних яремных вен, которые имеют прямой отток из нейронов мозга, а не из цереброваскулярных симпатических нервов  Значительное увеличение оборота 5-НТ в головном мозге, оцениваемое по переполнению яремной вены 5- HIАА, наблюдалось у пациентов без PDA по сравнению с здоровыми.

          Другой подход к измерению нарушения 5-НТ заключается в измерении антител, направленных на систему 5-НТ, таких как анти-серотониновые и 5-НТ антиидиотипические антитела (направленные на рецепторы серотонина). Используя этот подход, Coplan et al. (1999) показали значительно повышенные уровни анти-серотониновых и серотониновых антиидиотипических антител в плазме у пациентов с паническим расстройством по сравнению с контрольной группой. Эти данные свидетельствуют о аутоиммунном механизме, нарушающем 5-HT систему в PDA.

γ-аминомасляная кислота

             Существует достаточно доказательств того, что патогенез тревожных расстройств частично связан с дисфункцией центральных тормозных механизмов. Что касается нейротрансмиссии, система γ-аминомасляной кислоты (GABA) служит наиболее важной ингибирующей нейротрансмиттерной системой . В соответствии с доклиническими и клиническими исследованиями предполагается, что эта система активно участвует в патогенезе тревоги и тревожных расстройств. Например, бензодиазепины, которые действуют в системе  гамма - аминомаслянной кислоты и используются для лечения тревоги. GABA синтезируется специфическим ферментом - декарбоксилазой глутамовой кислоты - из глутамата. Выпущенный в синаптическую щель, он либо связывается с рецепторами GABA, либо удаляется основным деградирующим ферментом GABA-трансаминаза (GABA-Т).

             До сих пор, были определены три основных подтипов GABA - рецепторов: GABA _A , GABA _B и GABA _C рецепторов. Рецепторы GABA _A и GABA _C относятся к классу лиганд-управляемых ионных каналов, рецепторы GABA _B служат трансмембранными рецепторами, связаны с G-белками и активируют системы вторичных  мессенджеров . Однако быстрое ингибирующее действие нейромедиатора GABA опосредуется через GABA _A рецепторы. До настоящего времени было охарактеризовано большое разнообразие подтипов рецепторов GABA _A : 1-6, 1-3, γ 1-3, δ, ε 1-3, θ, π

            Рецепторы GABA _A состоят из двух α-субъединиц, двух β-субъединиц и одной γ- или δ-субъединицы . Кроме того, на рецепторе GABA _А имеется два различных сайта связывания : тогда как сама GABA связывается с сайтом связывания GABA, который расположен на границе раздела между α и γ-субъединицей, анксиолитические агенты, такие как бензодиазепины, связываются с сайтом связывания бензодиазепина в Интерфейс между α и γ субъединицей. Согласно нескольким доклиническим исследованиям, было показано, что анксиолитические эффекты бензодиазепинов в основном опосредованы α2-субъединицей GABA _A -рецептора. Таким образом, можно предположить конкретную роль отдельных субъединиц GABA - _А- рецептора в отношении патогенеза тревоги. Продолжаются исследования по определенным субъединичным селективным психофармакологическим соединениям, нацеленным на α ₂ -субъединицу рецептора GABA _А и лишенным седативных или других связанных побочных эффектов бензодиазепинов.

Нейропептиды.

             Холицистокинин (CCK) является одним из наиболее распространенных нейротрансмиттерных пептидов в мозге, и было показано, что он вызывает возбуждение центральных нейронов, а также ингибирующие постсинаптические эффекты. Рецепторы CCK-1 и -2 (G-белок-связанные рецепторы) (недавно реклассифицированные как A и B) широко распространены по всей ЦНС. Большое количество доказательств предполагает, что нейропептид CCK может быть важным модулятором нейронных сетей, которые участвуют в тревоге, в частности, в PDA.

             У людей CCK-индуцированная тревога может быть опосредована через рецепторы CCK-B (в отличие от CCK-B и -A у мышей) . Внутривенное введение экзогенного CCK-4, -8 или агониста CCK пентагастрина вызывало панические атаки у здоровых добровольцев в течение одной минуты, и эти эффекты были ослаблены предварительной обработкой бензодиазепинами. Наиболее частыми клиническими эффектами, наблюдаемыми после введения внутривенно CCK-4, были одышка, сердцебиение / тахикардия, боль / дискомфорт в груди, обморок, головокружение, парестезия, приливы / похолодание, тошнота / абдоминальный дистресс, беспокойство / страх / опасение и страх перед потеря контроля - совокупность симптомов, сходных с теми, которые наблюдаются при спонтанных приступах паники. 

            Кроме того, доза-ответ на внутривенное введение CCK-4 надежно отличает пациентов с PDA от здоровых контролей без персональной или семейной истории панических атак. Кроме того, связь между дозой и эффектом была обнаружена у здоровых добровольцев . В то время как уровень паники после инъекции 25 мкг CCK-4 составлял 91% для пациентов по сравнению только с 17% для контролей, и 50 мкг вызывали полномасштабный приступ паники у 100% пациентов против 47% контрольных.

             Предсердный натрийуретический пептид (ANP) не только синтезируется миоцитами предсердия и высвобождается в кровообращение , но также обнаруживается в различных областях мозга, где были идентифицированы специфические рецепторы. Было показано, что ANP ингибирует стимулированное высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) адренокортикотропного гормона (ACTH) и кортизола. Кроме того, периферическое и центральное введение ANP обладает анксиолитической активностью в различных моделях тревожности. У пациентов с PDA ANP уменьшал вызванные CCK-4 панические атаки  и активацию системы HPA.  Кроме того, значительно ускоренное высвобождение ANP было описано у пациентов с лактат-индуцированными приступами паники ), и было высказано предположение, что это увеличение также способствует парадоксальному уменьшению  АКТГ и секреции кортизола во время индуцированного лактатом и возможно спонтанных приступах паники. Поскольку физическая активность увеличивает концентрации ANP, анксиолитическая активность упражнений может быть связана с повышением концентрации ANP. И действительно, анксиолитическая активность одного упражнения была коррелирована с повышением концентрации ANP.

Ось "гипоталамус - гипофиз - надпочечники"

            Большое число исследований было нацелено на то, чтобы определить возможную роль функции оси " гипоталамус - гипофиз - надпочечники" (HPA)  в патогенезе тревожных расстройств, главным образом,  за счет измерения  уровня кортизола в плазме, моче или слюне в базальных условиях или после фармакологического или психологического теста в качестве потенциального. биологический маркера. Сообщалось, что базовые уровни кортизола в плазме у пациентов с расстройствами тревожного спектра , и , в частности, с паническими расстройствами (PDA),  повышались в течение дня  или ночью.  

           Базовая концентрация АКТГ в плазме была увеличена у пациентов с паническими расстройствами по сравнению с контролем.  Тесты стимуляции оси HPA показали значительно более низкие ответы АКТГ на кортикотропин - релизинг фактор (CRH)  у пациентов по сравнению с нормальными (контрольными) субъектами. Было обнаружено, что высвобождение кортизола после теста на CRH снижается.  Исследователи измеряли кортизол во время спонтанно возникающих приступов паники, в то время как эти пациенты оставались на постельном режиме с постоянным венозным катетером для забора крови. Они обнаружили незначительно повышенные уровни кортизола в плазме во время приступов. Метод анализа слюны оказался полезным неинвазивным методом для измерения функции HPA при тревожных расстройствах и часто использовался в последующих исследованиях.

            Для того, чтобы исследовать уровни кортизола во время панических атак, были проведены тесты "провокационной паники". В большинстве исследований пациенты, которые запаниковали во время инфузии лактата, не показали повышения АКТГ или кортизола. В одном исследовании только пациенты, у которых после инфузии лактата быстро развились приступы паники, имели незначительно более высокие уровни кортизола, чем контрольные. Напротив, другие исследователи обнаружили, что уровни кортизола значительно снижались во время паники, вызванной лактатом, у пациентов и контрольной группы. Интересно отметить , что пациенты, которые запаниковали после лактата, имели более высокие уровни кортизола в плазме перед инфузией, чем контрольные.

             Вдыхание углекислого газа (CO ₂ ) не вызывало значительного повышения уровня кортизола в плазме или слюне у пациентов , склонных к паническим атакам. Однако последующие исследования показали, что 35% CO ₂ значительно повышает уровни АКТГ и кортизола в плазме у пациентов с паническими расстройствами. Тем не менее, у пациентов с PDA не было выявлено никакой специфической связи между 35% CO ₂-индуцированными приступами паники и активацией оси HPA, наблюдаемой после этого теста.

             В некоторых исследованиях изучалось влияние лечения на ось HPA у пациентов с PDA. Ночная экскреция кортизола с мочой не менялась во время лечения пароксетином по сравнению с плацебо в сочетании с релаксационными тренировками или аэробными упражнениями.  Напротив, тренировка с физической нагрузкой была связана с пониженным уровнем кортизола в слюне у пациентов с паническим расстройством.

Глюкокортикоиды

             Лечение глюкокортикоидами, по-видимому, резко уменьшает симптомы специфической фобии и может иметь пролонгированный эффект в отношении исчезновения страха, особенно в сочетании с терапией психотерапевтического воздействия. Таким образом, у субъектов с фобией паука повторное пероральное введение кортизона (25 мг) за 1 ч до экспонирования на фотографиях паука значительно уменьшило фобическую (но не общую) тревогу по сравнению с плацебо, и этот эффект сохранялся в течение 2 дней. Кроме того, пациенты, опасающиеся высоты, которые проходили три сеанса воздействия в виртуальной реальности после приема кортизола (20 мг) за 1 час до каждого сеанса, продемонстрировали значительное снижение страха, а также снижение острой тревоги и проводимости кожи во время воздействия фобии. стимулы.

Нейротрофины

             Нейротрофины - это белки, участвующие в нейрогенезе. Хотя большинство нейронов в головном мозге формируется внутриутробно, некоторые части взрослого мозга обладают способностью образовывать новые нейроны из нервных стволовых клеток, этот процесс называется нейрогенезом.  Нейротрофины включают фактор роста нервов (NGF), BDNF, нейротрофин-3, нейротрофин-4 и артемин.

             NGF представляет собой нейропептид, участвующий в регуляции роста нейронов. Он может участвовать в механизме оповещения, связанном с гомеостатической адаптацией , и может модулировать симпатические нейроны и поэтому занимает ключевую позицию в контроле чувствительности иммунокомпетентных клеток.  Кроме того, NGF через гипоталамус может активировать ось HPA  и играет роль в адаптивных реакциях. Что еще более важно, есть доказательства того, что NGF может быть аутокринным / паракринным фактором для развития и регуляции иммунных клеток. NGF продуцируется Т и В лимфоцитами , которые демонстрируют функциональные рецепторы NGF.   Кроме того, NGF способствует пролиферации и дифференцировке Т и В лимфоцитов и действует как фактор выживания для лимфоцитов В памяти.

             У здоровых добровольцев была обнаружена связь между тревожностью по признаку и генетическим изменением NGF  У солдат, совершающих свой первый прыжок с парашютом, NGF увеличивался во время и после прыжка. В то время как снижение NGF при депрессии постоянно сообщалось, NGF широко не изучался у пациентов с тревожными расстройствами. В одном исследовании генерализованного тревожного расстройства (GAD) NGF был увеличен после успешного проведения когнитивно - бихевиоральной терапии (CBT). 

             BDNF - это белок, который действует на нейроны в головном мозге и периферической нервной системе, участвует в нейрогенезе и в образовании новых синапсов.Предполагалось, что BDNF вовлечен в этиологию депрессии и тревоги, но данные об уровнях BDNF в мозге при тревожных расстройствах противоречивы. Уровни BDNF в сыворотке пациентов с PDA со слабым ответом на CBT были значительно ниже, чем у пациентов с хорошим ответом . Более того, уровни BDNF в сыворотке повышались после 30 минут аэробных упражнений у пациентов с паникой, но не у здоровых людей. Пациенты, которые получали SNRI дулоксетин, имели значительно большее среднее увеличение уровня BDNF в плазме по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. В выборке из 393 пациентов с паническим расстройством, агорафобией, GAD или SAD различий в уровнях BDNF не обнаружено по сравнению с 382 здоровыми контролями ( Molendijk et al. 2012 ).

Обсессивно - компульсивное расстройство

             После вливания апоморфина, а также вливания солевого раствора у пациентов с ОКР наблюдалось более высокое повышение уровня кортизола, чем у здоровых контроля.  Реакции кортизола на введение солевого раствора и клонидина были одинаковыми у пациентов и контрольной группы. В исследовании молодых людей, страдающих ОКР были обнаружены более высокие ранние утренние значения кортизола по сравнению со здоровыми контролями. Уровни кортизола в группе ОКР снижались в ответ на психологический стрессор (воздействие опасного стимула или пожарной тревоги), в то время как у здоровых контролей было обнаружено увеличение кортизола.

              В исследовании, использующем глубокую стимуляцию головного мозга для ОКР, увеличение обсессивно-компульсивных и депрессивных симптомов сильно коррелировало с повышением уровня свободного кортизола в моче после выключения устройства DBS.

Синдром постравматического стрессового расстройства

              Некоторые исследования обнаружили снижение экскреции кортизола у пациентов с синдромом постравматического стрессового расстройства (ПТСР). Согласно обзору , большинство исследований демонстрируют изменения, согласующиеся с усилением ингибирования кортизола в гипофизе с отрицательной обратной связью, общей гиперреактивности других тканей-мишеней (надпочечников, гипоталамуса) при ПТСР. Тем не менее, данные о низком кортизоле и повышенной реактивности гипофиза при ПТСР также согласуются с уменьшением выброса надпочечников.