Поиск клинических биомаркеров для прогнозирования риска возникновения и диагноза шизофрении и расстройств аутистического спектра был значительно расширен за последнее десятилетие. Это способствовало стратификации пациентов, раннему выявлению заболевания и принятию правильных клинических решений. И шизофрения, и аутизм связаны с хроническим воспалительным состоянием средней степени тяжести; поэтому неудивительно, что значительное количество провоспалительных биомаркеров, включая цитокины, такие как интерлейкин (IL) -6, фактор некроза опухоли (TNF) -α, IL-1β, хемокиновый (мотив CXC) лиганд 8 (CXCL8, также известный как IL-8), интерферон (INF) -γ, среди прочих , были идентифицированы. Однако эти белковые биомаркеры пока могут лишь частично определять характер заболевания в клинических условиях. Следовательно, исследуются новые биомаркеры.
Эпидемиологические исследования предполагают связь между пренатальным или ранним постнатальным стрессом или инфекцией и развитием нервно-психических расстройств, в частности аутизма и шизофрении . Это привело к разработке моделей "ранних жизненных событий", связанных с травмой или стрессом, таких как модель неонатального поражения вентрального гиппокампа и модель воспитания социальной изоляции. Липска и Вайнбергер ( Lipska and Weinberger) разработали модель неонатального поражения, которая запускается микроинъекцией иботеновой кислоты - токсина с возбуждающим действием, в вентральный гиппокамп на 7-й день после рождения. Это вызывает аномальные фенотипы поведения , сходные с шизофренией, которые становятся очевидными после полового созревания. Эти фенотипы поведения включают медикаментозного усиление двигательной гиперактивности, которая может быть отменена путем приема антипсихотических (например, галоперидол, клозапин) препаратов , придающих прогностическую валидность этой модели. У животных наблюдается стойкий астроглиоз и активация микроглии, включая продукцию медиаторов воспаления, что сопровождается значительным увеличением экспрессии метаботропного рецептора глутамата типа. Авторы объединили анализ позитронно-эмиссионной томографии (PET) in vivo с посмертным гистологическим исследованием, чтобы определить роль воспаления в поражениях, вызванных нейротоксином. Они показывают, что потеря нейронов в гиппокампе и экспрессия глиального mGluR5, а также некоторые нарушения поведения , связанные с эксайтотоксическими поражениями, можно предотвратить с помощью противовоспалительного лечения миноциклином.
После эпидемиологических исследований, показывающих, что инфицирование матери различными патогенами, такими как бактерии, вирусы или паразиты, приводит к увеличению заболеваемости шизофренией и аутизма , были разработаны модели активации материнского иммунитета (МIA) на животных. . Документально подтверждено, что различные инфекции (вирусные, бактериальные и т. l.) bли просто иммуностимуляция (липополисахаридом (LPS) или полирибоинозин-полирибоцитидиловая кислотой, поли (I: C) при отсутствии инфекции могут привести к усилению церебрального паралича ( CP), аутизма и шизофрении. В этом контексте было высказано предположение, что воспалительный ответ, связанный с цитокинами матери, может быть связующим звеном между инфекциями во время беременности и развитием психоневрологических расстройств. Наиболее охарактеризованные и наиболее часто используемые модели предполагают воздействие вируса гриппа человека, вирусного миметика поли (I: C), липополисахарида бактериального эндотоксина, местного воспалительного агента скипидара или воздействие выбранных воспалительных цитокинов, таких как IL-6.
Исследователи обнаружили, что клозапин, оланзапин и рисперидон, но не галоперидол, подавляли TNF-α и IL-6 и повышали уровень IL-10, при этом клозапин способствовал максимальному увеличению сывороточных уровней IL-10. Клозапин также действует как противовоспалительное средство в ответ на поли [I: C] -индуцированное воспаление.
Пренатальный стресс
Среди моделей пренатального стресса неизбежный шок или введение кортикостерона в последнем триместре беременности вызывало специфические нарушения латентного торможения во взрослом возрасте, в то время как сдерживающий стресс не влиял на оба пола. Кроме того, чрезмерная стимуляция рецепторов глюкокортикоидов путем введения дексаметазона вызвала усиление предимпульсного ингибирования (IPP) как у подростков, так и у взрослых людей. Пренатальный стресс у крыс вызвал значительное повышение уровня кортикостерона в сыворотке и NMDA-рецептора 2B переднего мозга.Более того, внутриутробное воздействие противоэпилептического препарата вальпроевая кислота (VPA) привело к снижению социального взаимодействия у детей.
Активация микроглии
В ответ на повреждение микроглия активируется и регулирует определенные антигенные рецепторы (например, CD11b), а также рецепторы цитокинов (например, IL-1 и IFN-γ) и хемокинов (CCL4 и CXCL1). Повышенная регуляция цитокинов, активация микроглии и астроцитов, а также общая дерегуляция иммунной системы были связаны как с шизофренией, так и с расстройствми аутистического спектра. Исследования in vivo с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET) подтвердили активацию микроглии как аутизме, так и при шизофрении. Несмотря на то, что воспалительные маркеры присутствуют в образцах головного мозга от обоих заболеваний, исследования, посвященные микроглии и цитокинам мозга, показывают, что только некоторые маркеры являются общими для обоих заболеваний. В частности, регуляция IL-6, IL-8 и TNF-α нарушена в образцах мозга от обоих заболеваний по сравнению с контролем. Напротив, повышенные уровни IL-1β в головном мозге были связаны с шизофренией , но его уровни существенно не регулируются в образцах мозга аутизма.
Активация микроглии транслируется в повышенную продукцию / экспрессию цитокинов и хемокинов и активацию индуцибельной оксида азота (NO) -синтазы (i-NOS). Активация микроглии транслируется в повышенную продукцию / экспрессию цитокинов и хемокинов и активацию индуцибельной оксида азота (NO) -синтазы (i-NOS). Большинство этих факторов, выделяемых активированной микроглией, оказывают токсическое действие на нейроны. Несколько исследований показали, что увеличение NO приводит к снижению функции NK-клеток, которая, по-видимому, изменяется у детей с аутизмом. Уменьшение количества NK-клеток наблюдалось у пациентов с шизофренией, чего не было при биполярном расстройстве. клеток наблюдалось у пациентов с шизофренией, чего не было при биполярном расстройстве [108].
Повышение активности i-NOS может быть причиной снижения уровня глутатиона (GSH) , а поскольку GSH оказывает защитное антиоксидантное действие на нейроны, последние могут быть легче повреждены в связи со снижением уровня глутатиона (GSH). Истощение GSH считается важной характеристикой у детей с аутизмом . Это снижение GSH сопровождается увеличением концентрации окисленного глутатиона (GSSG) в мозжечке и височной коре головного мозга пациентов с аутизмом , т. е. окислительно-восстановительное отношение GSH к GSSG снизилось на 52,8 и 60,8. %, соответственно. Снижение уровня GSH также наблюдалось при шизофрении.
Витамин В12
Посмертное исследование показало, что мозг пациентов с аутизмом и шизофренией испытывает дефицит витамина B12. Этот витамин играет ключевую роль в работе мозга и нервной системы и синтезируется только некоторыми бактериями. Мясо, рыба, молочные продукты и яйца являются обычными источниками этого витамина для людей.
Антифосфолипиднеы антитела
Активация иммунной системы также может привести к выработке антифосфолипидных антител (APLA). Повышенные уровни APLA (например, антикардиолипина, β2-гликопротеина 1 и антифосфосерина), которые обычно связаны с повышенным риском свертывания крови и потери беременности, были обнаружены в плазме молодых людей (возрастной диапазон 24–82 года). месяцев) у детей с РАС и связанные с их нарушениями поведения.
Добавить комментарий