Биомаркеры в психиатрии

      Персонализированная медицина на основе стратифицированного выбора лечения, связанного со стадией болезни,  быстро становится реальностью. Современная психиатрия явно учитывает эволюцию психопатологии во время развития психического заболевания , а психиатры подчеркивают, что прогрессирование болезни ни в коем случае не является неизбежным, но может быть изменено путем адекватной терапии, направленной на звенья патогенеза , индивидуально модифицируемый риск и защитные факторы. Нам важно дифференцировать более ранние и более легкие проявления болезни  от тех,  которые означают прогрессирование и распространение болезни, выходя за традиционные диагностические границы.

     Профилактическая медицина, в том числе превентивная психиатрия, требует лабораторных  "инструментов" для своей реализации , а прогнозирование индивидуальной реакции на различные  варианты лечения позволяет применять индивидуальный терапевтический подход. Подчеркнем, что клинические факторы и факторы риска / состояния , которые составляют основу наших текущих прогностических критериев, являются относительно грубыми и неспецифичными.  До сих пор у психиатров нет биомаркеров ( количественных и качественных биологических индикаторов , которые индексируют патогенные процессы или реакции на лечение).  Изучив взаимосвязь между различными биомаркерами, а также синдромом и стадией  болезни, можно отличить те биомаркеры, которые обладают определенной степенью синдромальной специфичности, от тех, которые не различают психопатологические синдромы  заболеваний, маркеры уязвимости и факторы риска на разных стадиях течения психического расстройства (  втом числе,  и  маркеры прогрессирования заболевания) и эпифеномены. Сегодня актуально выделение  маркеров болезни, которые напрямую связаны с патогенезом психического расстройства  и, кроме того, способны отслеживать процесс течения  заболевания и эффективность его терапии.

Окислительный стресс

      Существует множество доказательств роли окислительного стресса в патогенезе аффективных и психотических расстройств, включая снижение уровня глутатиона в мозге, изменения в антиоксидантных ферментах, перекисное окисление липидов, карбонилирование белка и повреждение ДНК. Данные исследований   свидетельствуют о том, что провоспалительные цитокины IL-6 и TNF-α повышены как при ранней, так и на поздней стадии расстройства, тогда как противовоспалительный цитокин IL-10  повышен только на ранней стадии сихического расстройства. Кроме того, TNF-α, хотя и повышен на протяжении всего течения психического расстройства , он становится  выше на более поздних стадиях, что позволяет предположить, что воспалительное состояние более выражено позднее в ходе течения болезни. .У пациентов на поздней стадии активность ключевых ферментов на пути глутатиона, глутатионпероксидазы и глутатион-S-трансферазы, повышена по сравнению с пациентами, находящимися на  ранней стадии психического расстройства. Подобно паттерну, наблюдаемому у маркеров воспаления, это связанное со стадией изменение окислительного процесса может со временем стать частью прогрессирующего отказа компенсаторных механизмов и частично лежать в основе прогрессирования заболевания. 

     Большинство известных психотропных препаратов , включая стабилизаторы настроения и атипичные антипсихотики, оказывают существенное влияние на окислительные и воспалительные пути. Использование статинов, которые обладают  противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, по-видимому, связано с пониженным риском возникновения депрессии при сердечно - сосудистых заболеваниях. N-ацетилцистеин, обладающий  антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, демонстрирует доклиническую и клиническую эффективность при биполярном расстройстве и шизофрении и является потенциальным нейропротером. Миноциклин, обладающий антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, также обладает терапевтическим потенциалом при лечении психических расстройств.

Воспаление

    Изменения в жирных кислотах при большой депрессии включают уменьшение количества омега-3 ПНЖК и увеличение соотношения омега-6 / омега-3 ПНЖК в плазме, эритроцитах, жировой и посмертной тканях мозга. Характер этих изменений жирных кислот не специфичен для депрессии, но также обнаруживается и при  других состояниях, сопровождающихся повышенным окислительным стрессом, таких как болезнь Альцгеймера, биполярное расстройство и шизофрения, и во время нормального старении.   Также имеются предварительные данные о том, что дефицит жирных кислот может присутствовать на ранних стадиях (стадия 1b) психотических расстройств. Фактически, омега-3 жирные кислоты являются единственным средством, превосходящим плацебо, в предотвращении перехода от стадии 1b к стадии психоза.  Поскольку омега-3 ПНЖК являются мощными противовоспалительными агентами, это говорит о том, что нейровоспаление может быть специфическим для начальной стадии явлением, которое может предшествовать гиперактивности дофамина, связанной с первым психотическим эпизодом. Поскольку " нервоновая кислота " (NA)  является основным компонентом сфинголипидов в миелиновых мембранах, сниженные уровни NA могут отражать субоптимальный статус миелинизации, наблюдаемый у лиц со сверхвысоким риском, которые прогрессируют до психотического расстройства. Эта точка зрения подтверждается  исследованием диффузионной тензорной визуализации у больных  с недавно начавшимися психотическими расстройствами, показывающими, что более низкая общая концентрация ПНЖК была связана с более низкой фракционной анизотропией в мозолистом теле и двусторонним париетальным, затылочным, височным и лобным белым веществом. Наконец, повышенная активность фосфолипазы А2 - семейства ферментов, которые катализируют расщепление ПНЖК из фосфолипидов в положении sn-2, является надежным биологическим маркером шизофрении. . В соответствии с моделью стадий течения шизофрении , активность фосфолипазы А2, по-видимому, выше при психозе первого эпизода (стадия 2), но не при часто рецидивирующей хронической шизофрении (стадии 3-5). Исследование роли внутриклеточной фосфолипазы А2 (inPLA2) у субъектов со сверхвысоким риском психоза  показало, что уровни мембранных омега-3 и омега-6 ПНЖК и активность inPLA2 были сильно коррелированы.

Гормоны

    Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (HPA) является основным биологическим медиатором реакции на стресс, и ее функции часто изменяются при психических расстройствах, причем стресс или травма на ранних этапах жизни являются важным сдерживающим фактором при определении уровня реактивности на стресс в дальнейшем.

    Гиперсекреция кортизола также была связана с меньшим объемом левого гиппокампа у пациентов с психозом первого эпизода. Было показано, что атипичные антипсихотические средства ослабляют активность оси HPA и уменьшают объем гипофиза в зависимости от дозы , обеспечивая дополнительную поддержку модели стресс-уязвимости. Эти эффекты лекарственного средства могут также частично объяснить расхождения в результатах осей HPA у пациентов с различной продолжительностью заболевания. Отметим, что что отклонения оси HPA очевидны до начала заболевания и у незатронутых родственников пациентов. Было обнаружено, что увеличенный гипофиз (маркер активации HPA) предсказывает последующий переход к психозу у лиц со сверхвысоким риском.  В соответствии с этим, более позднее исследование, проведенное среди молодых людей из группы риска, показало, что повышенная секреция кортизола является прогностическим фактором более позднего перехода к психозу. Циркулирующий кортизол также был положительно связан с симптомами депрессии и тревоги у лиц со сверхвысоким риском. Показано, что у здоровых родственников первой степени пациентов с психотическим расстройством повышена реактивность к стрессу, повышен уровень кортизола и фиксируется увеличенный гипофиз. Исследование Collip et al. ( 2011) также выявило связь между секрецией кортизола и интенсивностью психотических переживаний и отрицательных эмоций, аналогичных тем, которые наблюдаются у пациентов с психозом.

Сон

        С 1980-х годов накопился большой объем данных об изменениях в архитектуре сна при психических расстройствах . В последние годы полисомнографическим исследованиям уделялось относительно мало внимания, возможно, из-за отсутствия диагностической специфичности. Однако, по-видимому, существуют четкие «признаки» сна, с последовательным снижением медленного сна (SWS) при шизофрении, сокращением латентности быстрых движений глаз (REM) и увеличением плотности REM при депрессии.  Эти изменения могут предшествовать возникновению полномасштабного беспорядка;например, укороченная латентность REM может предсказать возникновение депрессии у подростков из группы риска. С другой стороны, снижение SWS наблюдается у бессимптомных родственников пациентов с шизофренией. Нарушения сна также являются прогностическими факторами психоза в продромальных случаях при клинически высоком риске шизофрении. Изменения сна могут быть специфическими для конкретной стадии и варьировать в зависимости от течения заболевания, при этом острые симптомы связаны с плотностью REM и латентностью, в то время как хронификации, плохой исход и когнитивный дефицит связаны с изменениями SWS. 

        Среди тех, у кого впервые появились депрессивные синдромы, у значительной части населения развиваются «атипичные» синдромы, характеризующиеся выраженной сонливостью  (и перееданием) и снижением дневной активности. В более тяжелых случаях этот фенотип может характеризоваться отчетливой фазовой задержкой циркадного хронирования с переходом к более позднему времени начала сна и смещением сна, а также увеличением общего времени сна. В наиболее экстремальных формах может быть потеря нормальной циркадной синхронизации настроения, энергии, когнитивных функций и нейрогормональных параметров, а также развитие более соматически сфокусированных синдромов «длительной» или «хронической усталости».  Сокращенная продолжительность сна, по-видимому, является фактором риска возникновения распространенных форм психического расстройства и их стойкости в течение 12 месяцев в позднем подростковом возрасте

Электроэцефалография

        Некоторые электроэнцефалографические данные  были изучены при психотических и аффективных расстройствах. Несоответствие негатива (MMN) - это изменение активности мозга, вызванное появлением новых раздражителей, приводящее к переключению внимания у субъекта. Считается, что амплитуда MMN отражает функционирование рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), а нарушение генерации MMN связано с плохим социальным и глобальным функционированием. Классически, этот связанный с событиями потенциал вызван появлением отклоняющегося звука в непрерывном потоке событий, и его можно измерить с помощью электроэнцефалографии. Метаанализ 32 исследований показывает, что уменьшение амплитуды MMN постоянно повторяется при шизофрении.

         Имеется очень мало данных об амплитуде MMN у людей, страдающих от серьезного депрессивного расстройства, и все исследования по этой теме проводились на стадиях 3 или 4 заболевания.  Из двух исследований, которые показали снижение, одно использовало визуальную парадигму, а другое измеряло MMN с помощью магнитоэнцефалографии, что затрудняло сравнение результатов, полученных у больных  шизофренией. Исследования дефицита MMN у людей с биполярным расстройством также проводились на более поздних стадиях заболевания. Только два из шести исследований показали ухудшение генерации MMN, при этом амплитуда MMN лежала между амплитудой контрольной группы и пациентов с шизофренией.  Таким образом, нарушение генерации MMN, по-видимому, имеет определенную специфичность для шизофрении. Метаанализ Umbricht и Krljes также показал, что размеры эффекта MMN, вызванного отклоняющими высоту звуками, были в значительной степени коррелированы с продолжительностью заболевания, что указывает на то, что ослабление амплитуды отклонения высоты звука MMN может отражать прогрессирование заболевания. В самом деле, генерация MMN с отклонением по высоте была неповрежденной у родственников первой степени и у лиц с подпороговыми психотическими симптомами. Кроме того, амплитуда основного тона-отклоняющееся ММН была интактна у пациентов с первым эпизодом психоза с последующим значительным снижением у тех же пациентов в постострой фазе или через год после их первого психотического опыта. В более позднем последующем исследовании ухудшение генерации MMN коррелировало с уменьшением объема серого вещества в первичной слуховой коре, корреляция, которая также наблюдалась при хронической шизофрении. Два исследования показали противоречивые результаты по MMN с отклонением от тона при психозе первого эпизода, но в обеих группах были привлечены больных, у которых был специфический первый эпизод шизофрения, а не первый эпизод психоза в более широком смысле. С другой стороны, MMN, индуцированный отклоняющимся от продолжительности звуком, похоже, ведет себя как признак психоза.  В самом деле, во всех четырех исследованиях, проведенных на людях со сверхвысоким риском, то есть на тех, кто имел подпороговые психотические симптомы и / или генетическую уязвимость, наблюдалось уменьшение амплитуды MMN с отклонением по продолжительности по сравнению с контрольной группой. Самое интересное, что это снижение амплитуды было значительным только у участников со сверхвысоким риском, которые позже перешли на психоз, что позволяет предположить, что это отклонение в отклоняющейся от продолжительности MMN может быть использовано в качестве предиктора болезни . Амплитуда MMN для изменения продолжительности звука была одинаково ослаблена при шизофрении и психозе первого эпизода , но об этом не сообщалось во всех исследованиях.

Нейровизуализация

    Для депрессивных расстройств предполагалось, что наблюдаемые структурные отклонения мозга - даже у молодых людей - являются скорее следствием, чем фактором риска заболевания. Это предположение в настоящее время оспаривается исследованиями, ориентированными на молодых людей, особенно тех, у кого развиваются более тяжелые биполярные или психотические расстройства. Ускоренная потеря объема вентральной и ростральной префронтальной коры у подростков / молодых людей с биполярным расстройством была обнаружена в продольном исследовании. 

     Существуют доказательства того, что по сравнению с психотической депрессией непсихотическая депрессия может быть связана с сохранением объемов желудочков и белого вещества. Метаанализы показали, что уменьшение количества серого вещества и расширение желудочка могут быть более частыми при шизофрении, тогда как уменьшение объема белого вещества и увеличение объема миндалины могут быть более вероятными при биполярном расстройстве. В целом, структурные изменения, по-видимому, более ограничены областями, затрагивающими регуляцию аффекта при биполярном расстройстве, в то время как изменения более распространены при шизофрении. Таким образом, вероятно, что дифференциальные структурные изменения мозга могут стать более заметными по мере увеличения специфичности синдрома, как это может наблюдаться при появлении психотических или аффективных симптомов.

Нейрокогнитвный дефицит 

     Существует множество доказательств нейрокогнитивного и более социального когнитивного дефицита на всех  клинических стадиях психоза.  Дефициты около 0,5 стандартного отклонения ниже здоровых наблюдается в глобальных индексах , такие как IQ, а также конкретный дефицит, особенно в вербальной и визуальной памяти, рабочей память, обонятельной идентификации и социальном познании.  Метаанализ показал, что дефицит больше у лиц с высоким риском, у которых впоследствии развивается полный спектр расстройств шизофренического спектра . У пациентов с психозом первого эпизода значительные нарушения средней и большой степени (0,64–1,20 SD ниже здорового контроля) присутствуют во всех нейрокогнитивных областях, включая IQ и социальное познание, при этом наиболее серьезные нарушения наблюдаются в непосредственной вербальной памяти и скорости обработки информации. Характер и масштабы этого дефицита удивительно похожи на те, что были представлены в мета-анализе пожилых, более хронически больных пациентов. Кроме того, продольные исследования показывают, что профиль и степень нейрокогнитивных нарушений имеют тенденцию быть стабильными в течение первых 10 лет болезни и в течение периодов до 6 лет у пожилых людей с хронической шизофренией.  Предварительные результаты также указывают на относительную стабильность в дефиците социального познании от ранних до поздних стадий психоза. Вместе с тем, полученные данные указывают на то, что могут присутствовать как когнитивное отставание (неспособность нормально развиваться), так и прогрессирующее снижение, происходящее в основном где-то между фазами преморбида и первого эпизода психоза, с последующей относительной стабильностью дефицита. 

     Нейрокогнитивные нарушения от средней до большой также хорошо документированы при стабильном эутимическом биполярном расстройстве. Вербальное  обучение и память, исполнительное функционирование, внимание и скорость обработки данных являются наиболее постоянными нарушениями при относительном сохранении речевых способностей и интеллекта.