Болезнь Альцгеймера (AD) является хроническим нейродегенеративным заболеванием и преобладающей формой деменции. Болезнь Альцгеймера проявляется незаметно, с развитием симптомов в течение многих лет или десятилетий.
С точки зрения невропатологии, AD связана с несколькими характерными признаками, наиболее важными из которых являются прогрессирующая и обширная атрофия коры и гиппокампа, отложение нерастворимого β-амилоида (Aβ) во внеклеточных невритных бляшках и появление внутриклеточных нейрофибриллярных клубков (NFTs). ), состоящий из гиперфосфорилированного тау-белка.
При попытке выяснить основную причину болезни Альцгйемера обычно игнорируемым патологическим аспектом заболевания является наличие обширной сосудистой дисфункции , наиболее явными анатомическими признаками которой являются появление церебральной амилоидной ангиопатии (САА) и морфологические и дегенеративные изменения сосудов в пораженных частях мозга . В дополнение к грубым анатомическим и патофизиологическим изменениям в многочисленных исследованиях сообщалось о различных коррелятах дисфункции сосудистых клеток, включая Aβ-опосредованную цитотоксичность, дефицит клиренса Aβ, ослабление гематоэнцефалического барьера (BBB), аберрантный набор иммунных клеток и прямой вклад сосудов в провоспалительное состояние в уязвимых областях мозга. Сосудистые изменения являются ранней доклинической особенностью патологии при болезни Альцгеймера. Очаговые снижения кровотока, в свою очередь, влияют на клиренс амилоида и метаболизм нейронов. В последние годы было предложено включить сосудистые биомаркеры AD в современные рамки исследований для улучшения клинической диагностики AD. Симптоматическое совпадение между AD и сосудистой деменцией (VD) также было отмечено, и оба состояния одинаково реагируют на некоторые фармакотерапевтические стратегии. Действительно, было высказано предположение, что у большинства пожилых пациентов наблюдается смешанная деменция.
Исследователями было продемонстрировано, что присутствие лакунарных инфарктов в базальных ганглиях, таламусе или глубоком белом веществе вызывает снижение неврологического порога (то есть сенильной бляшки и нагрузки NFT), необходимой для любой данной степени деменции при AD. Эти результаты с тех пор были подтверждены дополнительными данными о том, что патологическая коморбидность с цереброваскулярным заболеванием определяет клиническую картину. По-видимому, нагрузка сенильных бляшек является предиктором когнитивного дефицита в сочетании с цереброваскулярным заболеванием, но нагрузка NFT не является предиктором тяжести деменции в сочетании с цереброваскулярным заболеванием; NFT-нагрузка является известным показателем когнитивного снижения в случаях, когда цереброваскулярные заболевания отсутствуют.
Существует также значительная взаимосвязь между патогенезом AD, системными сосудистыми факторами риска и генетическими факторами риска, наиболее прогностическим из которых является генотип аполипопротеина E (APOE). APOE - это белок, который важен как для здоровья нервной системы, так и для сосудов. Это многофункциональный белок, который, помимо других функций, участвует в транспорте холестерина, липидном обмене и клиренсе Аβ. Существует 3 изоформы: APOE epsilon2 (APOE2), APOE epsilon3 (APOE3) и APOE epsilon4 (APOE4). APOE3 является наиболее распространенной изоформой. Было показано, что APOE2 защищает от AD, в то время как APOE4 значительно увеличивает риск AD без изменения скорости когнитивного снижения после начала болезни.
В некоторых исследованиях сообщалось о сохранении гиппокампального и подкоркового кровотока и метаболизма при продромальном и установленном AD, что интересно, учитывая центральную потерю клеток гиппокампа в патогенезе AD. Гипоперфузия задней поясной извилины и гиперперфузия правой передней поясной извилины были продемонстрированы у пациентов с болезнью Альцгеймера. Хорошо известные изменения в перфузии и метаболизме височно-теменной и задней поясной извилинах, вероятно, являются наиболее надежными сосудистыми биомаркерами риска и прогрессирования доклинической / ранней стадии болезни Альцгеймера.
Холинергическая гипотеза болезни Альцгеймера основана на наблюдении, что в мозге больных после смерти обнаруживается резко уменьшенная холинергическая иннервация в некоторых областях мозга, в частности в височной коре и гиппокампе. Эта гипотеза утверждает, что значительная потеря холинергических нейронов, наблюдаемая при болезни Альцгеймера , приводит к снижению вазодилатационного тонуса в иннервированных сосудах, поскольку холинергические нейроны играют ключевую роль в поддержании и контроле сосудистого тонуса в пораженных участках мозга. Холинергические нервные окончания, выступающие из базального переднего мозга, тесно связаны с артериолами в лобной, теменной и височной отделах коры, а холинергическая иннервация в корковые сосуды значительно снижается при AD. Ацетилхолин (ACh) действует как вазодилататор через мускариновые рецепторы на клетках гладких мышц сосудов (vSMCs), и снижение тонуса ACh, вероятно, способствует большей базовой вазоконстрикции в пораженных областях мозга. Важно отметить, что другие нейротрансмиттеры, такие как глутамат и норадреналин, также продемонстрировали, что они действуют как вазоактивные агенты, либо косвенно через промежуточные вазоактивные факторы, либо непосредственно, воздействуя на сократительные сосудистые клетки, такие как перициты и vSMCs.
Известно, что тромбин обладает нейротоксическими свойствами в высоких концентрациях, вызывая гибель нейронов различными путями и потенциально играя роль в усилении патологии амилоида и тау. В головном мозге больных болезнью Альцгйемера было показано, что микрососуды содержат повышенные уровни интерлейкина-1 (IL-1), трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) и воспалительного белка-1 макрофагов (MIP-1α), и они также секретируют гораздо более высокие уровни интерлейкина-6 (IL-6). Кроме того, инкубация изолированных сосудов AD в бессывороточных средах приводит к значительному увеличению высвобождения IL-1β, интерлейкина-8 (IL-8), TGF-β, MIP-1α и фактора некроза опухоли-α (TNF). -α) по сравнению с контрольными церебральными кровеносными сосудами. Было показано, что эндотелиальные клетки головного мозга человека, обработанные TGF-β, усиливают секрецию других провоспалительных сигналов, таких как IL-1β и TNF-α .
Добавить комментарий