Опубликовано
Цереброваскулярная патология и нейровоспаление являются центральными для патогенеза болезни Альцгеймера (AD). Накопление доказательств исследований указывает на каскад коагуляции как механизм, связывающий эти два по времени близких патологических процесса при болезни Альцгеймера ( AD). Активация коагуляции связана с нарушениями в сосудах и нейровоспалительными каскадами при болезни Альцгеймера ( AD ) и другими нейродегенеративными процессами. Фибрин, полученный из опосредованного тромбином превращения фибриногена, является конечным продуктом коагуляционного каскада. Многочисленные исследования на людях и экспериментальные модели на животных показали, что фибрин патогенетически связан с нейровоспалением. В первую очередь из-за своего уникального связывания с конкретными рецепторами интегрина на воспалительных клетках фибрин опосредует, контролирует и иногда вызывает нейровоспаленение. Фибрин, таким образом, участвует в патогенезе различных неврологических заболеваний с воспалительным компонентом, включая васкулит, инсульт, травмы головного мозга и рассеянный склероз. Важно отметить, что фибрин играет центральную роль в патогенезе AD, способствуя нейродегенерации и нейровоспалению и нарушает когнитивную функцию. Действительно, ингибирующие взаимодействие между бета - амилоидом (Ар) и фибриногеном как бы спасает цереброваскулярные окклюзии и препятствует возникновению когнитивных нарушений в естественных условиях. Однако, остается неясным, как восходящие компоненты коагуляционного каскада влияют на патогенез нейровоспалительных заболеваний.
В настоящее время выяснена роль FXII в патогенезе AD. FXII управляет контактной системой, которая инициирует прокоагулянтные и провоспалительные пути за счет активации FXI и плазматического прекалликреина (PPK) соответственно. Связанный с FXII контактный путь активируется у пациентов с болезнью Альцгеймера , тем самым стимулируя превращение фибриногена в воспалительный фибрин. Учитывая двойную прокоагулянтную и провоспалительную роль FXII, исследователи утверждали, что эта система может быть активирована на ранних стадиях AD.
Используя модель мыши TgCRND8 AD, содержащую три мутации в белке предшественника амилоида, относящихся к патологии Aβ, авторы ( Chen et al) исследования обнаружили временную корреляцию между активацией воспалительной ветви контактного пути и началом нейровоспаления, о чем свидетельствует увеличение расщепления высокомолекулярных соединений - массовый плазменный кининоген (HK). Поразительно, что, истощая FXII, авторы показали, что расщепление HK плазмы, нейровоспаление, отложение фибрина головного мозга и нейродегенерация ослабевают в своей выраэенности , а у исследуемых мышей улучшилась когнитивная функция. Эти результаты дают дополнительные доказательства роли каскада коагуляции в генезе AD и предполагают, что отдельные члены каскада, включают FXII.
Учитывая, что FXII связывается с эндотелиальными клетками через рецептор gC1q, возникает вопрос : может ли FXII экстравазировать в мозг и связываться с белками центральной нервной системы (ЦНС)? Как утверждают авторы исследования , активация FXII в конечном итоге приводит к высвобождению брадикинина, что может увеличить проницаемость гематоэнцефалического барьера. Таким образом, высока вероятность проникновения FXII в ЦНС, аналогичная той, которая хорошо установлена для фибриногена ( группа ранее показала in vitro, что олигомер Aβ 42 в плазме активирует FXII более эффективно, чем наблюдаемый для его мономерных и фибриллярных форм, однако, неизвестно, как агрегированное состояние Aβ 42 и, возможно, других видов Aβ определяет активацию FXII in vivo, особенно в критической мозговой среде.).
Добавить отзыв