За последние 25 лет мы сделали ряд замечательных открытий в нейробиологии болезни Альцгеймера (AD). Несмотря на это, мы предприняли только самые маленькие шаги в разработке действительно модифицирующих эту нейродегенеративную болезнь методов лечения. Все, как обычно, на фоне больших "прорывов" в биологии , микроскопические достижения в медицине, как всегда, разрыв между наукой и практикой. Что же будет дальше ?
Прогнозировать в любой области науки непросто, и это, безусловно, имеет место в чрезвычайно сложной области - болезни Альцгеймера (AD). Тем не менее, как лабораторные, так и инструментальные , а также клинические исследования болезни Альцгеймера продвигались быстрыми темпами.
Генетика
Большой прогресс был достигнут в идентификации и "механистической" характеристике генов, которые вызывают аутосомно-доминантное раннее начало AD: APP , PS1 и PS2 . Более того, было обнаружено , что APOE4 является самым сильным генетическим фактором риска позднего начала AD. Недавно было показано, что однонуклеотидные полиморфизмы в некоторых других генах связаны с повышенным или пониженным риском развития AD с поздним началом. Хотя их вклад в генетический риск является статистически значимым в различных популяциях, они имеют гораздо меньшие размеры эффекта, чем у APOE.
В 2020 году, благодаря прогрессу в секвенировании целого экзома и полного генома , вероятно, будет выявлен большой процент всех генов и вариаций последовательности ДНК, вносящих важный вклад в этиопатогенез болезни Альцгеймера. Это будет происходить не только для генов, которые играют небольшую роль в общем риске, но также и для генов, которые представляют редкие варианты, которые фактически вызывают AD. Генетические открытия будут во все большей степени основываться на использовании эндофенотипов, таких как количественная оценка клинических переменных, визуализация головного мозга, нейрофизиологические паттерны , а также биомаркеров спинномозговой жидкости и плазмы в сочетании с передовыми методами информатики. Новые генетические открытия в сочетании с подходами молекулярной и системной биологии позволят выявить несколько сигнальных путей, способствующих развитию болезни Альцгеймера, для которых будут разрабатываться таргетированные методы лечения.
Агрегация белков
Становится все более очевидным, что болезнь Альцгйеменра, как и большинство других нейродегенеративных заболеваний, является в основном нарушением фолдинга и агрегации белка. В случае AD два основных "виновника", по-видимому, представляют собой амилоидный β-белок (Aβ) и тау. Одна из трудностей в изучении нарушений неправильного сворачивания и неправильной сборки белка связана с доступными инструментами для изучения представляющих интерес белков.
В 2020 году, вероятно, будут доступны более чувствительные и специфические инструменты для определения и обнаружения мономеров, олигомеров и фибрилл Aβ, тау и других белков, которые агрегируют при нейродегенеративных заболеваниях. Вполне вероятно, что мы сможем дифференцировать эти различные формы сборки не только in vitro, но и в интактных клетках и in vivo, как у животных, так и у людей. Корреляции между наличием различных белковых конформаций и клеточных, синаптических дисфункций мозговой сети будет намного яснее, чем сейчас.
В 2020 году способность контролировать такие формы белка позволит разработать несколько новых соединений, нацеленных на Aβ, тау, APOЕ или другие молекулы, явно вовлеченных в патогенез AD, и начнуться новые испытания по профилактике или лечению этого нейродегенеративного расстройства. Установленные данные позволяют предположить, что распространение диффундирующих олигомеров и других белковых агрегатов от клетки к клетке в мозге, вероятно, через определенные нейронные сети, может способствовать прогрессированию болезни Альцгеймера. В 2020 году мы прогнозируем, что станет более ясным, является ли прионоподобный механизм распространения, в частности, для белка тау, важной патогенной особенностью болезни Альцгеймера, и показано, что методы лечения, нацеленные на это распространение, имеют преимущества в моделях на животных и опять - таки мы готовы начать испытания на людях. Стало очевидным, что сложная сеть клеточных биологических путей и процессов регулирует как нормальное, так и аномальное сворачивание белка, так называемая "сеть протеостаза". Как агрегаты Aβ и тау связаны с этой сетью и с аутофагией, функцией протеасомы и клеточными сигнальными путями, которые влияют на протеостаз, будут изучены и осмысленны и использованы для разработки новых методов лечения болезни Альцгеймера.
Клеточная биология нейродегенерации
Несмотря на то, что о биологических основах клеток организма известно довольно много, мы, возможно, коснулись лишь вершины айсберга. Хотя мы не ожидаем, что в 2020 году все станет кристально ясным, но, вероятно, будет достигнут ряд успехов. Последовательность и ход биохимических, клеточных и сосудистых аномалий, которые способствуют дисфункции головного мозга при AD, должны быть исследованы , включая то, при каких стадиях AD синаптическая дисфункция, воспаление и открытая гибель нейронов способствуют различным клиническим признакам когнитивных нарушений. Важно, что у нас будет лучшее понимание природы дисфункции головного мозга на разных стадиях патологического процесса AD-типа, как на животных моделях, так и на людях, благодаря появлению более совершенных инструментов для изучения микро- и макроуровневых "схем мозга" и синаптической передачи. Эти инструменты уже появляются в области базовой нейробиологии, и растущее взаимодействие между этой областью и прикладным изучением болезни Альцгеймера будет более интенсивным, чем сейчас. Важно отметить, что в 2020 году мы лучше поймем метаболизм Aβ и тау in vivo и то, как различные факторы как внутри, так и снаружи центральной нервной системы способствуют уровням активности этих молекул в разных клеточных и компартментах будь то нервная система или другие органы. Стадии ограничения скорости в путях биосинтеза и клиренса, которые регулируют уровни этих белков и, таким образом, являются привлекательными для терапевтического воздействия, станут более очевидными. Детальные механизмы того, как APOE влияет на агрегацию и клиренс Aβ, а также молекулы, которые опосредуют этот процесс, будут быстро развиваться.
Вопрос о том, имеет ли мономерный Aβ устойчивую и специфическую нормальную функцию, будет выяснен, и вопрос о том, будет ли метаболит APP, отличный от Aβ, играть патогенетическую роль при AD, лучше рассмотрено. Новая связь между энергетическим метаболизмом мозга, нейрональной активностью и региональной уязвимостью к патологии болезни Альцгеймера будет гораздо лучше понята. Факторы образа жизни и возможные фармакологические манипуляции для их воздействия станут более активной областью исследований как на животных, так и на людях. Помимо Aβ и тау, как факторы, связанные со старением, биоэнергетическим стрессом, повреждением / ишемией головного мозга и новыми идентифицированными генами, способствуют прогрессированию нейродегенерации, будут изучаться на уровне организма и клеточном уровнях. Исследователи будут и дальше изучать рецепторы и сигнальные пути.
Взаимодествие клеток и воспаление
При некоторых нейродегенеративных заболеваниях в настоящее время имеются данные как о клеточно-автономных, так и не клеточно-автономных процессах, которые способствуют патогенезу. Значительный прогресс в этой области должен произойти в течение ближайшего десятилетия благодаря изучению генов, недавно выявленных и причастных к болезни Альцгйемера, новым технологиям стволовых клеток, новым подходам к нейрогенезу и улучшенным моделям клеточно-автономных и неклеточно-автономных процессов с соответствующими терапевтическими последствиями. Интеграция результатов клеточных моделей с моделями животных, чтобы понять влияние клеточных изменений на физиологию и сетевую функцию, даст новое понимание того, что важно, а что нет в патогенезе болезни Альцгеймера in vivo. Важно отметить, что интеграция клеточных исследований с улучшенными моделями на животных, которые развивают множественные признаки AD без выраженной сверхэкспрессии генов AD, даст лучшее понимание того, как накопление Aβ связано с нейротоксичностью "вниз по течению", включая, например, то, как это приводит к обострению главным образом тау у разных людей, или главным образом агрегация синуклеина в AD, ( богатой путаницей темой ), по сравнению с вариантом AD с тельцами Леви. Этому поиску будут способствовать новые методы, которые позволяют количественно оценить у животных и людей синаптическую функцию локально и в сетях в ходе патогенеза болезни Альцгйемера и последующего применения препаратов, нацеленных на конкретные молекулы / пути. Принимая во внимание, что нейровоспаление вовлечено в патогенез AD, мы будем лучше понимать в 2020 году роль астроцитов, микроглии, Компоненты комплемента, цитокины / хемокины и периферическая иммунная система способствуют нейродегенерации и защищают от нее. Основываясь на этой информации, исследования по профилактике и лечению с использованием иммуномодулирующих препаратов, нацеленных на специфические пути врожденной или адаптивной иммунной системы, будут находиться на разных стадиях разработки.
Клинические испытания и лечение
На момент написания этой заметки единственными препаратами, которые оказывают, хотя и скромное и временное воздействие, на кардинальные симптомы пациентов с деменцией AD от легкой до умеренной степени тяжести, являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы и антагонист рецепторов NMDA. Похоже, что патология AD начинает развиваться за 10–20 или более лет до узнаваемых в настоящее время клинических признаков AD. К тому времени, когда клинический фенотип распознан, уже произошли существенная синаптическая и нейрональная дегенерация и глубокие воспалительные изменения.
Для того чтобы терапевтические средства оказали значительное влияние на задержку или реальное предотвращение AD, вполне вероятно, что пациенты должны будут диагностироваться на стадии доклинической AD (то есть, при наличии нейропатологии AD, но без четких клинических проявлений) или во время ранней симптоматической AD, и затем следует назначать модифицирующие заболевание препараты.
В 2020 году будет начато и проведено несколько испытаний перспективных методов лечения заболеваний, модифицирующих течение болезни Альцгйемера, и, возможно, даже они будут завершены в рамках государственно-частных консорциумов, в которых бессимптомные субъекты с семейным или ранним началом болезни Альцгеймера с поздним началом идентифицируются с помощью биомаркеров как имеющие высокий риск перехода к симптоматическому заболеванию. Скорее всего , этот этап мы будем наблюдать в течение следующих 3–5 лет. Во всех клинических испытаниях лекарств для болезни Альцгеймера, когда они достигнут поздней фазы 2, будут использоваться экспериментальные методы лечения, которые, как показали критерии биомаркеров, достигают намеченной цели у человека. Весьма вероятно, что одно или несколько из этих вторичных профилактических (или бессимптомных) испытаний будут в фазе 3, и что данные фазы 2 убедительно предположили бы, что не только обнаружены новые уровни биомаркеров, но также замедлено незначительное снижение памяти и исполнительная функция уже повреждена . Также вероятно, что в 2020 году один или несколько новых симптоматических средств для лечения AD будут одобрены регулирующими органами для пациентов с клинической формой AD в дополнение к имеющимся в настоящее время симптоматическим препаратам. Терапия, основанная на изменении предсимптомного поведения субъектов, таких как диета, физические упражнения, сон и т. д., также будет проходить свою оценку для того , чтобы определить, предотвращают ли они возникновение болезни Альцгеймера у "бессимптомных" людей среднего возраста.
Очень ожидаемый результат интенсивного терапевтического исследования, заключается в том, что, по крайней мере, один из препаратов, находящихся в настоящее время в фазе 2 или 3 клинических испытаний, продемонстрирует достаточную эффективность и безопасность, чтобы быть утвержденным в качестве первого модифицирующего течение заболевания лечения AD. Тем не менее, даже если эта центральная цель будет достигнута только после 2020 года, станет очевидно, что новая диагностическая и терапевтическая парадигма выходит на "поле боя" с болезнью Альцгеймера.
Новая парадигма терапии болезни Альцгйемера
| 1. Субсимптомные субъекты без признаков накопления Aβ в головном мозге и высокого риска на основании генетических исследований, исследований плазмы или CSF | 1. Синтез Аβ или ингибитор олигомера |
| 2. Субсимптомные субъекты с признаками накопления Aβ в мозге | 2. Синтез Аβ или вакцинация ингибитора олигомера Аβ (активная или пассивная) |
| 3. Субсимптомные субъекты с признаками накопления Aβ и тау / синуклеина в мозге | 3. Синтез Аβ или ингибитор олигомера + вакцинация Аβ (активная или пассивная). Анти-тау / анти-синуклеиновая терапия. |
| 4. Субъекты с симптомами, имеющими свидетельства накопления Aβ и тау / синуклеина в мозге | 4. Синтез Aβ или ингибитора олигомеров + вакцинация Aβ (активная или пассивная). Анти-тау / анти-синуклеиновая терапия. Нейропротективные агенты. Симптоматические агенты, например ингибиторы холинэстеразы, мемантин, другие модуляторы нейротрансмиттеров, другие психотропные препараты. |
ANТакой подход к управлению, элементы которого сегодня практически осуществимы, указывает на то, что БА неуклонно движется в направлении комбинированного диагностического и терапевтического алгоритма, от которого уже получают пользу пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Можно подозревать, что сложившаяся ситуация скоро изменится, и прогнозировать, что в 2020 году огромные научные инвестиции начнут окупаться, и мы окажемся на пороге того открытия лечения, которое может отсрочить наступление болезни Альцгеймера у многих миллионов людей во всем мире.
Добавить комментарий