Открытие гена в 1993 г. дало возможность изучить людей, которые являются носителями мутантного гена, но еще не проявляют значительных признаков заболевания и поэтому называются продромальным периодом болезни Гентингтона. HD является частью семейства полиглутаминовых заболеваний, при которых мутантный ген (huntingtin в случае HD) содержит триплетный CAG-повтор, кодирующий расширяющийся полиглутаминовый повтор и приводящий к аномальному или токсичному белку. Еще одним свойством полиглутаминовых заболеваний является то, что, несмотря на то, что мутантные белки экспрессируются повсеместно, проявления заболевания специфичны для ткани головного мозга, а также для определенных областей мозга.
Мутация повторной экспансии CAG в экзоне 1 гена гентингтина ( HTT ) вызывает болезнь Гентингтона (HD) - прогрессирующее двигательное расстройство с деменцией и нарушениями поведения. Гентингтин повсеместно экспрессируется по всему телу, и HD поражает не только головной мозг. В дополнение к особой уязвимости полосатых и кортикальных нейронов к мутации, несколько линий доказательств предполагают, что мутантный HTT влияет на молекулярную функцию в периферических тканях, включая скелетные мышцы, моноциты периферической крови, печень и другие. Как отмечалось выше , пациенты с HD имеют аномальную экспансию CAG в пределах первого экзона гена гентингтина, HTT . Этот ген кодирует цитозольный белок хантингтин (Htt), функция которого неясна. Когда HTT имеет 35 или более триплетных повторов CAG, белок содержит аномально длинные глутаминовые тракты (polyQ), что приводит к мутантному гентингтину (mHtt), который проявляет токсические свойства усиления функции. mHtt склонен к неправильному сворачиванию и образованию агрегатов, тем самым нарушая ряд важных клеточных функций и нарушение жизнеспособности клеток с особенно тяжелыми последствиями в нейронах полосатого тела.
Гипометаболиз и гиперметаболизм при болезни Гентингтона
Позитронно-эмиссионная томография (PEТ) с фтордезоксиглюкозой [ 18 F] ( 18 F-FDG) постоянно выявляла снижение метаболизма полосатого тела и коры головного мозга у пациентов с HD, что по величине коррелирует с глобальными клиническими изменениями. Bccktljdfntkb продемонстрировали линейную корреляцию между скоростью снижения захвата 18 F-FDG в теменной, затылочной и поясной коре и ухудшением двигательных показателей по унифицированной шкале оценки болезни Хантингтона (UHDRS) у пациентов с HD.
Гипометаболизм головного мозга связан с клиническими последствиями дегенеративного процесса, но мало известно о регионарном гиперметаболизме, иногда наблюдаемом в головном мозге пациентов с клинически манифестной болезнью Гентингтона. Гипометаболизм полосатого тела связан с клинической тяжестью заболевания. И наоборот, гиперметаболизм, вероятно, является компенсаторным в областях, где он связан со снижением двигательных показателей. Гиперметаболизм может быть вреден для других структур, в которых он связан с более тяжелыми двигательными симптомами. В мозжечке, по-видимому, происходят как компенсаторные, так и пагубные вклады.
Сообщалось о очаговом гиперметаболизме у носителей мутации HD до появления симптомов.Однако детальная картина и значение регионарного гиперметаболизма у пациентов с HD с клиническими симптомами плохо изучены. Возможны три объяснения: (1) региональный гиперметаболизм отражает нейрональные механизмы компенсации последствий болезни (т. е. вовлечение альтернативных цепей); (2) региональный гиперметаболизм является результатом измененного глобального распределения потребления глюкозы мозгом, не связанного со специфическим клиническим статусом HD; или (3) региональный гиперметаболизм отражает локальную синаптическую гиперактивность, связанную с типичными симптомами HD (например, аномальная активация переполнения, связанная с аномальными движениями). Исследователи обнаружили, что некоторые гиперметаболические показатели отрицательно коррелируют с двигательными показателями, например, ножки мозжечка I/II для признаков гипокинеза. Наоборот, гиперметаболические значения, положительно связанные с более тяжелыми двигательными симптомами, были обнаружены в нижней теменной доле; передней поясной извилине; нижней височной дольке; и билатерально в мозжечковых дольках IV/V, VI, VIII и IX. Напомним читателю моего Блога , что полосатое тело пациентов с HD гипометаболично, а также несколько областей коры, включая поясную и теменную области, как сообщалось ранее у пациентов с симптомами и симптомами HD. Подтверждена связь между гипокинетическими двигательными баллами (брадикинезией и ригидностью) и гипометаболизмом полосатого тела. связь между гипокинетическими двигательными баллами (брадикинезией и ригидностью) и гипометаболизмом полосатого тела. Гипометаболизм полосатого тела является основным признаком HD, но также сообщалось об аномальной гиперактивности в некоторых областях мозга, таких как мозжечок, таламус и затылочная кора.
Результаты исследований показывают, что для мозжечка ситуация более сложная. Опять же, гиперметаболизм или гиперактивность в мозжечке часто рассматривают как компенсаторный процесс у пациентов с двигательными нарушениями. Обнаружили отрицательные корреляции в мозжечковых структурах, связанных с ассоциативными областями коры, а также положительные корреляции в моторных областях мозжечка. Действительно, выраженность как гиперкинетической, так и гипокинетической моторной симптоматики связана с двусторонним усилением метаболизма в зубчатом ядре и мозжечковых дольках IV, V, VI, VIII и IX
Нейроны реагируют на токсический mHtt путем активации путей клиренса белков, таких как аутофагия или протеасомы. Среди молекул, которые могут индуцировать аутофагию, ключевую роль играет AMP-активированная протеинкиназа (AMPK)- основной регулятор энергетического гомеостаза в эукариотических клетках . Этот фермент представляет собой гетеротример (AMPKα является каталитическим, а AMPKβ и AMPKγ являются регуляторными субъединицами ), который активируется при снижении уровня АТР. Активированная AMPK координирует метаболизм, рост клеток и аутофагию, и посредством пути аутофагии активация AMPK способна снижать уровни mHtt. Активация AMPK генетическими и фармакологическими средствами также снижает индуцированную полиQ нейронами токсичность у Caenorhabditis elegans и снижает гибель клеток в модели HD у млекопитающих in vitro , что сопровождается уменьшением агрегатов mHtt. Более того, избыточная экспрессия мутанта AMPKγ с усилением функции уменьшает потерю нейронов в мышиной модели HD . Следовательно, этот фермент был предложен в качестве лекарственной мишени против HD
Собранные данные, касающиеся общего анализа крови при HD свидетельствуют о том, что (1) эритроциты имеют тонкие изменения мембраны , которые приводят к метаболическим дисфункциям; (2) лейкоциты характеризуются митохондриальной дисфункцией, повышенным апоптозом и аутофагическими признаками, а также нарушением транскрипции; (3) имеются изменения в высвобождении иммуномодулирующих цитокинов, связанных с моноцитами и макрофагами; и (4) имеются противоречивые сообщения об аномальной агрегации белка и митохондриальном / метаболическом нарушении в тромбоцитах (Sassone et al. )
Более поздние исследования показали, что mHtt обнаруживается в иммунных клетках, таких как полиморфноядерные (PMN) лейкоциты и мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), на уровнях, которые коррелируют с прогрессированием заболевания. Однако наличие и функция mHtt в эритроцитах или тромбоцитах в HD не была установлена.
Общий анализ крови при болезни Гентингтона
Эритроциты
Взаимодействие ингибирующего нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (GABA) с мембранами эритроцитов пациентов с HD и здоровыми людьми было изучено методом электронного спинового резонанса. GABA по-разному влияет на физическое состояние мембранных белков эритроцитов в контроле и при болезни HD. Кроме того, после воздействия спин-меченых мембран эритроцитов при HD на 0,1 мМ GABA соответствующие параметры электронного спинового резонанса, отражающие физическое состояние мембранных белков, неотличимы от таковых у необработанных контрольных мембран. Эти данные подтверждают концепцию, что болезнь HD связано с генерализованным дефектом мембраны эритроцитов.
Лейкоциты
Гентингтин повсеместно экспрессируется по всему телу, и HD поражает не только головной мозг. В дополнение к особой уязвимости полосатых и кортикальных нейронов к мутации, несколько линий доказательств предполагают, что мутантный HTT влияет на молекулярную функцию в периферических тканях, включая скелетные мышцы, моноциты периферической крови, печень и другие.
Тромбоциты
HD представляет собой аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, которое определяется повторным расширением цитозина, аденина, гуанина (CAG) в экзоне 1 гена хентинтина, что приводит к образованию мутанта хентингтин (mHtt). Со временем этот белок накапливается в нейронах, вызывая дисфункцию и смерть, что приводит к прогрессирующему расстройству движения и когнитивной сферы , наряду с психопатологической симптоматикой. Хотя болезнь долгое время считалась заболеванием головного мозга, аномалии за пределами центральной нервной системы обычно наблюдаются при HD.
Клетки крови были тщательно изучены при болезни Хантингтона , особенно в эпоху до того, как этот ген был идентифицирован в 1993 году.
Основные функции, приписываемые тромбоцитам, могут объяснить некоторые аномалии, связанные с проницаемостью сосудов, воспалением, тромбозом и ангиогенезом при HD. Например, активация тромбоцитов после воздействия стресса вызывает слияние их гранул с мембраной, что вызывает высвобождение ряда биологически активных молекул, участвующих в гемостазе, иммунитете и восстановлении тканей. Хотя тромбоциты поддерживают целостность сосудов как в нормальных, так и в воспалительных условиях, их роль в проницаемости сосудов может различаться в зависимости от сосудистого русла и характера воспаления. На мышиной модели воспалительного артрита было продемонстрировано, что тромбоциты усиливают воспаление, облегчая проницаемость сосудов. Тромбоциты также являются основными физиологическими переносчиками проангиогенных и антиангиогенных факторов. Проангиогенные факторы участвуют в ранних и поздних стадиях ангиогенеза, например, в стабилизации новообразованных сосудов, а антиангиогенные факторы могут ингибировать мегакариоцитопоэз в экспериментальных моделях. Хорошо документированная роль тромбоцитов в ангиогенезе была недавно подчеркнута при раке, где поврежденные опухолью тромбоциты, по-видимому, выделяют больше ангиогенных факторов.
Из всех клеток крови тромбоциты показали самые высокие концентрации mHtt с использованием вестерн-блоттинга, которые представляют полуколичественные методы. Несмотря на отсутствие исследований, посвященных влиянию mHtt на тромбоциты, в некоторых более ранних сообщениях подчеркивался тот факт, что эти клетки характеризуются рядом аномалий при HD. Например, тромбоциты показывают (1) увеличение рецепторов А2, которое коррелирует с длиной повторов CAG, (2) наличие вариабельных концентраций дофамина и серотонина, (3) снижение адреналина, (4) увеличение N- метил-D-аспартатных лигандов, таких как аспартат и глицин а также (5) аномальную митохондриальная активность. . Несмотря на повсеместную экспрессию во всех клетках организма, экспрессия mHtt наиболее высока у тромбоцитов, и это явление также усиливается по мере прогрессирования заболевания. Это говорит о том, что по мере развития заболевания экспрессия mHtt может увеличиваться в мегакариоцитах, предшественниках тромбоцитов в костном мозге. Другие авторы продемонстрировали, что что уровни mHtt в моноцитах и T-клетках коррелировали с прогрессированием HD у пациентов, что выражается показателями бремени болезни и частотой атрофии клеток хвостатого ядра .
Обычно тромбоцитопения не наблюдалась при нейродегенеративных расстройствах, включая HD, с возможным исключением болезни Паркинсона (PD) и рассеянного склероза (MS).( Denis H., et.al., 2019). У пациентов с рассеянным склерозом было выявлено, что распространенность идиопатической тромбоцитопенической пурпуры примерно в 25 раз выше, чем в общей популяции. Кроме того, такие препараты, как леводопа или клозапин, вызывают агранулоцитоз и тромбоцитопению у пациентов с болезнью Паркинсона. Исследование , проведенное в 1980-х годах, показало, что количество тромбоцитов, время кровотечения, время протромбина, время активированного тромбопластина и ретракция сгустка были одинаковыми у пациентов с болезнью Хантингтона и здоровых людей. Интересно, что агрегаты mHtt связаны с повышенными уровнями железа в нейронах, а митохондриальная активность является ненормальной в нейронах HD. Тромбоциты поддерживают целостность сосудов при нормальных и определенных патологических состояниях, таких как модель артрита и воспаление легких. Однако данные свидетельствуют о том, что при HD тромбоциты могут также способствовать проницаемости BBB, как ранее описано на мышиной модели воспалительного артрита.
Некоторые антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), ответственны за поглощение серотонина в тромбоцитах. Исследования, проведенные на тромбоцитах человека, показали, что СИОЗС приводят к резкому снижению содержания серотонина в тромбоцитах на 80–90%. Напротив, оланзапин не оказывает значительного влияния на концентрацию серотонина в тромбоцитах. Хотя PF4, хемокин, хранящийся в альфа-гранулах, способен способствовать свертыванию крови, заживлению ран и воспалению, он, по-видимому, не меняется при заболевании, в отличие от серотонина. Серотонин хранится в плотных гранулах и может взаимодействовать с несколькими рецепторами, способствуя (1) агрегации тромбоцитов, (2) проницаемости сосудов и (3) воспалению.
Лечение болезни Гентингтона
Ранее было показано, что активация АМP-активируемой протеинкиназы полезна в моделях болезни Гентингтона in vitro и in vivo. Более того, недавнее перекрестное исследование показало, что лечение метформином, известным активатором этого фермента, связано с лучшими когнитивными показателями у пациентов с этим заболеванием. Интересно, что исследователи обнаружили, что пациенты, страдающие сахарным диабетом, которые постоянно принимают метформин, испытывают неожиданные побочные эффекты, такие как защита от рака и нефротических симптомов среди прочих. Метформин демонстрирует свойства защиты клеток в C. elegans , экспрессирующих полиQ, и в моделях HD. Кроме того, лечение метформином также увеличивает продолжительность жизни, помимо других эффектов, у самцов мышиной модели R6/2 HD. Наконец, статистический анализ участников в базе данных Enroll-HD, всемирном обсервационном исследовании HD, показал, что прием метформина связан с лучшей когнитивной функцией у пациентов с HD, что убедительно указывает на то, что метформин является предполагаемым средством лечения HD. C. elegansбыл использован для иллюстрации того, что метформин способен уменьшать агрегацию полиQ и нейрональные нарушения у червей зависимым от AMPK и лизосом образом. Мы также выполнили протокол для проверки полезных эффектов метформина на мышиной модели zQ175 HD в возрасте 3 месяцев (т.е. на ранних стадиях HD). Через 3 месяца лечения у нелеченных гетерозиготных животных с zQ175 наблюдались выраженные нервно-психические и двигательные дефекты, которые частично предотвращались лечением метформином. Таким же образом у животных, не получавших zQ175, наблюдались морфологические аномалии в нейронах полосатого тела, которые улучшались у животных, получавших метформин. Более того, у мышей, получавших метформин, агрегация mHtt была снижена, а уровни мозгового нейротрофического фактора (BDNF), которые были ниже у мышей, не получавших лечение, по сравнению с контрольной группой, показали явное восстановление.
Добавить комментарий