1.
Какая история открытия болезни Пика и как это открытие повлияло на понимание причин слабоумия?
В 1892 году немецкий врач доктор Арнольд Пик записал клинические симптомы 71-летнего мужчины, Августа Х., у которого наблюдались нарушения памяти и выраженные нарушения речи (Pick A., 1892). Однако, в своем первом отчете о случае «О связи между старческой церебральной атрофией и афазией» Пик не собирался описывать новую болезнь. Он скорее стремился заложить основу того, что позже станетгипотезой, утверждая, что деменция является результатом локализованной нейродегенерации мозга, а не диффузного снижения всех когнитивных способностей и распространенной атрофии мозга (Mikol J. et.al., 2020). В период между 1901 и 1906 годами Пик дополнительно дополнил свою гипотезу, опубликовав четыре дополнительных отчета, все из которых описывали «новую болезнь», характеризующуюся очаговой атрофией областей мозга, участвующих в речи и поведении. Он утверждал, что, исследуя пораженные и непораженные области мозга при аутопсии, можно различить различные типы деменции (Spatt J. et.al., 2003). Таким образом, Пик внес значительный вклад в исследование деменции, полагая, что деменция является результатом суммирования атрофии в различных областях мозга ( ранее деменция считалась диффузным процессом, вызванным старостью или сосудистым заболеванием). В то время как отчеты Пика подробно описывали клиническую картину пациентов с некоторыми грубыми находками, только в 1911 году патологические характеристики заболевания были впервые визуализированы. Алоиз Альцгеймер использовал метод окрашивания по Бельховскому для нейропатологической характеристики двух случаев деменции, не соответствующих «типичному» профилю болезни Альцгеймера, и при этом открыл то, что стало двумя отличительными признаками патологии болезни Пика: аргирофильные включения (тельца Пика) и набухшие клетки (клетки Пика). В 1923 году ученики Пика (Онари и Шпатц) ввели термин «атрофия Пика» для описания случаев атрофии лобной и височной долей, который быстро стал термином, используемым для описания всех случаев лобно-височной долевой дегенерации без подтвержденного наличия телец Пика (Onari K., Spatz H., 1926). Впоследствии, когда в 1926 году PiD стала отдельной нозологической единицей, этот термин использовался взаимозаменяемо как для клинической, так и для патологической болезни, что привело к различным интерпретациям в литературе; фактически, название болезнь Пика стало почти синонимом более широкого термина лобно-височная дегенерация. В дальнейшем, исследования болезни Пика проводились двумя основными группами: одна в Лунде, Швеция, под руководством Густафсона, Ингвара и Бруна, и другая в Манчестере, Англия, под руководством Нири, Сноудена и Манна (Groups T.L.a.M. 1994). Две группы объединились в 1994 году, чтобы опубликовать руководство по невропатологическим и клиническим критериям для случаев, не связанных с болезнью Альцгеймера, с атрофией лобных и височных долей. Они были первыми, кто выделил три подтипа лобно-височной деменции , а именно тип дегенерации лобной доли, тип Пика и тип болезни двигательных нейронов, четко классифицируя болезнь как патологический термин и вариант лобно-височной деменции.
2.
Как классифицировали болезнь Пика в начале 70-х годов прошлого века?
В 1974 году Константинидис определил три нейропатологических подтипа болезни Пика, из которых только Тип A соответствует текущему определению и критериям этой болезни, предполагая, что в то время наличие телец Пика не требовалось для диагностики . Болезнь Пика типа B, описанная Константинидисом, наиболее похожа на кортикобазальную дегенерацию, поскольку характеризуется атрофией верхней лобной и теменной долей с раздутыми нейронами. Наконец, Тип C охватывает широкий спектр случаев с корковой атрофией, проявляющихся гетерогенными клиническими синдромами (Constantinidis J.,et.al., 1974).
Как сегодня классифицируют "лобно-височную лобарную дегенерацию"?
Сегодня все случаи "лобно-височной лобарной дегенерации (FTLD) можно дополнительно описать как FTLD-Tau, FTLD-TDP, FTLD-FET и FTLD-UPS . Болезнь Пика включена в патологический подтип FTLD-Tau спектра FTLD из-за лежащей в его основе нейропатологии белка (Olney N.et.al., 2017).
3.
Какая патология скрывается за термином "Болезнь Пика"?
Болезнь Пика - редкое нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется деменцией, лобно-височной долевой дегенерацией и агрегацией 3R-тау иммунопозитивными внутриклеточными включениями, известных как тельца Пика. Эта болезнь была впервые полно описана в 1926 году, но в настоящее время этот термин используется как строго нейропатологический термин, поскольку пациенты с этим расстройством не могут быть диагностированы при жизни (Munoz D., et.al., 2011). С точки зрения нейропатологии, ,болезнь Пика характеризуется тяжелой атрофией лобных и височных долей. Атрофия настолько выражена, что ее называют «острой», и она приводит к резкому снижению веса мозга. Менее тяжелая атрофия теменной доли также обычно наблюдается, в то время как затылочная доля, ствол мозга и мозжечок остаются нетронутыми. При этом, атрофия распространяется на подкорковые области, включая миндалевидное тело, энторинальную кору и поясную извилину. Однако гиппокамп остается относительно сохранным, а черная субстанция хорошо пигментирована, что отличает болезнь Пика от других нейродегенеративных заболеваний. Мозг при болезни Пика характеризуется тяжелым глиозом в пораженных областях коры. Наконец, белое вещество пораженных участков коры становится зернистым, и всегда наблюдается расширение желудочков (Dickson D.W., 2001)
Какая динамика патологического процесса при болезни Пика?
Патологический процесс при болезни Пика можно разделить на четыре последовательные фазы. Фаза I характеризуется умеренной или тяжелой нагрузкой тау в лобно-височной коре и ключевых лимбических структурах, включая миндалевидное тело, энторинальную кору, поясную извилину, зубчатую извилину и субикулум. В фазе II патология тау распространяется дальше в подкорковые структуры, поражая, среди прочего, полосатое тело, таламус и голубое пятно. В фазе III нагрузка тау распространяется дальше в первичную моторную кору и прецеребеллярные ядра, в то время как в фазе IV патология тау отмечается в первичной зрительной коре (Irwin D., et.al., 2016).
Какое инструментальной исследование позволяет определить фазу патологического процесса при болезни Пика?
На небольшой когорте пациентов с болезнью Пика с серийной позитронной эмиссионной томографии -визуализацией описана похожая картина нейродегенерации, начинающаяся в префронтальной и передней височной доле и распространяющаяся на задние отделы мозга с прогрессированием заболевания (Whitwell J., et.al., 2020).
Какие исследования позволяют подтвердить наличие или отсутствие болезни Пика?
Для диагностики болезни Пика необходимо наличие определенных нейропатологических критериев. К ним относятся атрофия лобной и височной долей и наличие аргирофильных, сферических нейрональных включений в лобной коре и зубчатой фасции ( пучке волокон) , которые положительны при окрашивании AT8 (Phospho-Tau Ser202, Thr205) и 3R tau, и отрицательны при окрашивании 4R tau, 12E8 (Phospho-Tau Ser262) и TDP43. Отличительной чертой нейропатологии этого заболевания является наличие опухших нейронов, называемых клетками Пика, и внутриклеточных агрегатов тау, известных как тельца Пика. Клетки Пика представляют собой раздутые нейроны, обнаруженные по всей периферии пораженных участков коры. Тельца Пика представляют собой сферические аргирофильные нейрональные цитоплазматические включения, которые наиболее заметны в гиппокампе, но также могут быть обнаружены в слоях II и III коры. Они могут различаться по размеру в зависимости от объема нейронов. В большинстве случаев тельца Пика являются одиночными, за исключением голубоватого пятна, где, как известно, в одной и той же клетке появляется более одного тельца Пика. Тельца Пика отрицательны для α-синуклеина, что легко отличает их от телец Леви, и морфологически отличаются от других агрегатов тау, наблюдаемых при болезненных состояниях, таких как нейрофибриллярные клубки при болезни Альцгеймера. Несколько более ранних исследований дополнительно сообщили о хромогранине А, убиквитине, маркере окислительного стресса гем-оксигеназе и конечных продуктах гликирования как компонентах телец Пика; однако эти наблюдения не были исследованы в дальнейшем. Можно предположить, что тельца Пика также состоят из множества белков, клеточных компонентов и различных рибонуклеиновых кислот, которые могут играть роль в механизмах заболевания. Состав тельца Пика, а также клиренс, формирование и морфологические изменения тельца Пика в ходе течения болезни остаются неясными и требуют углубленного исследования. (Tamvaka N., et.al., 2023).
Какой вариант тау-патии лежит в основе патогенеза болезни Пика и какие нейродегенеративные расстройства имеют ту же тау-патию?
Болезнь Пика является типом первичной тауопатии, наряду с прогрессирующим надъядерным параличом, кортикобазальной дегенерацией и первичной возрастной тауопатией (PART). Первичные тауопатии можно дополнительно классифицировать как 3-повторные (3R; PiD), 4-повторные (4R; PSP, CBD) и 3R+4R (PART) на основе преобладания изоформы тау, присутствующей в цитоплазматических включениях, характеризующих каждое заболевание (Forrest S. et.al., 2019). Тау-филаменты при различных заболеваниях характеризуются уникальными, специфичными для заболевания складками. Известно, что тау-складки состоят из упорядоченного ядра, созданного преимущественно повторами, составляющими домен связывания микротрубочек, расположенный на С-конце белка, с N- и С-концевыми областями, образующими оболочку вокруг центрального упорядоченного ядра/ Исследователи идентифицировали структуру ядра Пика, наблюдаемую в складке Пика, как последовательность остатков тау-белка K254-F378. Она охватывает С-конец повторов связывания микротрубочек 1, 3 и 4 и 10 аминокислот ниже по течению. Они дополнительно описали широкие и узкие филаменты Pick (WPF и NPF соответственно) как основной компонент телец Pick. NPF, по-видимому, встречаются чаще и состоят из одного протофиламента Pick по сравнению с WPF, которые содержат два протофиламента, взаимодействующих дистально. Интересно, что они также смогли показать значительные различия в морфологии удлиненной, скрученной складки Pick по сравнению с С-образной складкой, которую тау приобретает при AD, с точки зрения доступных участков фосфорилирования и избирательного включения последовательностей в упорядоченное ядро. Лучшее понимание складки тау Pick необходимо для обнаружения партнеров по связыванию тау, идентификации перетаскиваемых мишеней и выяснения потенциального взаимодействия белок-белок в теле Pick. (Falcon B.,et.al., 2018).
Выводы
Болезнь Пика - редкое нейродегенеративное заболевание, проявляющееся деменцией, лобно-височной долевой дегенерацией и агрегацией 3R-тау включениями, известных как тельца Пика.
Выделяют несколько подтипов лобно-височной лобарной дегенерации (FTLD-Tau, FTLD-TDP, FTLD-FET и FTLD-UPS).
Болезнь Пика является типом первичной тауопатии, наряду с прогрессирующим надъядерным параличом, кортикобазальной дегенерацией и первичной возрастной тауопатией.
Литература
Constantinidis J., Richard J., Tissot R. Pick’s disease. Histological and clinical correlations. Eur. Neurol. 1974;11:208–217
Dickson D.W. Neuropathology of Pick’s disease. Neurology. 2001;56:S16–S20
Falcon B., Zhang W., Murzin A.G., Murshudov G., Garringer H.J., Vidal R., Crowther R.A., Ghetti B., Scheres S.H.W., Goedert M. Structures of filaments from Pick’s disease reveal a novel tau protein fold. Nature. 2018;561:137–140
Forrest S.L., Kril J.J., Halliday G.M. Cellular and regional vulnerability in frontotemporal tauopathies. Acta Neuropathol. 2019;138:705–727
Groups T.L.a.M. Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1994;57:416–418.
Irwin D.J., Brettschneider J., McMillan C.T., Cooper F., Olm C., Arnold S.E., Van Deerlin V.M., Seeley W.W., Miller B.L., Lee E.B., et al. Deep clinical and neuropathological phenotyping of Pick disease. Ann. Neurol. 2016;79:272–287
Mikol J. History of Pick’s disease. Clin. Neuropathol. 2020;39:152–161.
Munoz D.G., Morris H.R., Rossor M. Neurodegeneration: The Molecular Pathology of Dementia and Movement Disorders. John Wiley & Sons; Hoboken, NJ, USA: 2011. Pick’s Disease; pp. 156–164.
Olney N.T., Spina S., Miller B.L. Frontotemporal Dementia. Neurol. Clin. 2017;35:339–374.
Onari K., Spatz H. Anatomische beiträge zur lehre von der pickschen umschriebenen gro\hirnrinden-atrophie (“picksche krankheit”) Z. Gesamte Neurol. Psychiatr. 1926;101:470–511.
Pick A. Über die Beziehungen der senilen Hirnatrophie zur Aphasie. Prag. Med. Wochenschr. 1892;17:165–167
Spatt J. Arnold Pick’s concept of dementia. Cortex. 2003;39:525–531.
Tamvaka N., et.al. Pick’s Disease, Seeding an Answer to the Clinical Diagnosis Conundrum. Biomedicines. 2023 Jun; 11(6): 1646.
Whitwell J.L., Tosakulwong N., Schwarz C.C., Senjem M.L., Spychalla A.J., Duffy J.R., Graff-Radford J., Machulda M.M., Boeve B.F., Knopman D.S., et al. Longitudinal anatomic, functional, and molecular characterization of Pick disease phenotypes. Neurology. 2020;95:e3190–e3202
Добавить комментарий