Большое депрессивное расстройство ( рекуррентная депрессия ) (MDD) трудно поддается лечению, отчасти потому, что это фенотипически и этиологически гетерогенный синдром. Соответственно, трудно представить себе единый механизм, который мог бы объяснить большинство форм этого заболевания, и найти способ лечения, который мог бы ослабить симптомы депрессии у большинства пациентов. Действительно, современные антидепрессанты первой линии, предназначенные для модуляции моноаминергических трансмиттеров , отделены от плацебо по своей эффективности только в примерно 50% клинических испытаний, эффективны менее чем у двух третей пациентов, подвергшихся одной или двум схемам лечения, и действуют с задержкой от нескольких недель до месяцев. Даже среди пациентов, которые отвечают на это лечение, только небольшая часть в дальнейшем получает стойкую ремиссию.
Гипотеза гамкергического (GABAergic ) дефицита при депрессии утверждает, что дефицит передачи гамма - аминомаслянной кислоты (GABAergic ) в определенных цепях нейронов является причиной депрессии. И наоборот, усиление передачи гамма - аминомаслянной кислоты , в том числе вызванное селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или кетамином, оказывает антидепрессивное действие. Брексанолон - внутривенный препарат эндогенного нейростероида аллопрегнанолона, показал клинически значимую активность антидепрессанта при послеродовой депрессии. Аллостерически усиливая функцию рецептора ГАМК А, антидепрессантная активность аллопрегнанолона объясняется усилением величением гамкергического торможения. Кроме того, аллопрегнанолон может стабилизировать настроение, уменьшая активность чувствительных к стрессу дентатных гранулярных клеток ( зубчатой извилины ) и, таким образом, поддерживая уровень адекатного поведения.
Гипотеза GABAergic дефицита MDD утверждает, что различные дефекты GABAergic торможения могут способствовать распространенным фенотипам MDD и, наоборот, что эффективность текущей и будущей антидепрессивной терапии зависит от способности антидепресантов восстанавливать GABAergic нейротрансмиссию. Исследователи фиксируют сниженные уровни гамма - амином аслянной кислоты в структурах , пониженную экспрессию кислоты декарбоксилазы глутаминовой в качестве основного фермента , ответственного за синтез ГАМК в гамкергических интернейронах., снижение плотности или функции гамкергических интернейронов, снижение экспрессии и функции главных рецепторов - ГАМК А рецепторов. Вместе эти изменения объясняют выраженные функциональные дефекты коркового гамкергического торможения, наблюдаемые у пациентов с MDD. Помимо MDD, гамкергические дефициты также широко вовлечены в патогенез расстройств тревожного спектра , которые в высокой степени сопутствуют MDD, но могут иметь и различное с ними происхождение.
По сравнению с другими психоневрологическими расстройствами, MDD демонстрирует низкую наследуемость - около 38%. Причем, даже эта низкая наследуемость остается необъяснимой, поскольку попытки воспроизвести идентификацию генов-кандидатов MDD терпят неудачу. Поэтому, вместо того чтобы полагаться на генетические модели для изучения механизма заболевания, доклинические модели MDD часто основаны на представлении о том, что хронический стресс представляет собой серьезную экологическую уязвимость и провоцирующий фактор для возникновения большого депрессивного расстройства.
Хронический стресс также приводит к снижению продукции и выживания взрослых нейронов гиппокампальных гранул, и эти клетки необходимы по крайней мере для некоторых эффектов антидепрессантов. Наконец, хронический стресс также приводит к изменению потенциала обращения хлоридов в сторону более деполяризованных мембранных потенциалов, что делает гамкергическое ингибирование неэффективным. В нейронах , продуцирующих кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) гипоталамуса соответствующая вызванная стрессом потеря тормозного влечения приводит к хронической активации оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник (HPA). . Таким образом, вызванные стрессом дефекты гамкергического ингибирования являются проявлением самосохранения , потому что они усугубляют вызванное стрессом высвобождение глутамата и приводят к хронической дисрегуляции функции оси стресса.
Антидепрессивный механизм кетамина уникален тем, что он очень быстрый и обладает клиническими преимуществами, наблюдаемыми в ситуации «прекращения приема препарата» после однократной острой дозы препарата. Ключевые аспекты антидепрессивного эффекта кетамина заключаются в том, что он включает кратковременное ингибирование гамкергических интернейронов с последующим кратковременным всплеском выброса глутамата (продолжительностью не более 1 часа), который затем запускает высвобождение нейротрофического фактора, происходящего из мозга (BDNF), запуская тем самым волну синаптогенеза. Последующее увеличение плотности синапса, соответствующее восстановление нервной связи и адекватное эмоциональное поведение наблюдаются в состоянии отмены препарата и продолжаются в течение нескольких дней.
Нейростероиды являются метаболитами производных холестерина стероидных гормонов, синтезируемых в мозге нейронами и астроцитами. Они действуют как мощные, эндогенные, положительные аллостерические модуляторы рецепторов ГАМК А и включают производные прогестерона и дезоксикортикостерона, в частности 3а, 5а-тетрагидропрогестерон (3α, 5α-THP; аллопрегнанолон), 3α, 5β-тетрагидропрогестерон (3α, -THP; прегнанолон) и 3α, 5α тетрагидродезоксикортикостерон (3α, 5α-THDOC; аллотетрагидродезоксикортикостерон).
Нейростероиды, такие как аллопрегнанолон, мало влияют на время нарастания или амплитуду ГАМК-индуцированных синаптических токов в основном продлевают кинетику затухания ГАМК-управляемого ионного канала , что приводит к увеличению среднего времени открытия ГАМК- активированного хлоридного канала и длительному ингибированию постсинаптического эффекта. Однако, воздействуя на экстрасинаптические рецепторы, которые поддерживаются тонически активными за счет концентраций ГАМК в окружающей среде, кинетика длительного затухания, вызванная аллопрегнанолоном, приводит к увеличению амплитуды тонического тока.
У пациентов с MDD, аллопрегнанолон и прегнанолон были снижены в спинномозговой жидкости (CSF) и в плазме . Плазменный аллопрегнанолон был аналогичным образом уменьшен в послеродовом «блюзе», посттравматическом стрессовом расстройстве , негативной симптоматике , боли и фармакологически вызванных приступах паники, но не достиг значимости при общем тревожном расстройстве.
В соответствии с данными, описанными выше, брексанолон, внутривенный препарат аллопрегнанолона, прошел клинические испытания для лечения послеродовой депрессии (PPD).
Добавить комментарий