Буллезный пемфингоид

Что такое булезный пемфингоид? Какие причины и признаки булезного пемфингоида? Как лечить буллезный пемфингоид?     

Для пациента

     Буллезный пемфингоид достаточно распространенное заболевание иммунной системы ( аутоиммунное). Началу классической формы этой болезни часто предшествует период зуда с последующим развитием и образованием напряженных, наполненных жидкостью пузырей на участках покрасневшей и нормальной кожи. Булезный пемфингоид в первую очередь поражает пожилых людей (женщин до 80 лет, мужчин до 90 лет). Среди причин этого аутоиммунного расстройства заражение стафилококковой инфекцией. 

Для врача

   Булезный пемфингоид, характеризуется аутоантителами, направленными против гемидесмосомных белков (BP180 – коллаген типа XVII и BP230) кожи, учавствующих в стабильном прикреплении базальных кератоцитов к подлежащему матрикусу , с последующим образованием субэпидермального пузыря. В дебюте заболевания появление зуда и затем уртикарных или экзематозных поражений. Пузыри гистологически соответствуют субэпидермальному отслоению через прозрачную пластинку зоны базальной мембраны. 

    При булезном пемфингоиде наблюдается воспалительный инфильтрат, состоящий преимущественно из эозинофилов, в сопровождении лимфоцитов, тучных клеток и нейтрофилов (Schmidt E, et.al., 2015). Иммунологические критерии для булезного пемфингоида включают линейное отложение антител и/или комплемента (C3) в эпидермальном базальном слое кожи и подтверждение циркулирующих кожных аутоантител с помощью непрямой иммунофлуоресценции (IF) или ELISA.

    Потенциальная роль Staphylococcus aureus в развитии буллезного пемфигоида была доказана при изучении скорости колонизации у пациентов с впервые выявленным заболеванием по сравнению с контрольной группой того же возраста и пола. Колонизация S. aureus наблюдалась в 85% очагов буллезного пемфигоида, что в 3-6 раз выше, чем в носовых пазухах или на непораженной коже у тех же пациентов и в 6 раз выше, чем в носовых пазухах или на коже контрольной группы. Кроме того, 96% пораженных изолятов продуцировали суперантиген токсина-1 синдрома токсического шока, и большинство из них дополнительно демонстрировали гомогенную экспрессию токсинов кластера генов энтеротоксинов.  

   Staphylococcus aureus — это комменсальная бактерия, которая колонизирует дыхательные пути примерно у 30% населения в целом ( Wertheim H., et al., 2005) и является частой причиной локальных и системных инфекций, а также множества нарушений, вызванных секретируемым ею суперантигеном (SAg) - токсином ( Spaulding A., et al., 2013). Эти SAg вызывают массивную антигеннезависимую пролиферацию Т-клеток и антигенпрезентирующих клеток и участвуют в различных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях (Paller A., et al., 2019)

Гематологические заболевания и буллезный пемфингоид

    Известно, что булезный пемфингоид (BP) сосуществует с различными гематологическими заболеваниями, включая приобретенную гемофилию А, гиперэозинофильный синдром, апластическую анемию, аутоиммунную тромбоцитопению и гематологические злокачественные новообразования. Перекрестная реактивность между аутоантителами и экспонированными аномальными эпитопами, общими цитокинами и иммунными клетками вместе с генетической предрасположенностью являются наиболее распространенными связями между BP и гематологическими заболеваниями. 

   Изменения в гематоцитах и ​​лейкоцитах обычно дестабилизируют кровообращение и иммунную систему, поэтому больные BP с диагнозом гиперэозинофильным синдромом и апластической анемией требуют большего внимания.

   Сопутствующие гематологические заболевания и клинические синдромы, такие как гематомы и эозинофильные поражения, напоминающие дерматит , затрудняют диагностику BP без дальнейшего обследования

Лейкоциты

      Корреляция, наблюдаемая между количеством нейтрофилов и тяжестью заболевания при BP, указывает на роль этих лейкоцитов в патогенезе этого заболевания (Park S., et.al., 2015).

   J. Pruessmann et al. (2021) предположили, что галектин-9 может играть роль в патогенезе буллезного пемфигоида . В дополнение к эозинофилам экспрессия галектина-9 также была значительно повышена в нейтрофильных гранулоцитах в кожных поражениях у пациентов с BP.

   Исследование E. de Graauw et al. (2018) показало, что синергетические эффекты нейтрофилов и моноцитов влияют на разделение дермы и эпидермиса. Криосрезы крайней плоти человека инкубировали с сывороткой BP и очищенными лейкоцитами от здоровых доноров. Когда срезы инкубировали с нейтрофилами и моноцитами в комбинации, разделение слоев кожи было гораздо более выраженным, чем когда срезы инкубировали только с нейтрофилами или моноцитами. Далее было замечено, что синергизм был связан с повышенной продукцией ROS и усиленным высвобождением ММP-9 из нейтрофилов.   Кроме того, сообщалось, что индуцированное моноцитами/нейтрофилами разделение дермы и эпидермиса зависит от клеточной адгезии и связывания с рецептором Fcγ. Было обнаружено, что кортикостероид метилпреднизолон ингибирует индуцированную иммунными комплексами продукцию ROS из нейтрофилов, а также снижает дегрануляцию, опосредованную липополисахаридами и иммунными комплексами. Эти эффекты объясняют терапевтическую эффективность метилпреднизолона (Hellberg L., et.al., 2013).

    Подводя итог, можно сказать, что нейтрофилы играют ключевую роль в патогенезе буллезного пемфигоида, непосредственно способствуя разделению дермы и эпидермиса за счет высвобождения нейтрофильной эластазы.

   Исследование E. Rifaioglu et.al. (2014) показало значительно более высокое количество эозинофилов и  MPV у пациентов с буллезным пемфингоидом , что указывает на связанную с заболеванием активацию тромбоцитов. 

     Периферическая и очаговая эозинофилии являются важным признаком BP, однако, связь фенотипа заболевания со степенью эозинофилии была оценена только недавно. Большинство этих исследований показывают, что как количество эозинофилов в крови, так и в очагах поражения тесно связаны со степенью и тяжестью заболевания у пациентов, не получавших лечения, а также у пациентов, получающих стандартную иммуносупрессивную терапию (Mori O, et.al., 1994).

    Исследование 65 пациентов с четким диагнозом BP выявило корреляцию между числом циркулирующих эозинофилов и степенью активности заболевания (количеством волдырей и эрозий), но не степенью крапивницы или эритемы (Van Beek N, et.al., 2015). Это наблюдение несколько неожиданно, учитывая установленную роль эозинофилов в аллергической крапивнице.

   При BP эозинофилия связана с повышенным уровнем факторов, связанных с экспансией эозинофилов, выживаемостью и хемотаксисом. Вырабатываемые в коже, многие из этих факторов играют двойную роль, способствуя как хемотаксису, так и выживанию мигрирующих клеток .  В частности, уровни эотаксинов коррелируют с очаговой эозинофилией при BP (Shrikhande M, et.al., 2000). В меньшей степени уровни IL-5 в сыворотке и пузырной жидкости также были связаны со степенью эозинофилии при BP.

   При BP повышенная активация эозинофилов проявляется повышенными уровнями ЕСР, EMP и EPO в коже, волдырях и, в меньшей степени, в кровообращении (D'auria L,  et.al., 2008). Начальное снижение концентрации ЕСР в сыворотке связано с повышенной вероятностью ремиссии в первый год лечения. Кроме того, хрупкость BMZ дополнительно усиливается за счет повышенной экспрессии эозинофилами матриксной металлопротеиназы 9 (MMP-9) и локализованного высвобождения EET, которые усиливают разрушение тканей.

   Дегрануляция эозинофилов наиболее заметна при ранних эритематозных и уртикарных поражениях, предшествует образованию волдырей и не наблюдается на здоровой коже. Исследования с использованием модели криосекции BP человека предполагают, что локализация эозинофилов в BMZ зависит от фиксации комплемента, но аутоантител BP и комплемента недостаточно, чтобы вызвать субэпидермальное разделение. Вместо этого праймирование эозинофилов IL-5 было необходимо для их высвобождения деструктивных медиаторов, которые были необходимы для разделения в BMZ.

    Клиническая связь между числом поражений BP и уровнями IL-5 в пузырчатой ​​жидкости увеличивает вероятность того, что эозинофилы играют неотъемлемую роль в потере эпидермальной адгезии.

   Гистологические исследования предполагают непрямой путь IgE-опосредованной активации эозинофилов через тучные клетки ткани, поскольку дегрануляция тучных клеток предшествует инфильтрации эозинофилов в новые поражения (Zebrowska A, et.al., 2014). Действительно, тучные клетки конститутивно экспрессируют высокие уровни рецепторов IgE и, как известно, высвобождают медиаторы миграции эозинофилов, такие как IL-5 .

    В то время как накопление эозинофилов в тканях кожи является обычным явлением при BP, базофилы также инфильтрируют поражения кожи при BP и участвуют в индукции Th2-иммунитета наряду с эозинофилами.  Вовлечение базофилов в развитие IgE-опосредованного хронического аллергического воспаления кожи и повышение уровня IgE в сыворотке у пациентов с BP также указывает на ключевую роль базофилов в развитии BP.

Тромбоциты

    Выявлено повышение уровня sP-селектина у пациентов с буллезным пемфигоидом , что предполагает также потенциальную активацию тромбоцитов и повышение MPV и PDW. 

Лечение буллезного пемфингоида

  Лечение BP с помощью адъювантной иммуноадсорбции приводит к стойкому снижению тяжести заболевания и уровня BP IgG . Считается, что резкое снижение уровня циркулирующих антител приводит к повторной диффузии антител, связанных с тканями, тем самым облегчая их локальное воздействие на кожу. IgE обычно не измеряется у пациентов с BP, получающих иммуноадсорбцию, вполне вероятно, что и IgG, и IgE снижаются (паниммуноадсорбция эффективно снижает сывороточный IgE более чем на 90% у пациентов с тяжелым атопическим дерматитом ).

    Селективное истощение В-клеток путем  таргетирования на CD20 - маркер линии В-клеток, использовалось при BP для снижения уровня циркулирующих аутоантител и облегчения активности заболевания. Ритуксимаб (или Ритуксан) представляет собой моноклональное антитело, специфичное к CD20, которое уничтожает циркулирующие В-клетки памяти и короткоживущие бласты плазмы, но оставляет плазматические клетки костного мозга нетронутыми из-за отсутствия у них экспрессии CD20.

 Эффекты взаимодействия IgE-антител с иммунными клетками были нацелены на использование омализумаба (Xolair) - гуманизированного моноклонального антитела, которое связывает Fc-фрагмент IgE, тем самым ингибируя взаимодействие с высокоаффинным рецептором.  Дозировка определяется, как при астме, на основе общего уровня IgE в сыворотке и массы тела пациента, или как при хронической крапивнице, 150 или 300 мг каждые 2 недели. Лечение ОМZ приводит к снижению продукции В-клетками IgE, уменьшению активации и дегрануляции тучных клеток и эозинофилов, а также резкому снижению количества периферических эозинофилов. QGE031 (лигелизумаб) представляет собой анти-IgE-антитело, которое связывает IgE с более высокой аффинностью, чем OMZ.

    Внутривенный иммуноглобулин (IvIg) является высокоэффективной терапией для BP, которая обычно используется в качестве адъюванта в сочетании с иммунодепрессантом. Исследования in vitro позволяют предположить, что антиидиотипические антитела, присутствующие в IvIg, могут быть ответственны за его терапевтические эффекты при ВР.