Хроническое воздействие стресса является одной из причин воспаления в тканях нервной системы и депрессии.
Депрессия и нейро-воспаление
Как часто при депрессии имеет место воспаление тканей мозга и какой периферический маркер может сказать о его выраженности?
Воспаление тканей нервной системы в силу активации врожденной иммунной системы, приводит к депрессии, проявляющейся достаточно выраженной симптоматикой. Нейро-воспаление поражает до 27% пациентов с большим депрессивным расстройством и связано с ее более тяжелым, хроническим течением и резистентностью к лечению. Не существует единых диагностических критериев депрессии, связанной с воспалением, однако уровень периферического С-реактивного белка , превышающий 3 мг./литр, обычно используется в качестве маркера подтипа воспаления и связаны со специфическим депрессивным фенотипом, напоминающим «болезненное поведение» (отсутствие удовльствия от той деятельности, которая раньше его приносило, апатия, снижение аппетита, утомляемость, сонливость, боль, мысли о суициде и когнитивные нарушения. Эти симптомы присутствуют при различных расстройствах, что позволяет предположить, что воспаление лежит в основе общих механизмов многих психоневрологических расстройств.
Формы стресса
Различные формы воздействия стресса ("острый стресс", "хронический стресс", его последствия "выученная беспомощность" или "повторяющийся стресс социального поражения") спосогбствуют состоянию меланхолии, повышают чувствительность к инсулину и уровень про-воспалительных цитокинов.
Какую роль играет IL-6 в патоегенезе последствий хронического стресса?
Периферические уровни IL-6 в 27 раз выше у восприимчивых к стрессу людей по сравнению с устойчивыми после повторного стресса социального поражения. Введение моноклонального антитела IL-6 за 5 минут до повторного стресса "социального поражения" предотвращает развитие "социального избегания", что позволяет предположить, что IL-6 способствует стресс-индуцированной уязвимости. В аналогичном исследовании у восприимчивых к стрессу мышей наблюдалось депрессивно-подобное поведение, которое было взаимосвязано с активацией надпочечников, повышением уровня IL-1β в гиппокампе и снижением гиппокампального нейрогенеза.
Ось "гипоталамус-гипофиз - надпочечники"
Почему при хроническом стрессе повышается периферической иммунной системы?
Многие авторы связывают хронический стресс с нарушением регуляции оси "гипоталамус- гипофиз - надпочечники" и резистентностью иммунных клеток к глюкокортикоидам, что приводит к повышенной активности периферической иммунной системы. Обычно в нормальных условиях кортизол ослабляет выраженность воспаление. Однако постоянный стресс чрезмерно стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, вызывая избыточное выделение кортизола. Следовательно, происходит нарушение регуляции глюкокортикоидной петли отрицательной обратной связи из-за резистентности глюкокортикоидных рецепторов, что приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов иммунными клетками .
Тест на подавление дексаметазона
Тест на подавление к дексаметозону обычно используется для оценки функционирования оси ГГН. Низкие дозы дексаметазона подавляют высвобождение кортизола, а отсутствие этого подавления является диагностическим признаком гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и гиперкортизолизма. Дексаметазон не способен подавлять адренокортикотропный гормон и кортизол у части пациентов с меланхолической депрессией, что указывает на лежащую в основе дисфункцию оси ГГН. В целом чувствительность теста при диагностике очень тяжелых случаев меланхолической депрессии составляет примерно 70 %.
Сообщалось о более высоких уровнях кортизола и адренокортикотропного гормона в сыворотке крови у пациентов с тяжелой и меланхолической депрессией. Кроме того, уровни свободного кортизола в моче примерно в два раза выше у пациентов с депрессией по сравнению с пациентами без депрессии.
Молекулярные структуры
Стресс побуждает клетки высвобождать во внеклеточное пространство молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP) - эндогенные сигналы опасности. DAMP связываются с рецепторами распознавания образов (PRR) на иммунных клетках и активируют врожденный иммунный ответ. Несколько DAMP вовлечены в депрессию, в том числе высокоподвижный групповой бокс-1 (HMGB-1), внеклеточный АТФ, пуриновые основания и метаболиты, белки теплового шока (HSP), белки S100 и галектин-3 (Gal-3).
Хроническое внеклеточное высвобождение DAMP и передача сигналов DAMP-PRR иммунными клетками создают петлю прямой связи, которая ускоряет периферическое и центральное воспаление.
S100B
Белок S100B высоко экспрессируется в нейрональных клетках, особенно в астроцитах и традицонно оценивается врачами нашей клиники в рамках нейронного теста. S100 B может вызывать либо трофические, либо воспалительные реакции в зависимости от внеклеточной концентрации. S100 B индуцирует нейрогенез при наномолярных концентрациях и воспаление при микромолярных концентрациях. 43-дневный хронический непредсказуемый легкий стресс увеличивает экспрессию S100b в гиппокампе. Венлафаксин снижал экспрессию S100b в гиппокампе и обращал вспять депрессивно-подобное поведение, что позволяет предположить, что высокие уровни S100b предсказывают риск депрессии и реакции на антидепрессанты. Кроме того, S100B был связан с самоубийством, было показано, что уровни S100B в спинномозговой жидкости были выше в случаях завершенного самоубийственного вскрытия по сравнению с контрольной группой. В нескольких клинических исследованиях сообщалось, что уровни S100B в сыворотке коррелируют с тяжестью депрессии и ее рецидивами.Исследование, изучавшее солдат во время интенсивной боевой подготовки, показало, что более высокие уровни S100 B в сыворотке коррелируют с более высокими уровнями дистресса и провоспалительными цитокинами. Клинические данные явно подтверждают наличие ассоциации, но не обязательно причинно-следственной связи между S100 B, воспалением и депрессией.
S100B связан с сопутствующими воспалительными состояниями, такими как диабет и метаболический синдром. Жировая ткань содержит S100B, который предрасполагает пациентов с ожирением к депрессии. Более высокие уровни S100B коррелируют с более низкими уровнями инсулина в сыворотке через час после перорального теста на толерантность к глюкозе, что позволяет предположить, что инсулин жестко регулирует секрецию S100B адипоцитами
Шапероны
HSP представляют собой молекулярный класс шаперонов, которые помогают белкам правильно сворачиваться и имеют решающее значение для поддержания целостности клеток во время стресса. HSP активируются в ответ на стресс и предотвращают неправильное сворачивание и агрегацию внутриклеточных белков. Экзогенное введение HSP70 оказывает нейропротекторное действие и защищает от нейродегенерации. Однако в стрессовых условиях HSP70 пассивно и активно высвобождается во внеклеточное пространство, вызывая воспаление. Исследования in vitro показали, что HSP70 и HSP90 стимулируют макрофаги к высвобождению медиаторов воспаления IL-1β, TNF-α-, IL-12 и гранулоцитарных колониестимулирующий фактор макрофагов.
Развернутый белковый ответ (UPR) играет важную роль в этиопатогенезе депрессии.
Gal-3
Gal-3 представляет собой многофункциональный белок, экспрессируемый в периферических и центральных иммунных клетках, который регулирует важные клеточные процессы, такие как рост, пролиферация, дифференцировка и апоптоз. Gal-3 высвобождается во внеклеточное пространство при дифференцировке моноцитов в макрофаги . Gal-3 активирует микроглию и врожденные иммунные реакции, ускоряя секрецию провоспалительных цитокинов. Роль Gal-3 при депрессии в первую очередь изучалась у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Наблюдательные исследования у пациентов с диабетом и ожирением показали, что депрессия связана с более высокими уровнями гал-3, воспалительных цитокинов и параллельным нарушением регуляции метаболизма глюкозы. Кроме того, более высокие уровни Gal-3 были связаны с более выраженными депрессивными симптомами в выборке пациентов с сердечной недостаточностью и инсультом. Новая литература подтверждает, что лечение гипогликемическими препаратами, такими как метформин, связано с уменьшением депрессивных симптомов и, соответственно, более низким уровнем Gal-3. Более того, в доклинических исследованиях было показано, что агонисты глюкагоноподобного пептида-1, которые используются при лечении диабета 2 типа и ожирения, снижают уровень Gal-3 и, соответственно, косвенно уменьшают депрессию через нейрогенез.
Рецепторы распознавания образом
Рецепторы распознавания образов (PRR) представляют собой белки, экспрессируемые преимущественно на макрофагах, дендритных клетках и клетках микроглии. Иммунные клетки, экспрессирующие PRR, обнаруживают DAMP и активируют периферическое и нейровоспаление. Передача сигналов DAMP-PRR играет центральную роль в инициации и сохранении врожденной иммунной системы. Несколько PRR, толл-подобный рецептор-4 (TLR-4) и пириновый домен 3 семейства NLR, содержащий 3 (NLRP3), вовлечены в депрессию. NLRP3 представляет собой внутриклеточный PRR, который активирует нижестоящие сигнальные каскады, приводящие к активации компонентов воспаления. Активированный NLRP3 олигомеризуется с адапторными белками и прокаспазой-1, что приводит к образованию воспаления. Воспаление NLR3P опосредует протеолитическое расщепление прокаспазы-1, что приводит к активации каспазы-1, которая расщепляет проинтерлейкины 1β и 18 до их активных цитокиновых форм .
Провоспалительные цитокины
Более высокие уровни воспалительных цитокинов в плазме, чаще всего интерлейкинов IL-1β, IL-6 и TNF-α, коррелируют с более выраженной депрессивной симптоматикой. Цитокины повышают чувствительность оси "гипоталамус-гипофиз-надпочечники" (HPA), нарушают петлю отрицательной обратной связи и способствуют дальнейшему распространению воспаления. Периферическое воспаление усугубляет центральное воспаление (нейровоспаление) за счет нескольких механизмов, включая нарушение гематоэнцефалического барьера, транспортировку иммунных клеток и активацию глиальных клеток. Активированные глиальные клетки высвобождают цитокины, хемокины и активные формы кислорода и азота во внесинаптическое пространство, изменяя регуляцию нейромедиаторных систем, соотношение механизмом возбуждения и торможения и нарушая пластичность и адаптацию нейронных цепей. В частности, активация и токсичность микроглии играют центральную роль в патогенезе нейровоспаления. Исследования магнитно-резонансной томографии (МRI) чаще всего показывают здесь уменьшение объемов гиппокампа. Дисфункция нейронных цепей, такая как гипоактивация между вентральным полосатым телом и вентромедиальной префронтальной корой, лежит в основе меланхолического фенотипа ( тоска) депрессии.
Какое влияние на клетки гиппокампа оказывает IL-1β ?
Цитокины IL-1β играют роль в реакциях на стресс и депрессии. IL-1β ингибирует нейрогенез гиппокампа и способствует уменьшению гедонических реакций. Обращение эффектов IL-1β посредством антагонизма IL-1R восстанавливает нейрогенез гиппокампа и уменьшает депрессивноподобное поведение . Клинические исследования подтвердили, что пациенты с депрессией имеют более высокие уровни IL-1β в сыворотке крови по сравнению с пациентами без депрессии. Более того, сообщалось, что тяжесть депрессии коррелирует с более высокими уровнями IL-1β в сыворотке крови .
Может ли IL-18 быть предиктором развития депрессии?
Кроме того, IL-18 связан с воспалением и депрессией. IL-18 связывается с IL-18R и стимулирует выработку IFN-γ и про-воспалительных цитокинов. IL-18 был тщательно изучен на мышах, перенесших инсульт, и были получены данные, подтверждающие, что IL-18 предсказывает риск развития депрессии. Показано, что инъекция рекомбинантного мышиного IL-18 в миндалевидное тело усиливала депрессивно-подобное поведение, которое было обращено вспять с помощью антагониста IL-18R. Доклинические данные убедительно подтверждают центральную роль IL-18 в развитии депрессии после травмы головного мозга. Лонгитюдное исследование пациентов, перенесших инсульт, показало, что уровни IL-18 в плазме независимо связаны с развитием малой и большой депрессии. Эффекты IL-18, вызывающие депрессию могут быть вторичными по отношению к нарушению функциональных нейронных сетей. Периферические уровни IL-18 коррелируют со степенью централизации левой задней поясной извилины и снижением связи между задней поясной извилиной и двусторонним хвостатым отделом коры у пациентов с депрессией . Данные визуализации подтверждают, что IL-18 влияет на нейронные сети, которые модулируют мотивацию и вознаграждают обработку информации при депрессии.
TLR-4
TLR-4 представляет собой мембрано-связанный рецептор, обнаруженный преимущественно на макрофагах и микроглии. Гомодимеризация рецепторов TLR-4 приводит к активации фермента киназы гликогенсинтазы (GSK-3) и транскрипционного фактора NF-κB, которые индуцируют выработку провоспалительных цитокинов IL-1β, TNF-α, IL-6. и CXCL10. Повторное сдерживание или воздействие акустического стресса активирует путь TLR-4 и увеличивает количество воспалительных цитокинов в префронтальной коре мышей. Ингибирование TLR-4 до сдерживания или акустического стресса предотвращает активацию NF-κB и провоспалительных ферментов.
Добавить комментарий