Для исследователя
Миграция лейкоцитов является центральным компонентом физиологических и патологических реакций. Хемокины представляют собой самое большое семейство цитокинов и обладают хемотаксической активностью, которая необходима для реакций на гомеостаз и заболевания
За последние тридцать лет важность хемокинов и их семи трансмембранных рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), получила все большее признание. Взаимодействия хемокинов с рецепторами запускают активность сигнального пути, формируя сеть, фундаментальную для различных иммунных процессов. Генетическая и негенетическая регуляция как экспрессии, так и структуры хемокинов и рецепторов определяет функциональную гетерогенность хемокинов. Дисбаланс и дефекты в системе хемокинов способствуют патогенезу различных заболеваний, включая рак, иммунные и воспалительные заболевания, а также метаболические и неврологические расстройства, что делает эту систему объектом исследований, направленных на поиск методов лечения и важных биомаркеров.
В последнее время быстрый прогресс в технологиях, таких как секвенирование нового поколения (NGS), масс-спектрометрия и ядерный магнитный резонанc, создал обильные наборы данных, позволяющие провести интегративный мультиомный анализ хемокинов даже с разрешением одной клетки . Кроме того, растущая дивергенция хемокинов и их рецепторов была обнаружена на нескольких уровнях омиков, что, вероятно, лежит в основе функциональной гетерогенности и регуляторной пластичности. Таким образом, фокус исследований хемокинов сместился от клеточной биологии к глобальной перспективе в науках о жизни, научных кругах и фармацевтической промышленности. К сожалению, несмотря на обширные фармацевтические исследования, в настоящее время для клинического лечения одобрено относительно небольшое количество препаратов. Важной причиной является неопределенная молекулярная основа множественных взаимодействий хемокинов и рецепторов в различных микроокружениях.
История
С момента открытия человеческого хемокина CXCL8 или IL-8 (CXCL8/IL-8) в прошлом столетии было признано , что хемокины существуют в сложной мегасистеме. Однако исследования хемокинов действительно были начаты в 1977 году после открытия тромбоцитарного фактора 4 (PF4), также называемого CXCL4, который был первым идентифицированным пептидом, содержащим прототипную структуру хемокина с нехарактерной хемоаттрактантной активностью. Открытие того, что CXCL8 и CCL2 (первоначально называвшиеся MCP-1) обладают хемотаксической активностью, тем не менее, стало знаковым открытием в иммунологии .
Довольно короткая, но богатая история в этой области включает две волны идентификации хемокинов : первое открытие воспалительных хемокинов и рецепторов, которые в основном привлекают нейтрофилы и макрофаги (Mφs), в начале 1990-х годов и второй этап открытия хемокинов и рецепторов после середины 1990-х годов, в результате которого были идентифицированы те хемокины и рецепторы, которые связаны с гомеостазом и трафиком лимфоцитов и дендритных клеток (DC).
Миграция клеток
Миграция не только является отличительной чертой многих нормальных клеток, которая позволяет им участвовать в различных физиологических процессах, таких как развитие, иммунные реакции и защита хозяина , но также захватывается клетками злокачественных опухолей для распространение. Примечательно, что недавно были предложены четыре коммутативных принципа для определения направленной клеточной миграции (например, хемотаксис, гаптотаксис, дуротаксис и топотаксис), то есть, генерация сигнала, восприятие, передача и выполнение сигнала.
Хемокины наиболее известны своей хемотаксической активностью, которая позволяет им направлять миграцию клеток: постепенное увеличение градиента концентрации привлекает клетки к источнику хемокина, обычно к месту перегиба или повреждения ткани. Перемещение, возвращение и рециркуляция лейкоцитов имеют решающее значение для правильного иммунного ответа и иммунонадзора. Транспорт лейкоцитов также является незаменимым процессом для созревания иммунных клеток, развития тканей и гомеостаза и регулируется хемокинами совместно с другими цитокинами и молекулами адгезии. Как следствие, инфекционные или другие патологические агенты нарушают нормальный транспорт лейкоцитов, что приводит к неконтролируемому потоку иммунных клеток через эндотелиальные лимфатические узлы и костный мозг . Кроме того, нейтрофилы также перемещаются из мест повреждения обратно в сосудистую сеть, следуя градиентам хемокинов. Эта так называемая обратная миграция нейтрофилов может играть двойную роль как в защите от местных повреждений, так и в распространении системного воспаления.
Классификация хемокинов
Хемокины делятся на четыре группы (CC, CXC, XC и CX3C). Хемокины CXC подразделяются на две категории на основании наличия мотива глутамиловая кислота-лизин-аргинин (ELR), который определяет уникальные функции членов. Например, ELR-содержащие CXCL (например, CXCL8) являются хемотаксическими для нейтрофилов, тогда как ELR-негативные CXC-хемокины (например, CXCL13) имеют тенденцию хемоаттрактировать лимфоциты, но не нейтрофилы. Хемокины также классифицируются на гомеостатические (или конститутивные), воспалительные и подтипы с двойной функцией (гомеостатические/воспалительные) в зависимости от характера их экспрессии и функций. Хемокиновые рецепторы также подразделяются на воспалительные (которые контролируют как воспаление, так и гомеостаз) и гомеостатические подсемейства. Однако накопленные данные свидетельствуют о том, что необходимо учитывать нехемокиновые функции, которые также контролируются хемокиновыми лигандами и рецепторами. Гомеостатические хемокины и рецепторы участвуют в развитии тканей и базальной локализации лейкоцитов, тогда как воспалительные хемокины и рецепторы регулируют доставку иммунных клеток к местам воспаления, инфекции, повреждения тканей и рака. Хемокины двойного подтипа могут обладать как воспалительной, так и гомеостатической активностью в зависимости от патофизиологических условий
Добавить комментарий