Для пациента
Ревматоидный артрит - хроническое системное аутоиммунное заболевание , вызвающее диффузное воспаление суставов у женщин с началом в возрасте около 40 лет. У мужчин за то чаще бывают поражения других тканей ( внесуставной ревматоидный артрит) . Точная причина ревматоидного артрита неизвестна, но считается, что это сложное взаимодействие генетических (определенные аллели HLA связаны с повышенной восприимчивостью к этому заболеванию) и экологических (инфекции, травмы и курение) факторов. Болезнь начинается с воспаления синовиальной оболочки суставов и отличается прогрессирующей системностью, влияющей на сосуды, обмен веществ и кости. Для ревматоидного артрита типично симметричное воспаление синовиальных суставов, чаще мелких и периферических. Обусловленные воспалением суставов температура, отек и боль, дегенерация хряща и эрозия кости считаются тремя классическими симптомами ревматоидного артрита, который также проявляется системными (внесуставными) симптомами, такими как сыпь, лихорадка, потеря мышечной массы и слабость. Диагностика ревматоидного артрита основывается на клинических, рентгенологических и лабораторных данных, включая оценку ревматоидного фактора.
Для врача
Ревматоидный артрит (RA)- хроническое, системное, аутоиммунное заболевание с широким спектром симптоматики. RA поражает от 0,5 до 1% взрослых в развитых странах, причем, ежегодно регистрируется от 5 до 50 новых случаев на 100 000 человек (Scott D., et.al., 2010). RA стал причиной 28 000 смертей в 1990 г. и 38 000 смертей в 2013 г. У женщин ревматоидный артрит регистрируется в 2,5 раза выше, чем у мужчин. Мужской пол и определенная гомозиготность гена HLA (определенные подтипы DRB1*04) связаны с внесуставными системными нарушениями.
Этиология и патогенез
RA – наиболее распространенное, диффузное воспаление суставов с инфильтрацией последних провоспалительными цитокинами.
Генетическая предрасположенность, эпигеномные метки, хроническое течение болезни, стохастическое воздействие окружающей среды, создающей неоэпитопы, запускающие каскад событий, приводит к синовиту и, в конечном итоге, хроническому деструктивному артриту. Исследования пораженных тканей стромы указывают на нарушение регуляции иммунной системы, способствующее генерализации хронического воспаления и разрушению суставов.
E. Karlson et.al. (2010) разработали прогностические модели RА. Эти модели были построены с использованием 8 аллелей человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), 14 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) и клинических факторов и генерировали интегрированный взвешенный показатель генетического риска (GRS), рассчитанный как произведение отношений шансов для отдельных локусов. Модель, включающая генетические переменные, обладает более высокой прогностической способностью, чем модель, содержащая только клинические факторы. В дальнейшем, эта группа продолжила исследование, включив 17 недавно подтвержденных аллелей риска RА в GRS и оценив GRS по отношению к более специфическим фенотипам RА по континууму тяжести. Новые модели смогли прогнозировать серонегативный, серопозитивный (серопозитивный и серонегативный RА имеют разные генетические основы), эрозивно-серопозитивный и эрозивный RА, достигая значений площади под кривой (AUC) 0,56, 0,65, 0,64 и 0,712 соответственно.
RA – конечный синдром, возникающий в результате различных механизмов, но с частичным совпадением симптоматики у отдельных пациентов. Дисфункция иммунной системы – основное звено патогенеза, о чем говорит обнаружение антител, направленных против IgG, впервые обозначенных E. Waaler, как «ревматоидный фактор» (RF) и описанных полно H. Rose в 40-х годах прошлого века.
Аутореактивность – ключевой компонент патогенеза RA. Нарушения со стороны иммунной системы: патология врожденого иммунитета, активация комплемента, опосредованного иммунным комплексом: адаптивные иммунные ответы против аутоантигенов, затрагивающих посттрансляционно модицированные белки и поражения тканей явно вовлечены в патогенез этого заболевания.
На клеточном уровне RA в основном проявляется дисбалансом между остеобластами и остеокластами, избыточной пролиферацией синовиоцитов и дисфункцией иммунных клеток. Цитокины воспаления приводят к ревматоидному артриту, такие как IL-17, TNF-α, IL-6 и IL-8 (Firestein A., 2012).
Аутоантитела при ревматоидном артрите
При RA аутоантитела включают в себя: ревматоидный фактор (RF), антитела, распознающие Fc-хвост иммуноглобулина G (высокочувствительные, но менее специфичные к RА), специфичные антитела к цитруллинированным белковым антигенам — ACPA) и результат карбамилирования (анти-CarP антитела) (Van Delft M., et.al., 2020).
Ревматоидный фактор
Наличие RF у пациентов с RА может предрасполагает пациентов к эрозивному поражению суставов и одновременно, повышает вероятность развития внесуставных проявлений, особенно ревматоидного узелкового поражения, васкулита, синдрома Фелти и серозита.
Различные факторы, такие как положительный RF и антинуклеарные антитела (АNА), эрозии суставов, метотрексат и системное использование глюкокортикоидов связаны с внесуставными проявлениями, например, такими, как ревматоидные узелки.
Специфичные антитела к цитруллинированным белковым антигенам
Цитруллинированные эпитопы, на которые нацелен ACPA, возникают в результате посттрансляционного превращения пептидил-аргинина в пептидил-цитруллин с помощью пептидиларгининдеиминаз (PAD). Обнаружение ACPA в сыворотке с помощью теста на антициклический цитруллинированный пептид (CCP) является общепризнанным компонентом диагностических критериев серопозитивного RA (Aggarwal R, et.al., 2009). Имеются сообщения, описывающие как патогенные, так и защитные функции для ACPA.
Клиника
Продромальная фазе RA, длится от нескольких месяцев до нескольких лет и характеризуется наличием циркулирующих аутоантител, увеличением концентрации и вовлечением широкого диапазона цитокинов и хемокинов воспаления, а также измененным метаболизмом.
Синовиальная жидкость обогащается лейкоцитами и цитокинами, а воспаленная синовиальная оболочка превращается в воспалительный «паннус» - патологический слой ткани, содержащей кровеносные сосуды, который проникает в пространство между костями, покрывая кости и хрящи. Без лечения RA разрушает суставной хрящ и кость, вызывая постоянную боль, тугоподвижность, прогрессирующую потерю функции, инвалидность и при сращении костей, стойкие деформации.
У 40% пациентов развивается внесуставной RA, который варьируется от системных признаков, таких как воспаление сосудов, ревматоидные узелки, анемия и утомляемость, поражение отдельных органов, например, легкого (интерстициальное заболевание) или сердца (перикардит), кожи или глаз, амилоидоз, поражение нервной системы, печени и почек.
Некоторые внеусуставные поражения также проявляются в разные сроки возникновения заболевания, например, интерстициальное заболевание легких может появиться даже до появления классических симптомов RА или при длительном течении заболевания, в то время как васкулит, синдром Фелти или менингит часто возникают позже по мере прогрессирования заболевания.
У 80% стационарных пациентов с RА присутствуют сопутствующие заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, респираторные заболевания, включая интерстициальные заболевания, инфекционные и желудочно-кишечные заболевания, психические расстройства, злокачественные новообразования, хронические заболевания почек, остеопороз и др (Parodi M, et.al., 2005).
Лимфаденопатия также может наблюдаться при активном заболевании с патогистологической картиной доброкачественной фолликулярной гиперплазии.
Лечение ревматоидного артрита
Лечения RA, включает противоревматические препараты, модифицирующие болезнь (DMARD), глюкокортикоиды, нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID) и ингибиторы воспалительных цитокинов (ICI). Таргетированная иммунотерапия и агрессивные стратегии повысили эффективность терапии, но кардинального лечения этого заболевания сегодня не существует.
Общий анализ крови при ревматоидном артрите
При ревматоидном артрите наблюдаются различные гематологические аномалии, такие как анемия (хронического заболевания или воспаления), лейкопения, нейтропения (особенно при синдроме Фелти), тромбоцитопения, тромбоцитоз (несколько чаще), эозинофилия и гематологические злокачественные новообразования, включая неходжкинскую лимфому. Однако, синдром Фелти с нейтропенией и спленомегалией встречается очень редко. Лимфаденопатия также встречается при активном заболевании с патогистологическим проявлением доброкачественной фолликулярной гиперплазии.
И анемия, и тромбоцитоз могут коррелировать с активностью заболевания, особенно с воспалением суставов.
Эритроциты
Гомореологический профиль
При RA повреждаются плазматические мембраны эритроцитов в результате перекисного окисления полиненасыщенных жирных кислот и изменений в белках. Предполагается, что уровень активных форм кислорода (ROS) у пациентов с RA повышен. Известно, что MDA - один из конечных продуктов перекисного окисления липидов повышает уровень жесткости плазматической мембраны эритроцитов, что сказывается на их способности к деформации. Движение фосфатидилосерина из внутреннего во внешний слой под действием ROS влияет на потерю текучести мембраны. Помимо этих изменений, при RA меняется вязкость крови и плазмы, отсюда HCT повышен и коррелирует с индексом жеткости эритроцитов.
Повышение гемореологии и агрегации эритроцитов типично для RA, поэтому оценка ESR - часть диагностики и активности DAS 28-4, к сожалению, с низкой корреляцией с RBC, что не позволяет выделить факторы, способствующие агрегации эритроцитов. Плазменные факторы: Igs и Fb повышают агрегацию, поскольку RI изменяется, что снижает эффективность процесса в отношении агрегации. Пациенты с активным RA отличаются повышенной ESR со значениями модификаций, связанными с индексом активности DAS 28-4
В исследовании S. Kushwah et.al. (2023) среднее значение RDW составило 16,25 ± 2,49 у пациентов с RА, 16,24 ± 2,57 в активной группе и 16,31 ± 1,82 в неактивной группе. Аналогично, в другом исследовании, включавшем 124 пациента с RА, среднее значение RDW составляло 15,2 ± 2,9 в группе активного заболевания и 14,6 ± 2 в группе неактивного заболевания (Koca T., et.al., 2019).
Анемия хронического воспаления
Считается, что анемия хронического заболевания при RА - результат опосредованного цитокинами ингибирования утилизации железа, апоптоза эритроидных клеток-предшественников и ингибирования продукции эритропоэтина (EPO). В частности, предполагается TNFα-опосредованный апоптоз эритроидных клеток (Papadaki H., et.al., 2002). P. Voulgari et.al. (1999) показали, что у пациентов с RА и анемией уровни TNFα, IL-1β и IL-6 в сыворотке выше по сравнению с пациентами без анемии, и что эти цитокины оказывали ингибирующее действие на культуры костного мозга.
Сегодня анемия, которая ранее была достаточно распространена у пациентов с ревматоидным артритом (RА), стала более редкой с 1990-х годов, главным образом после введения новых лекарств. В одном из исследований распространенность анемии значительно уменьшилась между 2001 и 2007 годами (Möller B.et.al., 2014).
Анемия хронического заболевания (ACD) - легкая анемия, которая обычно протекает бессимптомно, и железодефицитная анемия. Исследование, проведенное в 2008 году среди 111 пациентов с ранним RA, показало, что распространенность ACD в течение первого года заболевания составляет не более 25% (Nikolaisen C, et.al., 2008). Другие формы анемии встречаются реже.
Железо - дефицитная анемия
Железодефицитная анемия может возникать при RА и обычно является результатом длительного приема нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAID), что приводит к желудочно-кишечной кровопотере. И анемия хронического заболевания, и железодефицитная анемия могут выявляться одновременно у пациентов с RА. Функциональный дефицит железа также может возникать при анемии хронического заболевания из-за гиперэкспрессии гепсидина (основного регуляторного гормона железа), что приводит к накоплению железа вместо его циркуляции и к ограниченному железом эритропоэзу (Khalaf W., et.al., 2019).
MPV и RDW выше при ревматоидном артрите, при этом, уровни отсечения RDW и MPV: 14,8 и 10,4. Пациенты с RDW> 14,8 имеют более высокую оценку активности болезни и выраженности боли, причем RDW положительно коррелирует с DAS-28 и болью. Но DAS28 и боль не различаются у пациентов с MPV> 10,4 и <10,4.
Таким образом, по своей информативности. RDW и MPV аналогичны ESR и С-реактивному белку (CRP), что указывает на активность воспаления. (Tecer D., et.al., 2016).
Лечение анемии при ревматоидном артрите
Протворечивы данные о том, что стимулирующие эритропоэз препараты улучшают качество жизни больных и повышают уровень гемоглобина при лечении анемии у пациентов с RA, однако, профиль безопасности EPO здесь остается неясен (Martí-Carvajal A. et.al., 2013).
Аэробные упражнения при RA приводят к увеличению значений RBC, HB, HCT, они - незначительны.
Лейкоциты
Лейкоцитоз при RA выявляется у 27%. больных ревматоидным артритом. Среди пациентов, получающих стероидную терапию (средняя доза преднизона 7 мг в день), распространенность лейкоцитоза составляет 40%; во всех остальных случаях распространенность - 7,5%. Пациенты с лейкоцитозом отличаются более активным артритом, но не нет никаких различий во внесуставных проявлениях или влиянием медикаментозной терапии, за исключением лечения кортикостероидами. Однако, в литературе мало информации о влиянии хронически низких доз этих препаратов на WBC. В то же время, K. Syed, R. Pinals (1996) показали, что, в целом, терапия RA заметно влияет на уровень лейкоцитоза.
Нейтрофилы
Принято считать, что повышение WBC при RA в первую очередь, в первую очередь, обусловлено нейтрофилией.
Высвобождение нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET) как одного из видов антимикробной активности нейтрофилов усилено у пациентов с RА, причем, оно коррелирует с активностью заболевания и маркерами окислительного и воспалительного процессов в плазме. Продукты NETоза — бесклеточные нуклеосомы оказались специфическим маркером для выявления больных RА с ранним атеросклерозом.
Кроме того, тесты in vitro показали, что обработка нейтрофилов сывороткой пациентов с RА приводила к увеличению NET и, что супернатанты этих культур усиливают экспрессию генов, связанных с молекулами адгезии, протромботическими и провоспалительными медиаторами в эндотелиальных клетках.
Синдром Фелти
Синдром Фелти - редкое внесуставное проявление серопозитивного RA, характеризующееся нейтропенией и спленомегалией, приводящее к тяжелым и рецидивирующим инфекциям, особенно кожи и дыхательной системы. Описано несколько механизмов, приводящих к характерному признаку этого синдрома - нейтропении: ингибирование гранулопоэза в костном мозге, снижение индуцированного G-CSF созревания, разрушение периферических нейтрофилов и секвестрация нейтрофилов в селезенке (Klein A., Molad Y., 2021).
Исследования показывают, что подавление гранулопоэза может быть, как клеточно-опосредованным, поскольку было показано, что Т-клетки и моноциты ингибируют гранулопоэз при синдроме, так и неиммуноглобулиновыми гуморальными факторами, поскольку сыворотка пациентов с данным синдромом вызывала ингибирование костного мозга у мышей (Balint G., Balint P., 2004).
У большинства пациентов клетки костного мозга были гиперклеточными со сдвигом созревания влево, что указывало на повышенное разрушение нейтрофилов, тогда как у меньшинства пациентов с синдромом Фелти они были гипоклеточными, что указывало на дефекты гранулопоэза (Burks E., Loughran T., 2006). Кроме того, в контексте данного синдрома также следует упомянуть Т-клеточный лейкоз крупных гранулярных лимфоцитов (T-LGL), поскольку сегодня некоторые авторы постулируют, что эти два патологических состояния являются разными концами спектра одного и того же заболевания (Liu X., et.al., 2021). К этой теории о различных концах одного и того же спектра добавляется исследование, проведенное P. Savola et.al. (2018), которые обнаружили аналогичный процент соматических мутаций STAT3 и профилей цитокинов, но меньшую экспансию клонов Т-клеток у пациентов с синдромом Фелти по сравнению с пациентами с T-LGL. Предполагается, что мутация STAT-3 приводит к увеличению популяции моноклональных цитотоксических лимфоцитов и, следовательно, к их цитотоксической активности в отношении костного мозга и продукции провоспалительных цитокинов, приводящих к нейтропении. Более того, нарушение индуцированного G-CSF созревания, вызванное антителами против G-CSF, и более низкая чувствительность миелоидных клеток к G-CSF также могут способствовать нейтропении при синдроме Фелти.
Нейтрофилы у больных синдромом Фелти могут связываться с иммунокомплексами, что может активировать их, вызывать прилипание к эндотелиальным клеткам и приводить к развитию окислительного апоптоза за счет присутствия преципитированных иммунокомплексов.
Эозинофилы
Базовая эозинофилия выявлется 3,2% пациентов; при этом среднее количество эозинофилов составляет 637,7 ± 107 / мм. Эозинофилия при RA приписывается атопическому синдрому (23,1% пациентов). Через 3 года пациенты с эозинофилией обычно показывают более высокие оценки в вопроснике, посвященным оценке состояния здоровья, более высокий показатель активности по визуальной аналоговой шкале и интенсивность "утренней жесткости" и чаще принимают модифицирующие заболевание антиревматические препараты. Как полагают, исходная эозинофилия не связана с наличием внесуставных проявлений (Guellec D, et.al., 2015).
Базофилы
Дисбаланс Т-хелперов Th1/Th2 играет решающую роль в развитии ревматоидного артрита. Хорошо известно, что базофилы могут влиять на баланс Th1/Th2, усиливая ответ Th2, в то же время, нарушая ответ Th1, принимающий участие в патогенезе ряда заболеваний.
Сообщалось о снижении уровня циркулирующих базофилов при доминантном ответе Th1 у взрослых пациентов с RA, в то время как у детей с ювенильным RA в основном обнаруживается базофилия и доминантный ответ Th2.
Базофилы способны индуцировать Th2-иммунитет, в первую очередь секретируя ключевые Th2-индуцирующие цитокины, а именно IL-4 и стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP), функционируя как профессиональные антигенпрезентирующие клетки. Базофилы являются эффективными производителями цитокинов Th2-типа, таких как IL-4 и IL-13, которые способны усиливать дифференцировку Th0 в Th2 и ингибировать дифференцировку Th0 в Th1 (Socol V., et.al., 2008).
Попутно отметим, что после стимуляции аллергенами и врожденными IgE-зависимыми триггерами или другими методами активации выявлена новая иммунорегуляторная роль базофилов в регуляции баланса Th1/Th2 in vitro и in vivo
Циркулирующие базофилы имеют активированный фенотип и связаны с активностью заболевания. Кроме того, продольное исследование показало, что ответ Th2 доминирует на ранних стадиях RА, тогда как ответ Th1 заметен при длительном хроническо м RА (Tang P., et.al., 2015).
Моноциты
Моноциты появляются после нейтрофильной инфильтрации в соответствии с естественным течением воспаления и секретируют IL-1β и TNF-α, затем IL-17A секретируется клетками Th17, эти цитокины усиливают воспаление
Для раннего начала RA характерен моноцитоз (Coulthard L. et.al., et.al., 2012). Повышенная доля моноцитов CD14+CD16+ связана с более тяжелой ишемической болезнью сердца. Обнаружено, что этот подтип моноцитов повышен у пациентов с RА и связан с более высоким риском субклинического атеросклероза артерий.
Исследования D. Dragoljevic et al. (2018) показали, что изменения оттока холестерина в гемопоэтических стволовых клетках и клетках-предшественниках (HSPC), обнаруженные у пациентов с RА, могут быть возможной связью между воспалением при RА и повышенным уровнем моноцитов. Изменения оттока приводили к пролиферации HSPC, что повышало уровни моноцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Этот процесс, по-видимому, управляется ассоциированными с RА цитокинами (GM-CSF, TNF-a, IL-1β и IL-6). Изменения оттока холестерина остаются в зрелых миелоидных клетках и, как предполагается, связаны с нарушением процесса регенерации.
Рецепторы хемокинов CCR2 и CX3CR1, экспрессируемые моноцитами, взаимодействуют с хемокиновыми лигандами CCL2 (MCP-1) и CX3CL1 (фракталкин), соответственно продуцируемыми FLS, и это взаимодействие способствует их миграции и рекрутированию в синовиум RA. Активированные моноциты на своей поверхности демонстрируют позитивную антигенную экспрессию, такую как CD14, CD16, HLA-DR, toll-подобные рецепторы (TLR) и молекулы адгезии B1 и B2 интегринов.
Моноциты RA соединяются с другими клетками в форме положительной петли при распространении ревматоидного процесса (СD14++ СD16+) продуцируя TNF-α, IL-1β и IL-6.
Преобладающие промежуточные моноциты при RA дифференцируются в М1-макрофаги, играющие основную роль в синовиальном воспалении. Моноциты с CD1+ и CD16- экспрессией дифференцируется в остеокласты - клетки, ответственные за эрозию кости в синовиальных суставах при RA. Клетки Th17 в свою очередь индуцируют продуцирование RANKL FLS, что способствует остеокластогенезу. Цитокины, в основном TNF-α, IL-1 и IL-6, усиливают остеокластогенез. В данном случае, моноциты являются циркулирующими предшественниками макрофагов и остеокластов.
Моноциты при RA экспрессируют более высокие уровни различных белков адгезии, включая фибронектин и интегриновый комплекс В2 CD11b, способствующие адгезии и миграции. Моноциты при RА также экспрессируют индуцирующие пролиферацию лиганды на клеточной поверхности и высвобождают растворимые формы, в значительной степени связанные с активностью заболевания.
Лимфоциты
Наличие антилимфоцитарных антител способно привести к значительному снижению общего количества Т- и В –клеток т.е. лимфопении в периферической крови пациентов с RA.
У пациентов с ревматоидным артритом лимфопения проявляется аберрантными Т-клеточными паттернами. CD4+ наивные Т-клетки и Т-клетки памяти демонстрируют преждевременное старение и чрезмерную деградацию теломер (Fujii H, et.al., 2009).
СD4+ Т - клетки
Мутантный дефект атаксии телеангиэктазии Т-клеток у пациентов с RA приводит к разрушению механизма репарации DNA. Он повышает чувствительность Т-клеток к апоптозу, в то время как истощение апоптозом наивных Т-клеток в конечном итоге ускоряет иммунное старение и пролиферацию аутоиммунных Т-клеток (Shao L, et.al., 2009). Однако, биологическая роль большинства дифференциальных генов связана с развитием и активацией Т-клеток путем оценки экспрессии генов и метилирования DNA CD4+ Т-клеток у пациентов с RA и здоровых людей (Ha E, et.al., 2021).
Появление аутореактивных Т-клеток считается важным патологическим событием у пациентов с RА. Примитивные Т- клетки CD4+ дифференцируются в провоспалительные хелперные Т-клетки (Th1, Th17), которые с легкостью проникают в ткани и вызывают воспаление, сопровождающееся гибелью иммунных клеток. Помимо CD4+ Т – клеток, в патогенезе RA принимают участие фибробласты, такие, как синовииты (FLS), макрофаги и В- клетки. Другие аутоиммунные клетки: денбритные, нейтрофилы, тучные клетки и моноциты, также вносят свой вклад в патогенез RA.
При RА были идентифицированы CD4 + Т-клетки, которые нацелены на цитруллинированные эпитопы, представленные MHC класса II. Также были сообщения, описывающие активированные CD8+ Т-клетки при RA.
СD8+ Т - клетки
CD8+ Т-клетки, которые экспрессируют маркеры активации, широко распространены в суставах пациентов с RA. Следует отметить, что в синовиальной оболочке пациентов с RА обнаруживаются отдельные субпопуляции CD8+ Т-клеток, которые экспрессируют GZMK, GZMB и/или GNLY.
CD4+ Т-клетки пациентов с RA демонстрируют гиперметилированные гены, включая JUN, STAT1, PTEN и CD44, по сравнению со здоровым контролем, тогда как гипометилированные гены включают KRAS и ALB.
В - клетки
Фактор активации В-клеток (BAFF) в сочетании с APRIL поддерживает выживание аутоиммунных В-клеток и способствует аутоиммунному ответу при RA (Samy E., et.al., 2017).
Тромбоциты
Пациенты с ревматоидным артритом (RА) имеют высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Маркеры тромбоцитов участвуют в воспалении, атеросклерозе и тромбозе. Сердечно -сосудистые и связанные с RA факторы могут изменять структуру и функцию тромбоцитов, начиная с мегакариоцитопоэза.
Реактивный мегакариоцитопоэз увеличивает количество циркулирующих тромбоцитов (PLT, P-LCR) и вызывает их гиперактивность (MPV). Гиперактивные тромбоциты воздействуют на синовиальные оболочки, вызывая местное (реактивное) воспаление. Кроме того, тромбоциты взаимодействуют с другими клетками, таргетируясь на сосудистую стенку. Модифицирующие болезнь противоревматические препараты (DMARD) снижают активность тромбоцитов (Gasparyan A, et.al., 2011).
У пациентов с RA уровни экспрессии тромбоцитов CD62P, PMC и sCD40L повышены по сравнению с контрольной группой. Уровни PNC и TAT незначительно выше, а уровень PMP незначительно ниже у пациентов с RA.
Проточную цитометрию обычно используют для определения экспрессии тромбоцитов CD62P, микрочастиц тромбоцитов (PMP), комплексов тромбоцитов-моноцитов (PMC) и тромбоцитов-нейтрофилов (PNC). Предполагается, что увеличение маркеров активных тромбоцитов: CD62P и sCD40L, а также уровней PMC может быть связано с повышенной сердечно-сосудистой смертностью при RA. Тем не менее, ни один из этих параметров не был связан с IMT сонной артерии: это предполагает, что одно значение поперечного сечения может не быть хорошим маркером для атеросклероза (Pamuk G., et.al., 2008)
MPV
MPV может быть связан с активностью RA, однако данные по этому вопросу противоречивы. С одной стороны, MPV коррелирует с маркерами воспаления (ESR и СRP) и активностью заболевания (оценка DAS-28) у пациентов с RА, с другой - MPV обратно достоверно коррелирует с ESR и СRPи DAS-28. Вероятно, низкий уровень MPV отражает активное и / или хроническое воспалительное состояние в организме. Кроме того, MPV можно использовать в качестве отрицательного маркера острой фазы при ревматических заболеваниях.
А. Yildirim et al. (2016) обнаружили, что MPV значительно выше у пациентов с RА по сравнению со здоровым контролем. Тем не менее, была продемонстрировна и отрицательная связь между MPV и активностью заболевания
Противоположные результаты представлены Moghimi et al., поскольку они показали, что значение MPV не может предсказать активность заболевания у пациентов с RA. По мнению Gasparan et.al. при RA низкие значения MPV связаны с обострением заболевания и, вероятно, вызваны увеличением износа тромбоцитов в месте воспаления. Повышение MPV наблюдается из-за приема противовоспалительных препаратов или биологических препаратов, которые изменяют течение заболевания, (анти-TNF-a).
Комбинированные показатели
При RA комбинированные показатели отражают динамику патологического процесса: NLR - начало обострение, PLR - степень активности, MLR – затяжной характер прогрессирующего течения
NLR
На NLR при RA не влияют пол, возраст или используемые лекарства (биологические препараты, стероиды, сульфасалазин, метотрексат или лефлуномид).
Среднее значение NLR составляет 3,88 ± 2,59 у пациентов с RА, 4,10 ± 2,66 в активной группе и 2,28 ± 1,02 в неактивной. NLR коррелирует с ESR, выраженностью боли, остеопорозом и рентгенологическими эрозиями суставов, но не с DAS28 и СRP. RDW показала корреляцию только с NLR. Положительная прогностическая ценность NLR и RDW для активности заболевания составила 93,3% и 90%, а отрицательная прогностическая ценность - 20% и 16,7% соответственно. Для NLR площадь под кривой (AUC) составила 0,78 и при пороговом значении 1,63 диагностическая чувствительность составила 97,7%, а специфичность 50%. Для RDW AUC составила 0,43, а при пороговом значении 14,52 диагностическая чувствительность составила 70,5%, а специфичность 41,7%. Чувствительность и специфичность NLR были выше, чем у RDW. Значительная разница наблюдалась между AUC NLR и RDW. NLR не выявило значимой корреляции с продолжительностью заболевания, TJC, SJC, DAS28-ESR, РF, ACPA или СRP ((Kushwaha S., et. al., 2023).
В другом исследовании NLR имел значительную корреляцию с такими показателями состояния здоровья, как анкета оценки здоровья (HAQ), SF-36, CRP, ESR, VAS, SJC-28 и DAS28-CRP. Однако эти корреляции не были надежными при анализе подгрупп пациентов (Chandrashekara S, et.al., 2017).
В исследовании I.Tekeoğlu et.al. (2016), среднее значение NLR составило 2,93 ± 1,00 у пациентов с RА и 3,92 ± 0,31 у пациентов с высокой активностью заболевания.
NLR и PLR увеличены у пациентов с RА и имеют положительную, но слабую корреляцию с его активностью. Логистический регрессионный анализ показал, что NLR, RF, CRP и ESR были независимо связаны с диагнозом RА, тогда как PLR не был независимо связан с диагнозом. В то же время, NLR более 2,7 является независимым предиктором, в то время как PLR не является независимым предиктором неудачи тройной терапии при RА (Boulos D, et.al., 2019).
Анализ кривой ROC показал, что RF имел AUC 0,974 с чувствительностью 87,5%, специфичностью 91% и точностью 89% для диагностики RА и был наиболее надежным индикатором для лабораторной диагностики этого аутоиммунного заболевания. NLR имеет меньшую ценность, чем CRP и RF, для диагностики RА, но более ценен, чем ESR, которая обычно используется для определения воспалительной активности, связанной с RА (Zengin O, et.al., 2018).
Остеопороз
Наличие значимой корреляции между NLR и остеопорозом подтверждается результатами исследования, проведенного Z. Öztürk et al. (2013) об обратной зависимости между NLR и минеральной плотностью костной ткани (BMD) у пожилых пациентов. Они также сравнили уровни NLR в группах с остеопорозом, остеопенией и контрольной группой и оценили корреляцию между уровнями NLR и BMD среди 1635 пациентов в возрасте ≥ 65 лет и старше. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA) использовалась для измерения BMD в поясничном отделе позвоночника и бедренной кости. Уровни NLR были выше в группе с остеопорозом, чем в группе с остеопенией и контрольной группе (2,54 ± 1,45, 2,37 ± 1,00 и 2,18 ± 0,85 соответственно). NLR имело значительную отрицательную корреляцию с поясничным отделом позвоночника (L2–L4) и оценки шейки бедра. Многомерный анализ показал, что NLR был независимым предиктором остеопороза.
Корреляция NLR с рентгенологическими эрозиями костей
Выводы о значительной корреляции между NLR и рентгенологическими эрозиями кости подтверждаются результатами перекрестного исследования, проведенного K. Maatallah et al. (2021), в которое были включены 53 пациента с RА и измерены маркеры воспаления, включая NLR. Модифицированную оценку Шарпа вместе с ее компонентами (оценкой эрозии и оценкой сужения суставной щели) оценивали с помощью рентгеновских снимков кистей и стоп. Среднее значение DAS28–ESR составило 4,64 ± 1,23. Баллы, превышающие 3,2 (обозначающие умеренную или тяжелую форму заболевания), наблюдались у 43 пациентов. Средние показатели эрозии суставов и сужения суставной щели составили 12,76 ± 15,05 и 33,57 ± 25,80 соответственно, а средний модифицированный балл Шарпа составил 46,33 ± 37,74. Положительная корреляция присутствовала между модифицированной оценкой Шарпа и NLR. Более того, наблюдалась положительная корреляция между NLR и показателем сужения суставной щели.
NMR
В работе J. Obaid et.al. (2023) WBC, количество нейтрофилов, PLT, NMR, LMR и NLR положительно коррелировали с СRP и ESR, но количество моноцитов было обратным. Площадь под кривой для порогового значения NMR 4,7 была равна площади СRP и близка к площади ESR. Это пороговое значение NMR имело чувствительность 87% и специфичность 80%. Пороговые значения LMR и NLR, равные 4,35 и 1,35 соответственно, имели чувствительность и специфичность 62,3% и 90%, 57,4% и 80% соответственно. Корреляционный анализ Спирмена показал, что NMR имел самый высокий коэффициент корреляции с ESR СОЭ (r = 0,529) по сравнению с другими маркерами. Средние значения NMR и ESR у пациентов с RА были повышены в четыре раза больше, чем у пациентов контрольной группы.
В качестве удобного и недорогого воспалительного маркера активности RA NMR превзошел LMR и NLR.
NMR в значительной степени связан с активным язвенным колитом - еще одним воспалительным заболеванием и, следовательно, данный индекс может использоваться для дифференциации рецидива от состояния ремиссии. Повышенный уровень NMR также связан с плохим прогнозом у пациентов с раком поджелудочной железы и может помочь выявить около 90% пациентов с COVID-19 с высоким риском госпитализации в отделение интенсивной терапии; кроме того, NMR является точным предиктором внутрибольничной смертности у тяжелых пациентов с COVID-19 (Rizo‐Téllez S., et.al., 2020).
SII
Высокие уровни SII (In-transform) связаны с повышенной вероятностью ревматоидного артрита. В модели регрессии с ограниченным кубическим сплайном связь между ln-SII и RA была нелинейной. Пороговое значение SII для RА составило 578,25, причем, риск ревматоидного артрита быстро возрастает, когда SII превышает пороговое значение (Liu B., et.al., 2023). У пациентов с более высоким уровнем SII иммунная система находится в состоянии постоянной активации, что приводит к хроническому воспалению суставов и других тканей. Попутно отметим, что SSI полезен для оценки тяжести и прогрессирования псориаза и псориатического артрита. Satis S., et.al. (2021) обнаружили, что уровни SII выше у пациентов с ревматоидным артритом по сравнению со здоровым контролем, и что SII коррелировал с тяжестью заболевания.
Добавить комментарий