Что такое серотонин?

История

    Открытие серотонина (5-НТ) стало результатом совместных усилий ученых еще в начале последней четверти XIX-го века, изучение этого нейромедиатора, особенно, активно  продолжались до второй половины XX-го века и, до сих пор, остаются актуальными. 

       Первые исследователи серотонина выделили из тромбоцитов несвернувшейся крови экстракт, обладающий сосудосуживающими свойствами.   В исследовании, проведенном в Риме в 30-х годах ХХ века, V. Erspamer  выделил молекулу из желудочно-кишечных энтерохромафинных клеток, способную вызывать сокращения гладкой мускулатуры в матке крысы.  Химический анализ идентифицировал молекулу как индоламин, а автор исследования назвал ее энтерамином.

     В 40-х годах прошлого столетия в исследовательском отделе Кливлендской клиники M. Rapport , A. Green , I. Page очистили и описали сосудосуживающее соединение, связанное с гипертонией и образующееся вскоре после коагуляции. С помощью Tour de Force молекула была очищена из 900 литров сыворотки, полученной из 2 тонн бычьей крови. Название «серотонин» появилось после того, как выделенное  вещество было кристаллизовано в 1948 году, поскольку оно было получено из сыворотки («сер») и могло индуцировать тонус сосудов («тонин»). Оказалось, что кристаллическое сосудосуживающее вещество представляет собой единый комплекс, состоящий из креатинина и производных индола, что позволило построить структурную модель 5-НТ на основе УФ-спектрофотометрии. Химический синтез 5-НТ K. Hamlin , F. Fischer в 1951 году обеспечил прогресс в понимании серотонина, подтвердил  фармакологические ег эффекты и позволил их сравнить  с ранее выделенным энтерамином.     

    Оказалось, 5- гидрокситриптамин (5-НТ) одновременно является и гормоном, нейромедиатором и фактором роста . Известно, что через активацию рецепторов подтипа 5-HT2  серотонин оказывает митогенное действие на ряд типов клеток, включая трофобласты, остеобласты и кардиомиоциты.  5-HT, как нейротрансмиттер, регулирует сон, аппетит, настроение и другие важные функции мозга. 

Биохимия серотонина

       С химической точки зрения серотонин представляет собой биоактивный моноамин, который может улавливать свет посредством своего индольного кольца — ключевой ароматической структуры, присутствующей как в серотонине, так и в его предшественнике -  триптофане. Из-за этого свойства триптофан, присутствующий в примитивных одноклеточных организмах ( например , цианобактериях и зеленых водорослях), окислялся высокоэнергетическими солнечными фотонами с образованием важного энергетического метаболита, восстанавливающего никотинамидадениндинуклеотид (NADH) через цепь переноса электронов (Azmitia E., et.al., 2010).

Синтез серотонина

    5-НТ продуцируется  из триптофана под действием триптофан - гидроксилазы, превращается в 5-гидрокситриптофан, который затем дополнительно декарбоксилируется до 5-НТ .  Иными словами , 5-HT продуцируется двумя изоформами триптофангидроксилазы (tph): tph-2 в CNS и tph-1 на периферии  (Walther D, et.al., 2011).

     Незаменимая аминокислота триптофан используется множеством клеток и может быть преобразована в широкий спектр химически родственных продуктов, наиболее известными из которых являются серотонин и и мелатонин, а также кинуренин и кинуренамин. Для превращения триптофана в кинуренин необходимы ферменты, ограничивающие скорость: индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO), встречающаяся повсеместно, за исключением печени, или триптофан-2,3-диоксигеназа (TDO), которая обнаруживается в тканях печени (Oxenkrug G., et.al., 2010).

   Синтез серотонина на периферии ( например , за пределами центральной и кишечной нервной системы) зависит от фермента триптофангидроксилазы 1.

    Клиренс интерстициального серотонина происходит либо путем секвестрации серотонина в энтероциты, либо путем транспорта в систему кровообращения. Энтероциты слизистой оболочки кишечника поглощают серотонин через переносчик серотонина (SERT), а затем он расщепляется моноаминоксидазой (МАО). Оставшийся серотонин поступает в кровообращение через капилляры в подслизистой оболочке кишечной стенки. Попадая в кровоток, большая часть серотонина секвестрируется посредством SERT-опосредованного транспорта внутри тромбоцитов.

Система пищеварения

Большая часть продукции 5-HT образуется в энтерохромаффинных (EC) клетках слизистой оболочки кишечника, который является самым большим эндокринным органом в организме человека и производит почти 90% всего серотонина.  Этот процесс  запускается в ответ на стимуляцию нейронов, ацетилхолин, повышение внутрипросветного давления в кишечнике или низкий рН. После синтеза 5-HT выделяется в кровоток. Серотонин центральной нервной системы неразрывно связан с аппетитом и последующим потреблением питательных веществ — сложный процесс, который тщательно изучен. Ингибирующее действие серотонина на аппетит привело к одобрению агонистов рецепторов для лечения ожирения (Smith S., et.al., 2010). Более того, аспекты пищеварения , выработки инсулина и восстановления печени  зависят от периферической передачи сигналов, опосредованной серотонином (Paulmann N., et.al., 2009). 

Нервная система

    Синтез серотонина также происходит в нейронах ядер шва (5%) и , возможно, в ограниченном количестве  в других структурах головном мозге, оказывая влияние на аффективную и когнитивную сферы .

Периферийный серотонин

      Кроме того, серотонин продуцируется лимфоцитами и бета - клетками поджелудочной железы.

    Периферийный серотонин участвует в развитии сердца , регуляции гемостаза, частоты сердечных сокращений, тонуса гладкой мускулатуры сосудов, моторики кишечника, роста клеток в печени, костях и легочных артерий. Внутрисосудистые эффекты, безусловно, опосредованы серотонином тромбоцитов.

Система кровообращения

       Серотонин упакованный в везикулы с помощью везикулярного моноаминового транспортера в нейроэндокринных клетках, секретируется в кровоток, где поглощается тромбоцитами и хранится в этих клетках высоких концентрациях . 

Тромбоциты

     Тромбоциты поглощают 5-НТ из кровотока через транспортер обратного захвата серотонина (SERT) на мембране и сохраняют его в виде плотных гранул под действием везикулярного транспортера моноаминов (VMAT-2).  Поскольку тромбоцитам не хватает Tph, они не способны синтезировать серотонин и, таким образом, действуют исключительно как транспортеры. Попав внутрь тромбоцитов, везикулярные переносчики моноаминов компартментализируют серотонин в плотные гранулы. Как и во многих типах клеток, тромбоциты также могут разрушать гранулярный серотонин под действием МАО (Sandler M., et.al., 1981).

     Тромбоциты обладают способностью накапливать и высвобождать 5-HT и, таким образом, регулировать его уровень в периферической крови. В норме концентрация серотонина в крови поддерживается на уровне 1–5 нг/мл, но возрастает в 1000 раз при активации тромбоцитов в ответ на воспаление.

    Серотонин тромбоцитов, играет роль во всех функциях тромбоцитов: гемостазе, тромбозе и в иммуннитете. Внеклеточный серотонин, происходящий из клеток EC, вызывает увеличение количества везикул, доставляющих SERT к мембране, и, таким образом, 5-HT секвестрируется в клетках тромбоцитов.

    Основная роль тромбоцитов заключается в регуляции гемостаза после травмы. После активации тромбоциты выделяют серотонин, который, таким образом, свободно связывается с рецепторами в различных тканях,  с рецептором 5-HT2A на тромбоцитах. Высвобождение серотонина  приводит к агрегации тромбоцитов. 

Рецепторы серотонина.

 Как структурные, так и иммунные клетки, такие как макрофаги, реагируют на 5-HT через один из рецепторов, связанных с белком 14 G, или через процесс, зависящий от транспортера 5-HT, называемый «серотонилированием» (Millan M., et.al., 2011).   Оба механизма приводят к активации пути RhoA/Rho kinase (ROCK), который является хорошо известным регулятором цитоскелета и фагоцитоза, включая фагоцитоз апоптотических клеток (эффероцитоз). Результаты исследования показывают, что 5-HT эффективно ингибирует фагоцитоз апоптотических клеток, карбоксилированных гранул и латексных гранул перитонеальными макрофагами, но не влияет на поглощение IgG-опсонизированных эритроцитов через рецептор Fcγ (Tanaka T., et.al., 2014). 

     Приблизительно 18 генов кодируют не менее 15 5-НТ рецепторов. Эти рецепторы разделены на 7 подсемейств (5-HT1-7). За исключением 5-HT3, который является лиганд-закрытым каналом, эти рецепторы связаны с G-белком. Серотониновые рецепторы экспрессируются в иммунных клетках и оказывают иммунорегуляторное воздействие на моноциты, лимфоциты, тучные клетки и тромбоциты .  

   Самое большое семейство рецепторов серотонина 5-HT1 состоит из пяти членов, названных 5-HTR1A, 5-HTR1B, 5-HTR1D, 5-HTR1E и 5-HTR1F. Несколько исследований, проведенных с этими рецепторами семейства 5-HT1, показали, что они могут участвовать в различных физиологических процессах, таких как регуляция активности нейронов, нейропротекция и в патогенезе заболеваний, например, нейропсихиатрических (боль, мигрень, расстройства тревожного и депрессивного спектров ) и онкологических (Haleem D ., 2018; Vila-Pueyo M. , 2018; Newman-Tancredi A., et.al., 2022).

  Функции 5-HT также опосредуются транспортером серотонина (SERT) и ковалентным связыванием с различными эффекторными белками.

Серотонин в патогенезе различных заболеваний

     Серотонин является нейротрансмиттером центральной нервной системы (CNS), наиболее известным своей ролью в регулировании настроения, аппетита, сна и когнитивных функций, таких как память и обучение 

      Серотонин  выполняет множество важных эндокриноподобных функций за пределами CNS, включая его способность регулировать вазоконстрикцию, пролиферацию, остеокластогенез, секрецию инсулина и функцию тромбоцитов. В литературе также предполагается, что 5-НТ является важным регулятором иммунной системы, играющим роль в патогенезе аутоиммунитета, воспалительных заболеваний кишечника, легочной гипертензии, остром повреждении легких, астме и хронической обструктивной болезни легких.  

Нейропсихиатрические расстройства

Расстройства тревожно-депрессивного спектра

     Изменение концентрации 5-НТ в некоторых структурах мозга связано с тревожными и депрессивными расстройствами. Так , пациенты с обсессивно-компульсивным расстройством имеют пониженные уровни 5-НТ-транспортера (5-НТТ) и содержание 5-НТ2А со сниженными способностями к связыванию. . При этом известно, что 5-HT2A экспрессируется в периферических лимфоцитах и ​​центральной нервной системе (CNS). 

    Считается, что низкий уровень серотонина способствует высокой частоте (~ 35%) клинически значимой депрессии ( Reijnders J., et.al., 2008).

     Отмечено наличие дисфункции транспортера серотонина при большой депрессии (Langer S., et.al., 1987).  На сегодняшний день очень мало исследований измеряли поглощение серотонина, и результаты противоречивы. Некоторые авторы сообщили об отсутствии существенных различий, а другие отметили доказательства снижения поглощения серотонина у суицидальных пациентов (Marazzati D., et.al. 1995).

Импульсивность

     Полиморфизм гена-транспортера 5-HT ( 5-HTTLPR ) может влиять на импульсивность у людей (Gatt J., et.al., 2015).

Агрессия

      Периферическая функция метаболического пути 5-HT может служить важным предиктором агрессивного поведения (Comai S., et.al., 2016).

Расстройства аутистического спектра

     Более низкие уровни связывания рецептора 5-HT2A обнаружены у пациентов с расстройствами аутистического спектра, причем, снижение уровня 5-НТ-транспортера выявлено в медиальной лобной коре детей с этими расстройствами. 

Синдром дефицита внимания и гиперактивности

    Симптомы ринита и экземы с повышенным риском синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD). У детей с этой патологией наблюдался значительно более низкий уровень гемоглобина и серотонина; более высокий уровень IgE  и количество эозинофилов, чем у детей контрольной группы (Wang L-J., et.al., 2018).

    Зависимость «доза-реакция» между количеством факторов риска и восприимчивостью к ADHD  подтверждает идею о том, что его причины может быть многогранны, либо сосуществует с аллергией, иммунологическим стрессом, анемией и низкими уровнями 5-НТ из-за общей этиологии (Faraone S., et.al., 2014). Интересно, что некоторые факторы питания и аллергические реакции связаны с уровнем серотонина.

Шизофрения

     При шизофрении серотонинергический путь взаимодействует с дофаминергическим путем, усиливая патологический процесс. Однако, в настоящее время еще не подтверждены значительные изменения в рецепторах 5-НТ или экспрессии 5-НТТ среди больных шизофренией.

Болезнь Паркинсона

    Никий уровень серотонина в крови коррелирует с повышенной концентрацией железа в черной субстанции при болезни Паркинсона , даже на очень ранней стадии этого нейродегенеративного расстройства (Jellen L., et.al., 2021).

     Транспортер серотонина (SERT) регулирует концентрацию железа в вентральной части среднего мозга. Генетическая изменчивость, приводящая к дисфункции SERT, связана с более высокими концентрациями железа в этой части мозга у пораженных рекомбинантных инбредных линий мышей, а нокауты SERT показали избирательное снижение содержания железа в той же области  и его экспрессия/активность изменяются белками, разрушенными при болезни Паркинсона, включая ⍺-synuclein и провоспалительный TNF-⍺. 

     В спинномозговой жидкости низкие концентрации серотонина у пациентов с болезнь Паркинсона коррелируют с более высокими концентрациями трансферрина - белка, транспортирующего и регулирующего железо. Кроме того, низкий уровень серотонина и более высокий уровень железа и трансферрина в спинномозговой жидкости связаны с умственной усталостью и  депрессией. Более высокие показатели депрессии и «замирание походки» -  два синдрома, связанные с низким уровнем серотонина в плазме и/или спинномозговой жидкости, ассоциированы с более высоким уровнем железа черной субстанции у пациентов с болезнью Паркинсона. Ассоциация депрессия-ниграль-железо присутствует даже у пациентов с легкой выраженностью симптомов, что указывает на раннюю взаимосвязь концентрации железа в стриатуме и уровнем серотонина в крови (SERT является основным фактором, определяющим концентрацию серотонина в плазме).

Аллергия и аутоиммунные заболевания

     5-HT способствует развитию аллергического воспаления дыхательных путей и их гиперреактивности и ремоделированию в моделях астмы.

     5-НТ ассоциируется с воспалением кишечника и заболеваниями , связанными с последним ( синдром раздраженного кишечника, аутоиммунные воспалительные заболевания кишечника ). 

        Ряд иммунорегуляторных функций также был открыт у серотонина.  Теоретически, периферический, то есть, в основном тромбоцитарный, и центральный, т.е. нейрональный, серотонин (или оба) способны модулировать иммунные ответы.

     В литературных обзорах обсуждалась возможность нейроиммунного взаимодействия серотонина через вегетативную нервную систему, но исследователи обнаружили, что в случае серотонина соблюдаются только два из четырех обязательных критериев этой взаимосвязи: серотониновые рецепторы присутствуют на иммунных клетках и серотонин оказывают иммунорегуляторное действие. Однако в случае серотонина два других критерия не применяются. Одним из критериев считается локальная ассоциация нейротрансмиттер-специфических нервных волокон с иммунными клетками (серотонин может поглощаться норадренергическими терминалами на гладкомышечных клетках, подобно клеткам мозгового вещества надпочечников). Другим критерием является исключительная поставка нейротрансмиттеров иммунных клеток-мишеней / органа нейронами, то есть то, что орган-мишень может быть истощен серотонином путем денервации. Следовательно, более вероятно, что серотонин, полученный из не нейронов, оказывает большинство иммунорегуляторных эффектов. Также предполагается, что иммуномодулирующее действие серотонина опосредовано в основном через периферические механизмы, направленные на циркулирующие иммунные клетки. 

Эндокринные заболевания

   Серотонин также играет важную роль в эндокринной секреции, в контроле энергетического баланса и метаболизма, в частности, в регуляции гомеостаза глюкозы и метаболизма липидов. 5-HT способствует регенерации метаболических органов, например, регенерации печени после потери ее объема после резекции.  

   Актуальной темой в области периферического 5-HT является быстро растущее признание его роли в ожирении и энергетическом обмене. Количество триптофана - предшественника 5-HT, снижено у тучных людей и даже потеря веса не повышает концентрацию этой аминокислоты в кровотоке (Breum L., et.al., 2003).

Онкологические заболевания

   Несмотря на то, что роль серотонинергической системы у больных раком в значительной степени не изучена, поздние стадии рака молочной железы коррелируют с повышенным уровнем системного серотонина (Frobe A., et.al., 2014). В мышиных моделях меланомы и лимфомы лечение SSRI уменьшало рост опухоли на 50%, ингибировало продукцию IL-10 и IFN- γ и увеличивало продукцию IL- 1β. Флуоксетин и циталопрам ингибируют прогрессирование заболевания в модели артрита у мышей, индуцированной коллагеном, а также в культурах синовиальных мембран человека при ревматоидном артрите. Кроме того, макрофаги пациентов с RА демонстрируют нарушение передачи сигналов TLR-3, -7, -8 и -9 после воздействия SSRI (Sacre S., et.al., 2010).

Фармакотерапия

     Синтезировано много препаратов, влияющие на серотонинергическую систему, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), причем, гипотетически считается, что они вызывают иммуносупрессию. Так, было показано, что флуоксетин – препарат из группы SSRI, может подавлять прогрессирования экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. 

Роль серотонина в гемопоэзе

   Гипотеза о роли 5-НТ в гемопоэзе, была первоначально предложена несколько десятилетий назад, но только в настоящее время становятся ясными механизмы и важность передачи сигналов 5-НТ в продукции и выживании клеток крови. Совсем недавно центр воздействия 5-НТ на кроветворение переключился на костный мозг и гемопоэтические стволовые клетки/клетки-предшественники.

    Исследование in vitro показало, что 5-HT усиливает экспансию CD34 ⁺ клеток человека до коммитированных предшественников с ранним многолинейным возрастом, включая CFU-E и BFU-E (Noveck R., Fisher J., 1971). Повышение 5-HT вызывает экспансию CD34 ⁺ клеток пуповинной крови в ранние стволовые/предшественники и предшественники мультилинии, причем, это может стимулировать образование стромальных клеток костного мозга (Yang M., et.al., 2007).  Основываясь на своих выводах, M. Yang et.al.  пришли к выводу, что 5-НТ участвует в продвижении гемопоэтических стволовых клеток и микроокружения костного мозга, и что 5-НТ может использоваться для расширения ex vivo гемопоэтических стволовых клеток при трансплантации.

   В последние годы стало известно, что у пациентов, принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), снижается костная масса и повышается риск переломов. Многие исследования связывают депрессию и лечение депрессии с остеопорозом,  причем, замечено, что более тяжелые уровни депрессии коррелируют со снижением минеральной плотности костной ткани.

      Уровни серотонина в нише стволовых клеток значительно ниже, чем те, которые обычно измеряются в периферической крови, причем, 5-НТ, как, впрочем, и гистамин влияет на пролиферативный потенциал стволовых клето. Различные результаты были получены для серотонина, и его концентрации в большинстве случаев были ниже предела количественного определения используемого метода (< 0,2 нг/мл), что можно сравнить только с плазмой периферической крови. В единичных случаях наблюдался значительно более высокий уровень серотонина, и это касалось заболеваний, связанных с повышенным количеством мегакариоцитов в костном мозг. Уровни гистамина и серотонина в последнем коррелировали с конкретными группами гематологических заболеваний. (Janus T., et.al., 2023).