Циркадные ритмы - это эндогенные 24-часовые колебания в физиологии и поведении, которые позволяют организму предвидеть и адаптироваться к изменяющимся временным потребностям окружающей среды ( Johnson et al., 2004 ).Термин « циркадный» происходит от латинского слова « около» , означающего «приблизительно», и « diem» , означающего «день». Цикл сна / бодрствования, пожалуй, самый очевидный пример циркадного ритма. Другие примеры включают суточные колебания двигательной активности, температуру тела, частоту сердечных сокращений, артериальное давление, печеночный метаболизм и секрецию гормонов ( Hastings et al., 2008). До недавнего времени считалось, что большинство (если не все) циркадные ритмы являются продуктом ауторегуляторных транскрипционно-трансляционных петель обратной связи (TTFL).
Тело среднего взрослого человека содержит приблизительно 4,5 литра крови, что составляет примерно 7% от общей массы тела ( Cameron et al., 1999 ). Плазма составляет 55% цельной крови, в то время как клетки крови составляют оставшиеся 45% ( Waugh and Grant, 2010 ).
Эритроциты являются наиболее распространенным типом клеток крови, на их долю приходится около 25% всех клеток в организме человека. Они транспортируют кислород из легких в ткани, где он используется для аэробного дыхания, генерируя энергию в форме аденозинтрифосфата (АТФ). Для выполнения этой роли в цитоплазме эритроцитов содержится гемоглобин, железосодержащий белок транспорта кислорода. Для того , чтобы вместить как можно больше гемоглобина, эритроцитам не хватает ядра и других органелл. Ритмические свойства эритроцитов человека впервые привлекли внимание, когда наблюдались 24-часовые колебания ферментативной активности гексокиназы и аденонзин-деаминазы. Наконец, следует отметить, что не только внутриклеточные процессы в эритроцитах подвергаются 24-часовым колебаниям. Количество эритроцитов в крови также меняется ритмично (например, Oishi et al., 2006). Этот параметр, по-видимому, находится под контролем тактового гена, поскольку у мышей-мутантов CLOCK ритм подавлен и сдвинут по фазе ( Oishi et al., 2006).
Лейкоциты составляют около 1% от общего объема крови и участвуют в иммунном ответе против инфекции и рака ( Alberts et al., 2002 ). Их можно разделить на 5 категорий: лимфоциты, нейтрофилы, моноциты, эозинофилы и базофилы, которые отличаются по численности, структуре и функции. В свою очередь, лимфоциты можно подразделить на естественные клетки-киллеры (NK), В-клетки и Т-клетки. Подобно эритроцитам, количество лейкоцитов в крови демонстрирует 24-часовые колебания (например, Oishi et al., 2006 ). Опять же, этот параметр, по-видимому, находится под контролем тактового гена, так как ритм замедлен и задержан по фазе у мышей-мутантов CLOCK. Поскольку количественно оценить экспрессию генов часов в лейкоцитах относительно легко, а фаза наблюдаемых ритмов часто коррелирует с физиологическими и поведенческими ритмами человека (например, цикл сна / бодрствования), ритмы генов часов лейкоцитов можно использовать в качестве биомаркера. во время диагностики и лечения нарушений сна и циркадного ритма ( Kusanagi et al., 2008 ). Фактически, они предоставляют простые и неинвазивные средства для оценки функции циркадной системы при любом заболевании ( Fukuya et al., 2007). Тем не менее, важно отметить, что ритмы часовых генов в лейкоцитах отнюдь не идентичны ритмам в супрахиазматическом ядре (SCN), «главном» циркадном ритме в мозге ( Teboul et al., 2005 ; Weigl et al., 2013 ). Более того, при определенных обстоятельствах ритмы лейкоцитов и SCN могут стать несвязанными.
Интересно, что существуют суточные ритмы тяжести аллергических состояний, таких как аллергический ринит (например, Smolensky et al., 2007 ); симптомы хронических воспалительных заболеваний, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких и ревматоидный артрит ( Durrington et al., 2014 ); и реакция организма на инфекцию (Alamili et al., 2014 ). Как основные клеточные эффекторы иммунной системы, лейкоциты, вероятно, ответственны за эти ритмы.
Эозинофилы составляют от 1% до 6% от общей популяции лейкоцитов ( Nigam and Ayyagari, 2007 ) и являются основной защитой организма от внешних паразитов, таких как ленточные черви и анкилостомы ( Alberts et al., 2002 ). Они также модулируют аллергические воспалительные реакции посредством высвобождения цитокинов, хемокинов, факторов роста, липидных медиаторов и основных белков, хранящихся в гранулах, включая основной основной белок (MBP), эозинофильную пероксидазу (EPO), эозинофильный катионный белок (ECP) и эозинофилы протеин Х / эозинофильный производный нейротоксин (EPX / EDN) ( Kariyawasam and Robinson, 2006 ; Hogan et al., 2008 ; Stone et al., 2010). Хорошо известно, что симптомы аллергических состояний, таких как аллергический ринит, наиболее выражены в период с полуночи до раннего утра ( Smolensky et al., 2007 ). Возможно, что эозинофилы вносят вклад в это ежедневное изменение, поскольку культивируемые человеческие эозинофилы демонстрируют циркадные колебания в экспрессии ECP и EPX / EDN ( Baumann et al., 2013 ).
Базофилы являются наименее распространенным типом лейкоцитов, составляя менее 1% от общей численности населения ( Nigam and Ayyagari, 2007 ; Marone et al., 2014 ). Количество циркулирующих базофилов у взрослых изменяется ежедневно ( Osada, 1956 ; Boseila, 1959 ). Вместе с тканевыми тучными клетками базофилы высвобождают химический гистамин ( Alberts et al., 2002 ; Marone et al., 2014 ), который является центральным в аллергических воспалительных реакциях и демонстрирует ежедневные изменения у людей ( Friedman et al., 1989). Они также секретируют антикоагулянтный гепарин, эозинофил- и нейтрофил-привлекающие хемокины (например, IL-8 / CXCL8) и цитокины, которые способствуют дифференцировке Т-хелперов (например, IL-4) ( Stone et al., 2010 ; Marone et al. al., 2014 ).
Тромбоциты представляют собой фрагменты цитоплазмы, полученные из резидентных клеток костного мозга, называемых мегакариоцитами ( Machlus et al., 2014 ). Как и эритроциты, они безядерные, но обладают некоторыми органеллами, такими как митохондрии. По аналогии с эритроцитами, они показывают циркадные характеристики, несмотря на отсутствие ядра. Например, уровни антиоксидантного фермента глутатиона колеблются с 24-часовой периодичностью в человеческих тромбоцитах, культивируемых в условиях постоянного света или постоянной темноты ( Radha et al., 1985 ). Вместе с волокнистым белком фибрином тромбоциты образуют сгустки крови, чтобы ограничить кровопотерю в случае повреждения кровеносных сосудов («гемостаз»). Хотя это является частью здорового процесса заживления, сгустки крови иногда препятствуют потоку крови в кровеносном сосуде («тромбоз»), что может привести к инфаркту миокарда (инфаркту) или ишемическому инсульту. Интересно, что возникновение этих событий демонстрирует ежедневные колебания; они происходят чаще всего утром, между 6.00 и 12.00 часами. Это может отражать 24-часовой ритм в функции тромбоцитов. Циркадную фазу определяли по измерениям температуры тела. Регулярный забор крови выявил сильные циркадные колебания в маркерах агрегации тромбоцитов, адгезии тромбоцитов и лейкоцитов и адгезии тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Важно отметить, что каждый из этих ритмов достиг максимума в моменты циркадного времени, соответствующие 8.00–9.00 часам ( Scheer et al., 2011 ). Агрегация тромбоцитов находится под контролем часового гена, поскольку она демонстрирует суточную вариабельность у мышей дикого типа, но не у мышей-мутантов CLOCK ( Ohkura et al., 2009 ). Существуют также доказательства того, что CLOCK регулирует ритмическую экспрессию тромбопоэтина ( ТРО ), который, в свою очередь, регулирует образование тромбоцитов из мегакариоцитов ( Tracey et al., 2012 ). Этот механизм может вносить вклад в ежедневную ритмичность числа циркулирующих тромбоцитов, которая достигает пика ближе к вечеру у здоровых людей.
Генные часы также имеют отношение к В-клеточным раковым заболеваниям, таким как лимфоцитарная лейкемия, лимфома Беркитта и диффузная крупная В-клеточная лимфома (DLBCL) ( Taniguchi et al., 2009 ).Гематологические ритмы также имеют отношение к лечению рака, так как иммуносупрессивные эффекты противоопухолевых препаратов заметно различаются в зависимости от времени введения препарата ( Van Dycke et al., 2015 ).
Гематологическая система выполняет ряд важных функций, включая транспорт кислорода, выполнение иммунного ответа против опухолевых клеток и вторжения патогенных микроорганизмов и гемостаз (свертывание крови). Эти роли выполняют эритроциты (эритроциты), лейкоциты (лейкоциты) и тромбоциты (тромбоциты), соответственно. Важно отметить, что циркадные ритмы проявляются в функции всех трех типов клеток. Поскольку эритроциты безядерны, циркадные ритмы в этих клетках свидетельствуют о существовании нетранскрипционных циркадных часов. С клинической точки зрения ритмы лейкоцитов могут лежать в основе суточных изменений тяжести аллергических реакций, симптомов хронических воспалительных заболеваний, и реакция организма на инфекцию, в то время как ритмические свойства тромбоцитов могут объяснить ежедневные колебания частоты сердечных приступов и инсультов.
Добавить комментарий