В простых анализах лабораторной медицине воспаление, вызванное инфекциями, раком , аллергией или аутоиммунитетом, обычно оценивают по дифференциальному количеству лейкоцитов, скорости оседания эритроцитов или уровню С-реактивного белка (СRP) в периферической крови. Более сложные иccледования крови включают проточный цитометрический анализ (например, субпопуляций лимфоцитов) или количественное определение растворимых иммунных медиаторов, таких как прокальцитонин (PCT), иммуноглобулины (например, IgG, IgA), факторы комплемента (например, C3, C4), фибриноген, цитокины (например, интерлейкин-6, IL-6) или их рецепторы (например, растворимый рецептор IL-2, sIL-2R). Для некоторых из этих параметров 24-часовые ритмы были зарегистрированы у здоровых людей. Хотя некоторые из этих ритмов имеют высокую амплитуду, надиры и пики остаются в пределах нормального диапазона референтных значений. В целом, 24-часовые ритмы более устойчивы для количества циркулирующих лейкоцитов, чем для растворимых медиаторов.
Временные изменения количества клеток в основном отражают острые изменения лейкоцитарного трафика. Ритмы в растворимых иммунных параметрах может быть труднее обнаружить, чем в лейкоцитах, потому что период полураспада растворимых факторов слишком велик (например, СRP/PCT ~ 20 часов, IgG ~ 25 дней) или потому, что их системные уровни смешиваются с процедурой повторного забора крови в экспериментальных условиях (например, локальное высвобождение IL-6 в месте внутривенного введения иглы).В общем, любой клеточный или растворимый параметр в периферической крови также может измениться из-за смещения плазмы в кровоток или из него. У здоровых людей гематокрит, который является показателем сдвигов в плазме, показывает значительный 24-часовой ритм, который, хотя и с меньшей амплитудой, чем у иммунологических параметров, может влиять на иммунные ритмы и должен учитываться при анализе. Учитывая устойчивые 24-часовые ритмы в подмножествах лейкоцитов крови у людей, эта заметка сосредоточен на временной регуляции трафика иммунных клеток.
Ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) и симпатическая нервная система (SNS)
C самого начала стоит отметить противоположные ритмы в различных подмножествах лейкоцитов и подчеркнуть, что они управляются главным образом осью гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) и симпатической нервной системой (SNS). Медиаторы этих систем стресса — гормон кортизол и катехоламины адреналин и норадреналин действуют на иммунные клетки, которые, в свою очередь, изменяют экспрессию или функцию промигрирующих молекул . Примечательно, что высвобождение кортизола и катехоламинов зависит от центрального водителя ритма в супрахиазматических ядрах гипоталамуса (SCN), но также зависит от факторов окружающей среды, физических и психосоциальных стрессоров и изменений поведения. Сон является важным примером такого влияния поведения: по сравнению с ночным бодрствованием сон дополнительно подавляет уровни кортизола и катехоламинов и, таким образом, активно способствует ритмической регуляции числа лейкоцитов. Кроме того, циркадная система , сон, медиаторы стресса и иммунные параметры различаются у мужчин и женщин и меняются на протяжении всей жизни.
Ось HPA и SNS являются двумя основными стрессовыми системами, которые подготавливают организм к борьбе, бегству или замиранию в ответ на вызов окружающей среды, в основном путем мобилизации и перераспределения энергии в требующие ткани. Поскольку стрессоры были эволюционно связаны с ранами, разумно активировать иммунную систему, чтобы отразить вторжение патогенов и инициировать заживление тканей. Действительно, провоспалительные процессы при остром стрессе были описаны и, по-видимому, вовлекают в основном врожденные иммунные клетки, а также атипичные сигнальные глюкокортикоидные рецепторы (GR) или α - адренорецепторы (αAdR). С другой стороны, существуют также острые противовоспалительные, иммунорегуляторные эффекты медиаторов стресса на врожденные и адаптивные иммунные клетки с участием геномной GR-сигнализации или βAdR. Т-клетки, по-видимому, экспрессируют только βAdR и не экспрессируют αAdR и поэтому в основном реагируют на противовоспалительное действие катехоламинов.
Наиболее сильным иммунологическим феноменом при активации SNS является увеличение количества лейкоцитов, которое врачи часто распознают у пациентов как «стрессовый лейкоцитоз». Стрессовый лейкоцитоз, также называемый «адренергическим лейкоцитозом», известен с начала 1900-х годов в медицине и исследованиях на людях и описывает быстрое увеличение количества циркулирующих субпопуляций лейкоцитов в ответ на физический или психосоциальный стрессор. Он появляется в течение нескольких минут, так как быстродействующий адреналин, который мгновенно высвобождается мозговым веществом надпочечников в кровоток при симпатической активации, связывается с β 2 AdR на иммунных клетках и мобилизует «стрессовые лейкоциты» из маргинального пула в кровоток. Эти стрессовые лейкоциты представляют собой нейтрофилы, а также цитотоксические эффекторные клетки, такие как CD16 + моноциты, CD16 + NK-клетки и Т -лимфоциты. Все эти подмножества резко увеличиваются у здоровых людей также при экспериментальной инфузии адреналина. В стационарных условиях стрессовые лейкоциты прилипают к эндотелию посткапиллярных венул различных органов, образуя маргинальный пул. Спонтанная адгезия CD16 + NK-клеток и Т -лейкоцитов к активированному эндотелию и деадгезия эпинефрином были продемонстрированы in vitro . Несколько исследований на здоровых людях (в которых фенотипировали стрессовые лейкоциты и применяли in vivo и in vitro адреналин, агонисты или блокаторы βAdR) выявили промигрирующие молекулы, которые предположительно управляют процессами адгезии и деадгезии: кажется, что стрессовые лейкоциты формируют маргинальный пул когда, например, передача сигналов фракталкина/CX3CR1 или антигена/Т-клеточного рецептора (TRC) активирует их интегрины (например, β 2 -интегрин CD11a/CD18, известный как «лейкоцитарный функциональный антиген-1», LFA-1) и позволяет связываться к соответствующим эндотелиальным лигандам (например, молекуле межклеточной адгезии-1, ICAM-1).
Краткая история
Уже в 1980-х годах Або и соавт. ( Abo et al.) сообщили о противоположных ритмах числа подмножеств Т-клеток в крови человека с пиком «клеток Tμ» в ночное время и «клеток Tγ» в течение дня. Клетки Tμ были идентифицированы по IgM-индуцированному формированию розеток эритроцитов овцы и составляли около 50% лимфоцитов. С другой стороны, меньшая популяция клеток Tγ была идентифицирована по IgG-индуцированному формированию розеток. По сравнению с Tμ-клетками, Tγ-клетки не рециркулировали через лимфатические узлы и грудной проток, были крупнее, имели более короткий период полужизни и более высокую степень дифференцировки. Позднее сообщалось, что они состоят лишь на четверть из «настоящих Т-клеток», а в остальном из естественных ( натуральных) киллеров (NK).
Несколько десятилетий спустя противоположные ритмы были подтверждены в субпопуляциях лимфоцитов человека, которые были идентифицированы с помощью многопараметрической проточной цитометрии с окрашиванием на поверхностные маркеры (кластеры дифференцировки, CD), необходимые для рециркуляции между кровью и лимфатическими узлами (например, CD62L, CCR7). или охарактеризовать дифференцировку клеток и цитотоксичность (например, CD45RA, CD16, CD56). . Полученные данные показали, что клетки Tμ идентичны наивным и центральным CD4 + и CD8 + T-клеткам памяти, которые представляют собой T-клетки на ранних стадиях дифференцировки. Напротив, клетки Tγ включают высокодифференцированные цитотоксические эффекторные клетки, такие как CD8 + эффекторные Т-клетки памяти, реэкспрессирующие CD45RA (CD8 + Temra ), CD4 - CD8- ( двойные негативные) Т-клетки и NK-подобные Т-клетки. В дальнейшем мы будем переименовывать Tμ и Tγ клетки в соответствии с их стадиями дифференцировки с терминами T Early ( наивные и центральные Т - клетки памяти ) и Т поздние ( CD8 + Temra , двойные негативные и NK - подобные Т - клетки) соответственно.
Сон
Сон - состояние, характеризующееся периодом сниженной реактивности на раздражители, относительной бездеятельностью, измененнием сознания и (по сравнению с комой) и легкой обратимостью. Его можно объективно измерить с помощью полисомнографии (включая электроэнцефалографические, электроокулографические и электромиографические записи), которая позволяет надежно различать разные стадии сна. Обычно он начинается со стадии сна 1 (N1), которая представляет собой переходное состояние между сном и бодрствованием, за которым следует легкий сон (N2), глубокий сон (N3, также называемый медленным сном, SWS) из-за его низкой частоты. электроэнцефалографических волн) и, наконец, сон с быстрыми движениями глаз (REM) (R). В течение ночи происходит 4–5 таких циклов сна, и первоначальное преобладание SWS сменяется более длительными периодами быстрого сна в утренние часы, регуляция сна осуществляется двумя факторами: гомеостатический процесс S увеличивает давление сна в ответ на увеличение продолжительности бодрствования и в первую очередь способствует SWS после накопления веществ, регулирующих сон, таких как аденозин, фактор некроза опухоли и IL-1, во время бодрствования. Циркадный процесс С приводит к различной склонности ко сну в зависимости от времени суток. Он противодействует процессу S в дневное время, поскольку способствует бодрствованию с участием сигнализирующих нейротрансмиттеров, таких как норадреналин, дофамин, серотонин и гистамин. Вечером, когда процесс S высок, а процесс C снижается, начинается сон, который демонстрирует типичную хореографию циклов N1, N2, N3 и R. Двухпроцессная модель прекрасно иллюстрирует, что сон регулируется циркадной системой. С другой стороны, сон может сбрасывать клеточные часы в SCN и на периферии, демонстрируя сильное двунаправленное взаимодействие между этими двумя системами.
Сон и лейкоциты
Сон (по сравнению с экспериментальным лишением сна) резко подавляет ось HPA и SNS. Во время обычного сна уровень адреналина у здоровых людей постепенно снижается от бодрствования до N1, N2, N3 и быстрого сна. Параллельные оценки количества лейкоцитов в таких мелких повторных заборах крови каждые 10 мин у спящих лиц в настоящее время отсутствуют. Однако использование 1,5-3-часовых интервалов для забора крови во время регулярного цикла сна-бодрствования, фиксировало параллельное ночное снижение адреналина , CD16 + моноцитов , CD16 + NK-клеток и CD8 + Temra , за которым следует утренний подъем этих параметров. Эти ритмы были заметно ослаблены в состоянии непрерывного бодрствования, когда участники воздерживались от двигательной активности или приема пищи в ночное время, демонстрируя острое регуляторное влияние сна на эти параметры. Что касается оси HPA, ритм кортизола находится под жестким контролем SCN. Тем не менее, наблюдается небольшое снижение уровня кортизола во время сна по сравнению с ночным бодрствованием, что может быть упущено при нечастых протоколах забора крови. В то же время наблюдается более резкое повышение уровня кортизола утром после сна по сравнению с ночным бодрствованием. Следовательно, сон увеличивает амплитуду ритма кортизола. Снижение уровня кортизола во время сна должно приводить к повышенному высвобождению клеток костного мозга и, следовательно, к увеличению количества Т в крови на ранних стадиях .во сне по сравнению с бодрствующими людьми. Неожиданно верно обратное: сон по сравнению с ночным бодрствованием резко снижает пик циркулирующего тестостерона на ранней стадии , устойчивое явление, которое также можно наблюдать при подсчете общего количества CD4 + или CD8 + Т-клеток . SWS, по-видимому, играет центральную роль в этом эффекте сна, поскольку стимуляция электрофизиологических медленных волн может еще больше снизить уровень кортизола у спящих людей и привести к параллельному снижению числа Т-клеток в крови.
Иммунологические процессы демонстрируют не только 24-часовые ритмы, но и недельные и годовые колебания. Пик нейтрофилов приходится на зиму, когда количество лимфоцитов самое низкое. Интересно, что управляемая интегрином адгезия и защитные функции нейтрофилов проявляют максимум летом , т. е. когда количество нейтрофилов в крови низкое. Эти результаты показывают, что количество и функции лейкоцитов также адаптированы к ритмам окружающей среды, которые длятся дольше 24 часов. Тем не менее, роль медиаторов сна и стресса в этом контексте еще предстоит выяснить.
Постоянные стрессоры или продолжительное повышение уровня медиаторов стресса могут оказывать влияние на движение лейкоцитов, которое полностью отличается от действия кратковременного стресса и, следовательно, от физиологических процессов. Несколько линий доказательств указывают на снижение чувствительности β 2 AdR или GR во время хронического стресса или даже на устойчивость к физиологическим противовоспалительным действиям адреналина или кортизола . Эти патологические, неадекватные процессы во время хронического стресса могут привести к системному хроническому воспалению (SCI) .с увеличением количества нейтрофилов и снижением количества лимфоцитов и нарушениями защиты от патогенов и опухолей.
Добавить комментарий