Цитокины при шизофрении

       Функция Т-лимфоцитов, основной части адаптивной иммунной системы, изучается в иммунологических исследованиях шизофрении на протяжении последних 15 лет. Технические новшества позволили изучить различные виды цитокинов и маркеры их активации. Цитокины представляют собой класс сигнальных белков, вырабатываемых иммуноцитами, выполняющими многочисленные иммунорегуляторные функции.

       Различные опыты на животных показали, что внутриутробное или перинатальное воспаление приводит к изменениям концентрации цитокинов и вызывает у потомства поведенческие нарушения, схожие с теми, что наблюдаются при шизофрении.

       Внутриутробные инфекции повышают уровень ФНО-альфа и понижают уровни нейротрофического фактора головного мозга и фактора роста нервной ткани (Gilmore et.al.,  2005). У такого потомства наблюдалось нарушение "преимпульсного ингибирования" (Borell et.al., 2002; Tohmi et.al., 2004), которое корректировалось с помощью антипсихотических препаратов. Что касается людей, то во втором триместре беременности Brown et.al. (2004) обнаружили снижение сывороточной концентрации IL-8 у женщин, чьи дети впоследствии заболели шизофренией.

       Цитокины интерлейкин-2 (IL-2) и интерферон-гамма (ИФН-гамма) вырабатываются Т-хелперами, их функции тесно связаны. Они играют главную роль в опосредованной Т-клетками регуляции иммунитета. Три исследования не выявили изменений уровня IL-2 в спинномозговой жидкости (Barak et.al., 1995; El-Mallakh et., 1993; Rapaport et.al, 1997), в двух других исследованиях была зафиксирована повышенная концентрация IL-2 (Licanio et.al., 1993; McAllister et.al., 1995); в одном исследовании повышение уровня IL-2 предоопределило рецидив психотических симптомов у больных шизофрений, склонных к обострениям (McAllister et.al., 1995).

  Измерение концентрации этих цитокинов в сыворотке крови не принесло никаких результатов, так как показатели были по большей части в пределах нормы (Barak et.al., 1995; Becker et.al, 1990; Gattaz et.al., 1992; Xu et.al., 1994) за исключением двух случаев (Theodoropoulou et.al., 2001; Zhang et.al, 2003:) повышенный уровень IL-2. После этого несколько научных групп приступили к изучению способности Т-клеток вырабатывать цитокины при стимуляции митогеном. Многие исследования показали, что у больных шизофренией понижена способность к выработке IL-2 (обзор: Kaminska et.al., 2001; Koliaskina  et.al., 2004; Mahendran et.al., 2004; Rothermundt et.al., 2001; Zhang et.al., 2002) и ИФН-гамма (обзор: Kaminska et. al., 2001; Koliaskina et.al., 2004; Rothermundt et.al, 2001). Однако O’Donnell (1996), Cazzullo et.al. (1998, 2001, 2002) не смогли воспроизвести эти результаты.

        Большинство исследователей выявило повышенную сывороточную концентрацию растворимого рецептора IL-2, указывающую на степень активации Т-хелперов (Rothermundt et.al., 2001). Однако в нескольких исследованиях концентрация растворимого рецептора IL-2 была в пределах нормы (Erbagci et.al., 2001; Haak et.al., 1999; Naudin et.al., 1997; O’Donnel et.al., 1996; Villeman et.al., 1989), а в одном исследовании – понижена (Kowalski et.al., 2000). Поднимался вопрос о том, что повышение концентрации растворимого рецептора IL-2 представляет собой артефакт, связанный с приемом антипсихотиков, так как, по результатам некоторых исследований, у пациентов, не получавших психотропных препаратов, этот показатель находился в пределах нормы, а у пациентов, принимавших препараты, – был повышен (Maes et.al., 1996; Müller et.al., 1997b). Gaughran et.al. (2002) выявили повышенную концентрацию растворимого рецептора IL-2 у ближайших родственников больных шизофренией.

            По функциям Т-хелперы делятся на две группы. Т-хелперы первого типа оказывают главным образом провоспалительное действие, вырабатывая помимо прочих цитокинов IL-2 и ИФН-гамма. Цитокины, продуцируемые Т-хелперами второго типа, такие как интерлейкин-10 (IL-10), представляют собой антагонисты цитокинов первого типа. Установлено, что при шизофрении выработка IL-10 повышена (Cazzullo et.al, 1998), понижена (Koliaskina et.al.,  2004; Rothermundt et.al., 1996) или соответствует норме (Kaminska et.al., 2001); концентрация IL-10 в сыворотке крови повышена (Maes et.al, 2002).

       При шизофрении сывороточная концентрация интерлейкина-6 (IL-6), цитокина, вырабатываемого несколькими разными иммуноцитами, повышена (обзор: Rothermundt и соавт., 2001; Kaminska и соавт., 2001; Zhang и соавт., 2003) или находится в пределах нормы (обзор: Erbagci и соавт., 2001; Rothermundt и соавт., 2001). Frommberger и соавт. (1997) доказали, что у пациентов в остром психотическом состоянии повышен уровень IL-6, который нормализуется во время ремиссии. Установлено, что уровень растворимого рецептора IL-6 повышен (Lin и соавт., 1998) или понижен (Maes и соавт., 1994), однако Müller и соавт. (1997а, 1997b) зафиксировали нормальный уровень у больных шизофренией, не получающих лечение, и пониженный у пациентов, принимающих препараты.

       Данные о сывороточной концентрации быстродействующих монокинов (вырабатываемых моноцитами), интерлейкина-1 (IL-1) и фактора некроза опухолей альфа (ФНО-альфа) противоречивы (обзор: Rothermundt et.al., 2001).

      Изучались при шизофрении и различные другие цитокины: уровень IL-8 повышен (Kaminska и соавт., 2001; Maes и соавт., 2002; Zhang и соавт., 2003) или в пределах нормы (Erbagci и соавт., 2001), уровень IL-12 в пределах нормы (Kim и соавт., 2002), уровень IL-18 повышен (Tanaka et.al., 2000). Измеряя изменение концентрации цитокинов в плазме крови в ответ на хирургический стресс, Kudoh и соавт. (2001) выявили, что у пациентов с шизофренией уровни IL-6 и IL-8 понижены, а уровень ФНО-альфа неизменен.

         В последнее время  были начаты генетические исследования полиморфизмов генов, кодирующих цитокины и рецепторы цитокинов. Взаимосвязи между полиморфизмами и IL-1 (Chrowdari et.al., 2001) и IL-4 (Jun и соавт., 2003a) не установлено, в то время как полиморфизм антагониста рецептора IL-1 с относительным риском 2.24 обнаружен в популяции корейцев (Kim и соавт., 2004). Chiavetto и соавт. (2002) получили убедительные результаты, свидетельствующие о полиморфизме IL-10, однако Jun и соавт. (2003) не смогли их воспроизвести.

         Полученные данные подтверждают гипотезу о том, что этиопатогенез шизофрении включает в себя иммунопатологию: нарушение работы IL-6-системы, и еще большее нарушение работы IL-2/ИФН-гамма-системы. Изучение шизофренических фенотипов с позиций нейровизуализации, электрофизиологии и нейропсихолологии позволит объяснить противоречивость данных относительно IL-6-системы.

        Что касается IL-2/ИФН-гамма-системы, то данные исследований спинномозговой жидкости, сыворотки крови и стимуляции клеточных культур в достаточной мере согласованные и совместимые. В настоящее время имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что нарушение регуляции IL-2/ИФН-гамма-системы играет важную роль в развитии аутоиммунных расстройств. Как правило, на активацию Т-клеток при аутоиммунных заболеваниях in vivo указывает повышение в сыворотке крови концентрации их продуктов, а именно интерлейкина-2 и растворимого рецептора интерлейкина-2. Удивительно, но in vitro у этих пациентов наблюдается пониженная выработка IL-2 в ответ на стимуляцию митогеном. Помимо этих общих признаков аутоиммунных заболеваний (Ganguli et.al., 1993; Kroemer и Martinez, 1991), in vitro выявлена пониженная выработка интерферона-гамма (ИФН-гамма) в ответ на стимуляцию митогеном (Ruschen et.al., 1992). Вероятно, в будущем необходимо усовершенствовать методы проведения генетических исследований и классифицировать шизофренические фенотипы, так как, вероятнее всего, только в определенной группе пациентов нарушения, связанные с цитокинами, представляют собой действительно патогенный фактор.