Координированные врожденные и адаптивные иммунные реакции приводят к контролю репликации вируса и разрешению инфекции. NK-клетки составляют первую линию защиты от вирусных инфекций и играют преобладающую роль в раннем контроле вирусных инфекций. Это подтверждается повышенной восприимчивостью к герпесвирусным инфекциям, включая CMV, у людей с дефицитом NK-клеток.
Функции NK-клеток жестко регулируются многочисленными ингибирующими и активирующими молекулами клеточной поверхности. Многие ингибирующие рецепторы проявляют специфичность к молекулам HLA класса I, позволяя NK-клеткам отличать свои от чужих. Они включают иммуноглобулиноподобные рецепторы клеток-киллеров (KIR), иммуноглобулинподобный транскрипт 2 (ILT-2) и гетеродимер CD94-NKG2A. Среди ингибирующих KIR рецепторы KIR2DL2 и KIR2DL3 распознают аллотипы HLA-C с аспарагином в положении 80 (группа C1), тогда как рецепторы KIR2DL1 распознают аллотипы HLA-C с лизином в положении 80 (группа C2). ILT-2 способен распознавать более широкий спектр молекул HLA класса I. CD94-NKG2A и его активирующий аналог CD94-NKG2C распознают молекулы HLA-E, представляющие лидерные пептиды, полученные из классических молекул HLA класса I (Sonders P., et.al., 2015). Активирующие рецепторы также модулируют функции NK-клеток и включают активирующие естественные цитотоксические рецепторы (NCR) (NKp30, NKp44, Nkp46 и NKp80), DNAM-1, NKG2D и CD161. Ингибирующая и активирующая экспрессия рецепторов тесно связана со статусом дифференцировки и созревания NK-клеток. Таким образом, KIR2D-позитивные (KIR2D +) NKG2C + NK-клетки, экспрессирующие маркер поздней дифференцировки CD57, определяют субпопуляцию поздних зрелых NK-клеток, которая, размножается во время инфекции CMV. Еще одним важным функциональным свойством NK-клеток является их способность проявлять антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) посредством распознавания Fc-фрагмента опсонических антител с помощью CD16. Разнообразие рецепторов NK-клеток, демонстрирующих стохастическую экспрессию, вместе с модуляцией их экспрессии в ходе дифференцировки NK-клеток определяет разнообразие подмножеств NK-клеток, обнаруживаемых в компартменте NK-клеток.
Роль врожденного компартмента γδ Т-клеток во время инфекции CMV была продемонстрирована у здоровых серопозитивных субъектов и во время острой инфекции у беременных женщин, у детей и у реципиентов трансплантата.
CMV также был связан с расширением подмножества Т-клеток Vδ2 (-) γδ. Подобно NK-клеткам, Т-клетки особенно важны для защиты от инфекции CMV. Сюда входят надежные CD4 + и CD8 +Реакции Т-клеток, нацеленные на широкий спектр белков CMV во время острых эпизодов, с последующей их приверженностью к позднему зрелому фенотипу, характерному для латентно инфицированных людей.
После первичной инфекции CMV переходит в латентное состояние, тем самым оказывая пожизненное влияние на иммунную систему хозяина. Обычно считается, что, за исключением мононуклеозоподобного синдрома, CMV не вызывает заболевания у иммунокомпетентных лиц. Однако в контексте иммуносупрессии или приобретения в раннем возрасте инфекция CMV связана с высокими показателями смертности и заболеваемости (Sissons J., et.al., 2015).
После первичной инфекции CMV реплицируется и распространяется одновременно с развитием стойкого иммунного ответа с участием натуральных киллеров (NK), нейтрализующих антител, γδ Т-клеток и высокой частоты специфических для СMV CD4 + и CD8 + Т-клеток. Несмотря на то, что механизмы уклонения от иммунитета, используемые CMV in vitro очень хорошо задокументированы, их эффективность при первичной инфекции in vivo не совсем ясна и, возможно, их лучше рассматривать как вирусные функции, которые позволяют патогену первоначально преодолевать иммунные реакции хозяина и, таким образом, создают окно для эффективной репликации и распространения вируса к разным органам.
KIR2D-позитивные (KIR2D +) NKG2C + NK-клетки, экспрессирующие маркер поздней дифференцировки CD57, определяют субпопуляцию поздних зрелых NK-клеток, которая, размножается во время инфекции CMV. Еще одним важным функциональным свойством NK-клеток является их способность проявлять антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) посредством распознавания Fc-фрагмента опсонических антител с помощью CD16. Разнообразие рецепторов NK-клеток, демонстрирующих стохастическую экспрессию, вместе с модуляцией их экспрессии в ходе дифференцировки NK-клеток определяет разнообразие подмножеств NK-клеток, обнаруживаемых в компартменте NK-клеток.
Роль врожденного компартмента γδ Т-клеток во время инфекции CMV была продемонстрирована у здоровых серопозитивных субъектов и во время острой инфекции у беременных женщин, у детей и у реципиентов трансплантата.
CMV также был связан с расширением подмножества Т-клеток Vδ2 (-) γδ. Подобно NK-клеткам, Т-клетки особенно важны для защиты от инфекции CMV. Сюда входят надежные CD4 + и CD8 +. Реакции Т-клеток, нацеленные на широкий спектр белков CMV во время острых эпизодов, с последующей их приверженностью к позднему зрелому фенотипу, характерному для латентно инфицированных людей.
CMV противодействует иммунной защите хозяина, вызывая многочисленные сложные механизмы уклонения от иммунитета, чтобы избежать распознавания CD8 + T и NK-клетками. В большинстве случаев, несмотря на многочисленные стратегии уклонения от иммунного ответа, используемые СMV, иммунный ответ хозяина, установленный против первичной инфекции CMV, эффективен для контроля репликации и распространения CMV. В обширной литературе по клиническим случаям сообщалось о тяжелых симптомах, связанных с первичной инфекцией CMV у иммунокомпетентных лиц без иммунного ответа хозяина или вирулентности CMV (Lancini D, et.al., 2014).
Цитомегаловирусная инфекция представлял широкий спектр клинических признаков, от вирусного синдрома до повреждения тканей. В ряде случаев отмечается массивный лимфоцитоз (NK, обычные и γδ T-лимфоциты), связанный или не связанный с нагрузкой CMV и сохранявшийся до 80-го дня после появления симптомов.
NK-клетки были описаны как мощные эффекторы во время инфекции CMV, о чем свидетельствует расширение подмножества зрелых NKG2C + CD57 + KIR2D + NK-клеток во время инфекции CMV у здоровых людей или у реципиентов трансплантата. Несмотря на то, что экспансия NKG2C-клеток была описана при других вирусных инфекциях, т.е. при хантавирусе, вирусе чикунгунья и HIV, эти пациенты всегда были серопозитивными к CMV. R. Riou et.al. (2017) обнаружили раннюю экспансию клеток NKG2C + NK у пациентов с первичной цитомегаловирусной инфекцией, в то время как коэкспрессия KIR2D задерживалась.
Основные изменения при CMV наблюдались в фенотипах Т-лимфоцитов при gпервичной цитомегаловирусной инфекции, включая лимфоцитоз, сопровождающийся инверсией соотношения CD4/CD8. Это было подтверждено анализом профиля экспрессии генов, где многие гены клеточного цикла были активизированы. Снижение частоты CD45RA + T-клеток и увеличение доли PD-1 + T-клеток согласуется с мобилизацией иммунитета.
Следует отметить, что у всех больных цитомегаловирусной инфекции наблюдалается активация лимфоцитов, а у некоторых пациентов развивается синдром активации макрофагов. Таким образом, нельзя исключить дисфункцию определенного подмножества, такого как моноциты или макрофаги. Кроме того, симптоматическая инфекция CMV связана с массивным лимфоцитозом, который мог быть результатом неадаптированных или неконтролируемых иммунных ответов, ограничивающих эффективность специфических установленных ответов. Также возможно, что лимфоцитоз связан с избыточной продукцией цитокинов макрофагами, NK-клетками, и Т-лимфоцитами, которые считаются первичными медиаторами повреждения тканей. Нельзя исключить возможность того, что появление симптомов может быть также следствием замедленного иммунного ответа, вызванного штаммами CMV, особенно вовлеченными в иммунное ускользание.
Добавить комментарий