Цитомегаловирусная инфекция

   В моей практике я часто встречаюсь с психическими расстройствами ,обусловленными цитомегаловирусной инфекцией .  Как правило, этот этиологический фактор остается незамеченным , особенно , при психозах . На мой взгляд , эта нейровирусная инфекция имеет свою нейроанатомию , которую можно выявить современными методами нейровизуализации ( магнитно - резонасная томография и диффузионно - тензорное изображение ) . Для этой картины характерны немногочисленные и рассеянные мелкие очаги ( чаще без признаков фокального отека) , поражение нижнего продольного пучка волокон ( собственные наблюдения ) , редкие кальцификаты и киста шишковидной железы . Кроме того , пациенты с рецидивирующей цитомегаловирусной инфекцией во время обострения нередко имеют признаки лимфоцитоза , активацию астроцитов ( белок GFAP) , коррелирующие с выраженностью психопатологической симптоматики , например, психоза. Конечно, обнаружение IgM обусловленных цитомегаловирусной инфекцией требует противовирусного лечения , как , впрочем, на мой взгляд, и слишком высокие тетры IgG, что сказывается и на позитивной динамике клинической картины психических расстройств. В силу вышесказанного, данная заметка посвящена некоторым аспектам цитомегаловирусной инфекции , которые , полагаю, будут полезны как врачам , так и пациентам. 

   Цитомегаловирус человека (CMV) относится к подсемейству бета-герпесвирусов и широко распространен во всем мире. После первичной инфекции CMV переходит в латентное состояние, тем самым оказывая пожизненное влияние на иммунную систему хозяина. Обычно считается, что, за исключением мононуклеозоподобного синдрома, CMV не вызывает заболевания у иммунокомпетентных лиц. Однако в контексте иммуносупрессии или приобретения в раннем возрасте инфекция CMV связана с высокими показателями смертности и заболеваемости.  Особенности иммунного ответа хозяина, описанные после первичной инфекции или реактивации CMV, в основном были описаны в контексте трансплантации и приобретения гемопоэтических стволовых клеток или паренхиматозных органов во время внутриутробного развития или в раннем периоде жизни. После первичной инфекции CMV реплицируется и распространяется одновременно с развитием стойкого иммунного ответа с участием натуральных  киллеров (NK), нейтрализующих антител, γδ Т-клеток и высокой частоты специфических для СMV CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-клеток. 

          CMV противодействует иммунной защите хозяина, вызывая многочисленные сложные механизмы уклонения от иммунитета, чтобы избежать распознавания CD8 ⁺ T и NK-клетками. В большинстве случаев, несмотря на многочисленные стратегии уклонения от иммунного ответа, используемые CMV, иммунный ответ хозяина, установленный против первичной инфекции CMV, эффективен для контроля репликации и распространения CMV. В обширной литературе по клиническим случаям сообщалось о тяжелых симптомах, связанных с первичной инфекцией CMV у иммунокомпетентных лиц без изучения иммунного ответа хозяина или вирулентности CMV. 

      Симптоматическая первичная инфекция CMV определяется как мононуклеозоподобный синдром с лихорадкой, недомоганием, лимфоцитозом (>4,0 × 10 ⁹ лимфоцитов/мл) и/или наличием активированных лимфоцитов в сочетании с серологическим исследованием, совместимым с первичной инфекцией CMV (положительный результат IgM CMV). и/или IgG с низкой авидностью). Прия тяжелых формах цитомегаловирусной инфекции у пациентов отмечаются общие симптомы, такие как лихорадка, артралгия/миалгия, астения, головная боль и гепатоспленомегалия. Комбинацию положительных IgG CMV, положительных IgM, низкой авидности и положительной ПЦР (PCR) обычно используют для подтверждения первичной инфекции CMV. Кроме того, симптоматическая инфекция CMV может быть  связана с массивным лимфоцитозом, который может быть результатом неадаптированных или неконтролируемых иммунных ответов, ограничивающих эффективность специфических установленных ответов. Также возможно, что лимфоцитоз связан с избыточной продукцией цитокинов макрофагами, NK-клетками, и Т-лимфоцитами, которые считаются первичными медиаторами повреждения тканей. Нельзя исключить возможность того, что появление симптомов может быть также следствием замедленного иммунного ответа, вызванного штаммами CMV, особенно вовлеченными в иммунное ускользание.Несмотря на то, что механизмы уклонения от иммунитета, используемые CMV in vitro очень хорошо задокументированы, их эффективность при первичной инфекции in vivo не совсем ясна и, возможно, их лучше рассматривать как вирусные функции, которые позволяют патогену первоначально преодолевать иммунные реакции хозяина и, таким образом, создают "окно" для эффективной репликации и распространения вируса к разным органам. Эта гипотеза основана на нескольких исследованиях , предполагающих, что изменчивость вирулентности CMV связана с разнообразием генома. В настоящее время проводится более тщательная характеристика молекулярных штаммов CMV, выделенных из образцов тяжелых случаев это йинфекции , что позволит оценить механизмы ускользания от иммунитета, возникающие в результате специфических вирусных генетических полиморфизмов.

NK-клетки при цитомегаловирусной инфекции 

     Координированные врожденные и адаптивные иммунные реакции приводят к контролю репликации вируса и разрешению инфекции. NK-клетки составляют первую линию защиты от вирусных инфекций и играют преобладающую роль в раннем контроле вирусных инфекций. Это подтверждается повышенной восприимчивостью к герпесвирусным инфекциям, включая CMV, у людей с дефицитом NK-клеток. Функции NK-клеток жестко регулируются многочисленными ингибирующими и активирующими молекулами клеточной поверхности. Многие ингибирующие рецепторы проявляют специфичность к молекулам HLA класса I, позволяя NK-клеткам отличать свои от чужих. Они включают иммуноглобулиноподобные рецепторы клеток-киллеров (KIR), иммуноглобулинподобный транскрипт 2 (ILT-2) и гетеродимер CD94-NKG2A.  Среди ингибирующих KIR рецепторы KIR2DL2 и KIR2DL3 распознают аллотипы HLA-C с аспарагином в положении 80 (группа C1), тогда как рецепторы KIR2DL1 распознают аллотипы HLA-C с лизином в положении 80 (группа C2).ILT-2 способен распознавать более широкий спектр молекул HLA класса I. CD94-NKG2A и его активирующий аналог CD94-NKG2C распознают молекулы HLA-E, представляющие лидерные пептиды, полученные из классических молекул HLA класса I. Активирующие рецепторы также модулируют функции NK-клеток и включают активирующие натуральные цитотоксические рецепторы (NCR) (NKp30, NKp44, Nkp46 и NKp80), DNAM-1, NKG2D и CD161.  Еще одним важным функциональным свойством NK-клеток является их способность проявлять антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) посредством распознавания Fc-фрагмента опсонических антител с помощью CD16. Разнообразие рецепторов NK-клеток, демонстрирующих стохастическую экспрессию, вместе с модуляцией их экспрессии в ходе дифференцировки NK-клеток определяет разнообразие подмножеств NK-клеток, обнаруживаемых в компартменте NK-клеток.

Т - клетки при цитомегаловирусной инфекции 

  Роль врожденного компартмента γδ Т-клеток во время инфекции СMV была четко продемонстрирована у здоровых серопозитивных субъектов и во время острой инфекции у беременных женщин , у детей  и у реципиентов трансплантата . CMV также был связан с расширением подмножества Т-клеток Vδ2 (-) γδ . Подобно NK-клеткам, Т-клетки особенно важны для защиты от инфекции CMV. Сюда входят надежные CD4 ⁺ и CD8 ⁺ реакции Т-клеток, нацеленные на широкий спектр белков CMV во время острых эпизодов, с последующей их приверженностью к позднему зрелому фенотипу, характерному для латентно инфицированных людей. 

Заключение 

    Первичная инфекция цитомегаловируса человека (CMV), как отмечалось выше  обычно остается незамеченной, вызывая легкие или бессимптомные симптомы у иммунокомпетентных лиц. Тем не менее, некоторые редкие тяжелые клинические случаи были зарегистрированы без изучения иммунного ответа хозяина или вирусной вирулентности. Как правило, цитомегаловирусная инфекция сопровождается лимфоцитозом, отмеченным массивным расширением компартментов натуральных киллеров (NK) и Т-клеток. Интересно, что выраженная цитомегаловирусная инфекция  вызывает эффективные врожденные и адаптивные иммунные реакции с глубоким отпечатком цитомегаловируса , выявляемым в основном за счет экспансии NKG2C, ⁺ NK-клетки, CD16 ⁺ Vδ2(-) γδ Т-клетки и обычные -специфические для цитомегаловирусной инфекции CD8 ⁺ Т-клетки.  Основные эффекторные лимфоциты здесь  активированы и демонстрируют ранний иммунный фенотип, который развивается в сторону более зрелого дифференцированного статуса.  Как лимфоцитоз, так и чрезмерная активация лимфоцитов могут способствовать массивной продукции цитокинов, которые, как известно, опосредуют повреждение тканей, наблюдаемое при цитомегаловирусной инфекции.