Совпадение данных генетических исследований и изучение влияний окружающей среды указывает на роль инфекций и иммунитета в патогенезе шизофрении. Исследователями был идентифицирован однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в гене CTNNA3, который может объяснить взаимодействия гена и окружающей среды. Носители минорного аллеля для SNP имели 5-кратный риск развития шизофрении в течение своей жизн, если их матери были CMV-положительными.
Сообщения о вирусном вкладе в этиологию шизофрении (SCZ) относятся к началу ХХ-го века, когда Карл А. Меннингер ( Karl A. Menninger) опубликовал статью, связывающую психозы с симптомами, подобными шизофрении, с пандемией гриппа 1918 года, однако, еще до этого была выдвинута гипотеза о том, что «почти любая форма заболевания нервной системы может следовать за гриппом». При шизофрении основная часть исследований была сосредоточена на вирусах и внутриклеточном паразите, Toxoplasma gondii. Тем не менее, это не исключает роли бактерий и других микробов в патогенезе шизофрении , которые могут действовать сообща, или роли "модели с двумя ударами", в которой за инфекцией во время нейроразвития в более позднем возрасте следует другая инфекция, которая совпадате по времени с манифестацией шизофрении.
В самой последней SCZ GWAS из Консорциума психиатрической геномики (PGC), охватывающей 36989 случаев и 113075 контролей, было идентифицировано 108 локусов, 83 из которых ранее не были связаны с шизофренией (SCZ). В связи с этим мало сомнений в том, что SCZ является сложным полигенным психическим расстройством. Более того, объединенный размер выборки теперь перешел пороговое значение, когда число ассоциированных локусов как функция размера выборки растет со скоростью, сходной со скоростью сложных соматических признаков, таких как рост и болезнь Крона.
В последнее время была популярна попытка закодировать комбинированный эффект общих SNP в балл профиля риска (RPS). RPS определяется путем оценки эффектов SNP в наборе обучающих данных и применения этих эффектов при взвешивании в взвешенной сумме аллелей, связанных с признаками, для каждого человека в целевом наборе данных. Величины эффекта, наблюдаемые для общего SNP, как правило, невелики с отношениями шансов, как правило, около 1,1-1,2. Hедкие вариации числа копий (CNV), обнаруживаемые в GWAS, обычно имеют гораздо более сильную связь с коэффициентами вероятности, такими как 16 для делеции 15q13.3 и более 20 для делеции 22q11.2, самого сильного известного генетического фактора риска для шизофрении. Секвенирование следующего поколения является многообещающей технологией для выявления редких единичных нуклеотидных вариаций, а также структурных вариантов, но до настоящего времени таких исследований недостаточно для поиска ассоциации в геноме
Как и следовало ожидать от вируса герпеса, цитомегаловирус (ЦМВ) не очищается иммунной системой, а вместо этого вызывает постоянную инфекцию, которая включает циклы реактивации, нарушающие непрочное спокойствие между вирусом и его хозяином. Поскольку ЦМВ распространяется через жидкости организма, включая слюну, слезы, вагинальные жидкости, сперму и грудное молоко, эта инфекция широко распространена во всем мире. В Соединенных Штатах и Европе примерно 50–85% взрослых инфицированы цитомегаловирусом. Большинство случаев ЦМВ протекают бессимптомно или вызывают только незначительные симптомы, такие как лихорадка и самоограничивающаяся лимфандонопатия. Тем не менее, ЦМВ способен сохраняться в различных типах клеток, включая нервные ткани. Выделение ЦМВ является самым высоким вскоре после первичной инфекции, но может продолжаться годами или может происходить периодически из-за реактивации или повторного заражения другим штаммом ЦМВ . В отличие от доброкачественного течения ЦМВ-инфекции среди иммунокомпетентных детей и взрослых, врожденная инфекция связана со значительной заболеваемостью. ЦМВ-инфекция является наиболее распространенной врожденной инфекцией, поражающей 0,5–3% всех новорожденных. После первичной инфекции ЦМВ у матери вероятность заражения плода составляет от 40 до 50%. Этот риск существенно снижается, если у матери имеется скрытая или реактивированная форма инфекции ЦМВ, а фетопротекторная роль материнских антител представляет особый интерес в связи между ЦМВ и шизофренией.
Мозг является мишенью для врожденного ЦМВ, но способность ЦМВ вызывать энцефалит с отчетливыми неврологическими признаками не исключает этот вирус как виновника в более тонких нейроповеденческих синдромах. Недавно было установлено, что более высокие титры ЦМВ были связаны с меньшим объемом гиппокампа у пациентов с шизофренией или биполярным аффективным расстройством.
Гуморальный иммунный ответ на первичную инфекцию ЦМВ вызывает типичный ответ IgM, который снижается в течение нескольких месяцев с повышением титров IgG. Следовательно, в стандартной парадигме IgM представляет собой свидетельство недавней инфекции, тогда как IgG указывает, что инфекция произошла в любое время в прошлом. Однако эта стандартная парадигма была поставлена под сомнение в том, что реинфекция или реактивация существующей инфекции может (у некоторых людей) вызывать ответ IgM. Более того, высокий титр IgG не обязательно означает сильный иммунный контроль ЦМВ, но вместо этого может представлять собой недавнюю реактивацию инфекции.
Таким образом, выяснение соответствующего взаимодействия генетических полиморфизмов с воздействием ЦМВ в этиологии SCZ будет основываться на интерпретации уровней антител. Эти антитела сами по себе могут быть патогенными, например, из-за молекулярной мимикрии между вирусными белками и нейронными белками в головном мозге, что приводит к аутоиммунному явлению, которое часто описывается при шизофрении.
Существенная роль факторов окружающей среды в этиопатогенезе SCZ была однозначно продемонстрирована в исследованиях уровней согласованности у монозиготных близнецов. В большинстве хорошо контролируемых исследований частота совпадений составила менее 50% (по сравнению с теоретическим значением 100%, если SCZ был чисто генетическим). Что касается взаимодействия генов с окружающей средой (GxE), широко признано, что оно играет роль в сложных расстройствах, таких как SCZ. Тем не менее, насколько нам известно, в литературе есть только одно исследование генома GxE в SCZ с достоверной информацией о взаимодействии между ними. Две основные причины состоят в том, что анализ GxE требует больших выборок, чем анализ ассоциации, и, что более важно, существует несколько больших наборов данных, в которых собираются как данные измерений окружающей среды, так и генотипическая информация, охватывающая весь геном. Даже исследования генов-кандидатов GxE для SCZ и CMV кажутся довольно ограниченными.
Добавить комментарий