До 2008 года единственным подтвержденным генетическим фактором риска развития шизофрении (SZ) была делеция Mb2,3 Мб 22q11,2 , которая ранее вызывала тяжелое синдромное расстройство с различными проявлениями, что приводило к появлению ряда заболеваний : синдрому Ди-Джорджа, синдрому Шпринцена и велокардиофациальному синдрому. Это удаление теперь можно назвать вариацией числа копий (CNV).
CNVs представляют собой хромосомные делеции и дупликации, размер которых варьирует от килобаз до мегабаз последовательности ДНК, и их невозможно обнаружить с помощью обычного кариотипирования. Было обнаружено, что многие более крупные и редкие CNV вызывают заболевания, которые называют геномными расстройствами. Этот термин указывает на то, что такие условия являются результатом перестановок генома, а не изменений на уровне базовой пары ДНК. Этот тип CNV обычно вызывается наличием специфичных для области, высокоповторных последовательностей ДНК, называемых повторениями с низкой копией (LCR), которые представляют собой сегменты ДНК, ранее продублированные в ходе эволюции. Может происходить рекомбинация между соседними и гомологичными LCR, что приводит к удалению или дублированию участков ДНК между повторами. Этот механизм называется неаллельной гомологичной рекомбинацией (NAHR) и отвечает за большинство CNV. Такие CNV также называют рецидивирующими, так как они имеют тенденцию образовываться в тех же хромосомных положениях, окруженных LCR. Другие мутационные механизмы могут привести к неповторяющимся CNVs (которые имеют разные точки останова). Число областей CNV, которые, как известно, вызывают геномные нарушения, может включать от 70 до 120 областей. Они могут объяснить генетические причины в 5–15% пациентов , страдающих интеллектуальным дефицитом, задержкой развития (DD), расстройствами аутистического спектра (ASD), врожденными пороками развития (CM) и различными заболеваниями.
В то время как только 11 CNVs можно с уверенностью рассматривать как факторы риска развития шизофрении, многие другие вовлечены в патогенез DD / ASD и CM. Например, CNV, вызывающие синдромы Прадера-Вилли, Ангельмана, Уильямса-Бьюрена и Смита-Магениса, не были обнаружены в когортах больных шизофренией (SZ) Почти одновременно с идентификацией удалений в 1q21.1 и 13q13.3 в качестве факторов риска для SZ, другие команды исследователей указали на роль в DD и ASD. Эта тенденция продолжалась с участием дупликаций 16p11.2 в делециях задержки развития (DD) и NRXN1 при расстройствах аутистического спектра ( ASD). Эти результаты стали неожиданностью для психиатров-генетиков, так как генетическая связь между DD / ASD и SZ не была очевидна из данных, предоставленных исследованиями семьи или близнецов.
Напротив, исследования биполярного аффективного расстройства (BD) обнаружили гораздо меньше доказательств того, что эти CNV (или фактически любые CNV) играли какую-либо значимую роль, за исключением дупликаций в 16p11.2. Эти отрицательные результаты также были удивительны для большинства исследователей, поскольку BD и SZ всегда были известны как имеющие значительный генетический компонент; у многих семей есть члены, страдающие как BD, так и SZ, и многие пациенты имеют симптомы обоих состояний, что делает различие между двумя диагнозами несколько произвольным и иногда очень трудным. Возможно, следовало предположить, что генетические варианты, которые вызывают когнитивные проблемы (например, CNVs), будут играть меньшую роль при BD.
Самые высокие показатели для большинства CNVs обнаружены в группе DD / ASD / CM, за которой следует SZ. Пациенты с BD имеют такие же показатели, как контрольные, а иногда даже более низкие. Носители этих CNV имеют повышенный риск развития когнитивных нарушений. Известно, что даже фенотипически здоровые носители CNV имеют когнитивный дефицит (то есть эти дефициты не являются вторичными по отношению к их психотическому заболеванию или эффекту лекарств). Все эти CNVs влияют на множественные гены (кроме NRXN1 ), и следует ожидать некоторого влияния на функцию мозга от нарушения регуляции множественных генов.
Большая часть 11 CNV, связанных с SZ, продуцируется мутациями de novo. Около 5% пробандов SZ имеют CNV de novo. Генетическое консультирование носителей CNV теперь возможно, и психиатры начинают обсуждать различные этические и практические последствия такого консультирования. У носителей этих CNV могут возникать различные проблемы со здоровьем, и более глубокое знание этих рисков должно также улучшить уход за такими пациентами.
Добавить комментарий