Вспышка коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19), вызванная тяжелым острым респираторным синдромом (SARS), коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), привела к гибели более 3000 человек и заражению более 80 000 в Китае , почти 500 000 в США и в меньшей степени в других странах мира и , по сути , привела к пандемии. Подобно своему гомологичному вирусу, SARS-CoV, который вызвал SARS у тысяч людей в 2003 году, SARS-CoV-2 также может передаваться от летучих мышей и вызывает сходные симптомы через аналогичный механизм. Тем не менее, COVID-19 имеет более низкую степень тяжести и смертности, чем SARS, но гораздо более заразен и поражает более пожилых людей, чем молодежь, и больше мужчин, чем женщин.
В ответ на быстро растущее число публикаций о возникающих заболеваниях, эта заметка пытается обеспечить обзор быстро развивающегося предмета исследования. Чтобы понять , что происходит с нами и , что нам грозит , стоит вспомнить историю пандемии , основы эпидемиологии, вирусологии, диагностики, лечения, прогноза и профилактики инфекционных заболеваний. Несмотря н ато, что многие вопросы все еще требуют ответов, можно надееися, что этот обзор поможет в понимании и искоренении опасного заболевания - COVID-19.
Праздник весны 25 января 2020 года стал беспрецедентным и незабываемым воспоминанием для всех китайцев, которых побуждали оставаться дома в течение всего праздника и в течение многих недель после из-за вспышки новой вирусной болезни. Вирус является высоко гомологичным коронавирусу (CoV), который вызвал вспышку тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) в 2003 году; таким образом, он был назван SARS-CoV-2 Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) 11 февраля 2020 года, а сопутствующее заболевание было названо CoV Disease-19 (COVID-19). Эпидемия началась в Ухане, Китай, и быстро распространилась по всей стране и по всему миру. По состоянию на 2 марта 2020 г. в результате этого вируса было зарегистрировано более 80 000 подтвержденных случаев COVID-19, более 40 000 пациентов были выписаны и более 3000 пациентов умерли. ВОЗ предупреждает, что COVID-19 является «общественным врагом № 1» и потенциально более могущественен, чем терроризм. По данным PubMed , менее чем за два месяца было опубликовано более 200 статей по COVID-19, включая его вирусологию, эпидемиологию, этиологию, диагностику и лечение. начиная с первого сообщения от 7 января 2020 г., в котором определялась последовательность вируса, выделенного от нескольких пациентов.
CoVs традиционно считались несмертельными патогенами для людей, в основном вызывая примерно 15% распространенных простудных заболеваний . Однако в этом столетии мы дважды сталкивались с высокопатогенными человеческими CoVs, то есть с SARS-CoV и MERS-CoV, что вызвало вспышку заболевания в Китае в 2003 году и в Саудовской Аравии в 2012 году, соответственно, и вскоре распространилось на многие страны. . Таким образом, текущий COVID-19 является третьей вспышкой CoV в истории человечества.
О случаях пневмонии неизвестного происхождения впервые сообщили из Ухани 31 декабря 2019 года в Китайскую национальную комиссию по здравоохранению. 15 января 2020 г. был зарегистрирован первый смертельный случай из Ухани. Между тем эпидемия быстро распространилась на соседние города, провинции и страны. 20 января было сообщено о заражении медицинских работников, что свидетельствует о возможности передачи вируса от человека человеку. 23 января город Ухань был заблокирован, и остановился общественный транспорт. 24 января в первом клиническом исследовании этой болезни сообщалось, что из 41 пациента с подтвержденными случаями только 21 имел прямой контакт с рынком морепродуктов Ухани, который считался исходным местом заражения из неизвестного источника . 30 января ВОЗ объявила вспышку глобальной чрезвычайной ситуацией в области здравоохранения. Поскольку ситуация быстро меняется, окончательный масштаб и серьезность вспышки еще предстоит определить.
11 февраля 2020 года в многоцентровом исследовании с участием 8 866 пациентов, в том числе 4 021 подтвержденных пациентов с COVID-19, была представлена более свежая иллюстрация эпидемии следующим образом.
- SARS-CoV-2 инфицировали людей всех возрастов, но в основном в возрасте 30-65 лет. Почти половина (47,7%) инфицированных лиц были старше 50 лет, очень немногие были моложе 20 лет, и только 14% инфицированных были моложе 10 лет.
- SARS-CoV-2 заразил больше мужчин (0,31 / 100 000), чем женщин (0,27 / 100 000).
- COVID-19 распространился на кластеры в основном в Хубэй и вокруг него.
- COVID-19 занимал в среднем 5 (2-9) дней от начала до постановки диагноза. Средний инкубационный период составил 4,8 (3,0-7,2) дня. Среднее время от начала до смерти было 9,5 (4,8-13) дней.
- Базовое репродуктивное число (R0) составляло 3,77 (95% ДИ: 3,51-4,05), а скорректированное R0 составляло 2,23-4,82.
- Число зараженных людей увеличилось в геометрической прогрессии до 23 января 2020 года, что соответствует времени массовых перевозок перед праздником Весны в Китае.
- Смертность пациентов с подтвержденными случаями составила 1,44% (95% ДИ: 1,10-1,86%), а скорректированная смертность всех пациентов составила 3,06% (95% ДИ: 2,02-4,59%).
- Три основных фактора риска для COVID-19 были пол (мужской), возраст (≥60) и тяжелая пневмония.
CoVs - это подсемейство крупных вирусов с оболочкой, содержащих одну цепь РНК. Они могут быть разделены на четыре рода, то есть ., Альфа, бета, гамма и дельта, из которых альфа- и бета-CoVs , как известно, заражает людей . Оболочка (S) гликопротеина связывается со своими клеточными рецепторами ангиотензин-превращающим ферментом 2 (ACE2) и дипептидилпептидазой 4 (DPP4) для SARS-CoV и MERS-CoV, соответственно, и затем происходит слияние мембран . Геном вирусной РНК высвобождается в цитоплазму; после репликации вирусного генома геномная РНК, сопровождаемая оболочечными гликопротеинами и нуклеокапсидными белками, образует вирионсодержащие пузырьки, которые затем сливаются с плазматической мембраной для высвобождения вируса .
Первая геномная последовательность SARS-CoV-2 была опубликована 10 января 2020 г. Было обнаружено, что SARS-CoV-2 является новым типом бета-CoV с более чем 99,98% генетической идентичностью среди 10 секвенированных образцов, собранных на первоначальном месте вспышки, на рынке морепродуктов Huanan в Ухани. SARS-CoV-2 генетически больше похож на SARS-CoV, чем на MERS-CoV . С помощью просвечивающей электронной микроскопии частицы SARS-CoV-2 были обнаружены в ультратонких срезах эпителия дыхательных путей человека . Обнаружено, что человеческий ACE2 является рецептором как для SARS-CoV-2, так и для SARS-CoV. Однако S-белок SARS-CoV-2 связывается с ACE2 человека слабее, чем SARS-CoV, что совпадает с тем фактом, что SARS-CoV-2 вызывает менее тяжелую инфекцию у пациентов, чем SARS-CoV.
SARS-CoV-2 также может образовывать новый короткий белок, кодируемый orf3b, и секретируемый белок, кодируемый orf8 . Orf3b SARS-CoV-2 может играть роль в вирусной патогенности и ингибировать экспрессию IFNβ ; однако orf8 не содержит ни одного известного функционального домена или мотива. 18 февраля 2020 г. Zhou et al. сообщили о крио-ЭМ структуре полноразмерного человеческого АСЕ2 с разрешением 2,9 Å в комплексе с переносчиком аминокислот B0 AT. Они обнаружили, что комплекс, который имел открытые и закрытые конформации, был собран в виде димера и ACE2-B0. Комплекс AT1 может связывать два белка S, что свидетельствует о распознавании и заражении CoV. B0 AT1 может стать терапевтической мишенью для скрининга лекарств для подавления инфекции SARS-CoV-2.
Известно, что как SARS-CoV, так и MERS-CoV произошли от летучих мышей и были переданы человеку через цивет и кошек, соответственно. Путем филогенетического сравнения SARS-CoV-2 с другими CoVs летучие мыши считались нативным хозяином SARS-CoV-2, поскольку новый вирус на 96% идентичен двум SARS-подобным CoVs от летучих мышей, называемых bat-SL-CoVZX45 и bat -SL-CoVZX21. Однако, какой промежуточный хозяин помог вирусу преодолеть межвидовой барьер для заражения людей, остается неизвестным, и путь передачи еще предстоит выяснить. Ji et.al . предложили змей в качестве переносчика вируса от летучих мышей к человеку, который включал гомологичную рекомбинацию в белке S. Исследователи из Гуанчжоу ( Китай) , предположили, что панголины - длиннохвостые млекопитающие, питающиеся муравьями, часто используемые в традиционной китайской медицине, - являются потенциальным промежуточным хозяином SARS-CoV-2, основанным на 99% генетической гомологии в CoV обнаружен у ящеров и SARS-CoV-2. Однако разница в 1% по двум геномам все еще остается большой разницей.
Физико-химические свойства SARS-CoV-2 в значительной степени еще не известны. SARS-CoV и MERS-CoV могут выживать in vitro в течение 48 часов в сухой среде и до 5 дней при 20 ° C и 40% -50% влажности . SARS-CoV-2 может обладать аналогичными свойствами. Сообщалось, что SARS-CoV-2 чувствителен к ультрафиолетовым лучам и нагреванию при 56 ° C в течение 30 минут; простой эфир, 75% этанол, хлорсодержащие дезинфицирующие средства, перуксусная кислота, хлороформ и другие жирные растворители, но не хлоргексидин, могут эффективно инактивировать вирус .
Вся человеческая популяция, как правило, не обладает иммунитетом к SARS-CoV-2 и, следовательно, чувствительна к новому вирусу. В настоящее время нет подробного исследования относительно иммунологического ответа на SARS-CoV-2. Таким образом, мы можем ссылаться только на предыдущие исследования других CoV, особенно SARS-CoV и MERS-CoV. Как правило, после того, как вирус проникает в хозяина, он сначала распознается врожденной иммунной системой хозяина через рецепторы распознавания образов (PRR), включая лектиноподобные рецепторы C-типа, Toll-подобный рецептор (TLR), NOD-подобный рецептор (NLR) и RIG-I-подобный рецептор (RLR) . Через различные пути вирус вызывает экспрессию воспалительных факторов, созревание дендритных клеток и синтез интерферонов I типа (IFN), которые ограничивают распространение вируса и ускоряют фагоцитоз макрофагов вирусных антигенов . Тем не менее, N-белок SARS-CoV может помочь вирусу избежать иммунных реакций. Вскоре к борьбе с вирусом присоединяется адаптивный иммунный ответ. Т-лимфоциты, включая CD4+ и CD8+ Т-клетки, играют важную роль в защите. Т клетки CD4 +стимулируют В-клетки к выработке вирус-специфических антител, а Т-клетки CD8+ непосредственно убивают инфицированные вирусом клетки. Т-хелперные клетки продуцируют провоспалительные цитокины, чтобы помочь защищающимся клеткам. Однако CoV может ингибировать функции Т-клеток путем индукции апоптоза Т-клеток. Гуморальный иммунитет, включая такие комплементы, как C3a и C5a и антитела, также важен для борьбы с вирусной инфекцией. Например, антитела, выделенные из выздоровевшего пациента, нейтрализовали MERS-CoV . С другой стороны, чрезмерная реакция иммунной системы локально генерирует большое количество свободных радикалов, которые могут вызвать серьезные повреждения легких и других органов, а в худшем случае - полиорганную недостаточность и даже смерть.
Инкубационные периоды
Инфекция SARS-CoV-2, характеризующаяся началом кластеризации, чаще поражает пожилых людей с сопутствующими заболеваниями и беременных женщин. Обычно люди, которые подвергаются воздействию большого количества вирусов или у которых нарушены иммунные функции, имеют больше шансов заразиться, чем другие. Предполагаемый средний инкубационный период SARS-CoV-2 составляет 1-14 дней, в основном 3-7 дней, на основании исследования первых 425 случаев в Ухане. Однако исследование 1099 случаев показывает, что инкубационный период составлял в среднем 3 дня и колебался от 0 до 24 дней . Более недавнее исследование, как описано выше, демонстрирует, что инкубационный период составлял 4,8 (3,0-7,2) дня, исходя из демографии 8 866 случаев [. Для органов здравоохранения очень важно корректировать эффективное время карантина, основываясь на наиболее точном инкубационном периоде, таким образом предотвращая передачу вируса другим инфицированным, но бессимптомным людям . Как правило, лица, подвергающиеся воздействию вируса или инфицированные этим вирусом, обычно должны быть помещены в карантин на 14 дней. Следует ли продлить срок карантина до 24 дней остается открытым вопросом?
Симптомы
Лихорадка ( повышение температуры) часто является основным и начальным симптомом COVID-19, который может сопровождаться отсутствием симптомов или других симптомов, таких как сухой кашель, одышка, мышечная боль, головокружение, головная боль, боль в горле, ринорея, боль в груди, диарея, тошнота и рвота. Некоторые пациенты испытывали одышку и / или гипоксемию через неделю после начала заболевания . В тяжелых случаях у пациентов быстро развивается острый респираторный синдром, септический шок, метаболический ацидоз и коагулопатия. Пациенты с лихорадкой и / или респираторными симптомами и острой лихорадкой, даже без аномалий легочной визуализации, должны быть проверены на наличие вируса для ранней диагностики.
Демографическое исследование, проведенное в конце декабря 2019 года, показало, что процентная доля симптомов составляла 98% при лихорадке, 76% при сухом кашле, 55% при одышке и 3% при диарее; 8% пациентов нуждались в вентиляционной поддержке . Аналогичные результаты были получены в двух недавних исследованиях семейного кластера и кластера, вызванного передачей от бессимптомного индивидуума . Для сравнения, демографическое исследование 2012 года показало, что у пациентов с MERS-CoV также были лихорадка (98%), сухой кашель (47%) и одышка (55%) в качестве основных симптомов. Тем не менее, 80% из них нуждались в вентиляционной поддержке, намного больше, чем пациенты с COVID-19 и соответствовали более высокой летальности MERS, чем COVID-19. Диарея (26%) и боль в горле (21%) также наблюдались у пациентов с MERS. У пациентов с ОРВИ было продемонстрировано, что лихорадка (99% -100%), сухой кашель (29% -75%), одышка (40% -42%), диарея (20-25%) и боль в горле (13 -25%) были основными симптомами, и вентиляционная поддержка требовалась приблизительно для 14-20% пациентов.
К 14 февраля смертность COVID-19 составляла 2%, когда подтвержденные случаи достигли 66 576 во всем мире. Для сравнения, смертность от атипичной пневмонии к ноябрю 2002 года составляла 10% из 8 096 подтвержденных случаев. Для MERS, согласно демографическому исследованию в июне 2012 года, смертность составила 37% из 2494 подтвержденных случаев. В более раннем исследовании сообщалось, что R0 SARS-CoV-2 был на уровне 6,47 с 95% доверительным интервалом (CI) 5,71-7,23 , тогда как R0 SARS-CoV варьировался только от 2 до 4. Приведенные выше цифры свидетельствуют о том, что SARS-CoV-2 обладает более высокой способностью к распространению, чем MERS-CoV и SARS-CoV, но он менее смертоносен, чем последние два . Таким образом, гораздо сложнее контролировать эпидемию SARS-CoV-2, чем эпидемии MERS-CoV и SARS-CoV.
Кластерное начало часто происходит в одной семье или из-за одного и того же собрания или транспортного средства, особенно, закрытого, например , такого как круизное судно. За последние две недели до начала заболевания пациенты часто имели историю поездок или проживания в Ухани или других пораженных районах или контактов с инфицированными людьми или пациентами . Однако сообщалось, что люди могут нести вирус без симптомов дольше двух недель, впрочем, вылеченные пациенты, выписанные из больниц, могут снова нести вирус, что посылает нам сигнал тревоги для того, чтобы мы увеличили срок карантина для выписанных из больницы лиц.
Лабораторные исследования
Пациенты имеют нормальное или уменьшенное количество периферических лейкоцитов (особенно лимфоцитов) на ранней стадии. Например, лимфопения с количеством лейкоцитов <4 × 10 9 / л, включая количество лимфоцитов <1 × 10 9 / л, и повышенные уровни аспартатаминотрансферазы и виремия были обнаружены у 1 099 пациентов с COVID-19 . Уровни печеночных и мышечных ферментов и миоглобина были повышены в крови некоторых пациентов, а С-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов были повышены в крови большинства пациентов . У пациентов с тяжелыми случаями уровень D-димера, продукта распада фибрина, присутствующего в крови, был повышен, а количество лимфоцитов постепенно уменьшалось.
Рентгенография
Нарушения , выявленные при рентгенографии грудной клетки обнаруживаются у большинства пациентов с COVID-19 и характеризуются двусторонними пятнистыми тенями или феноменом "непрозрачностью матового стекла" в легких. У пациентов часто развивается атипичная пневмония, острое повреждение легких и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) . Когда происходит ОРДС, неконтролируемое воспаление, накопление жидкости и прогрессирующий фиброз серьезно нарушают газообмен. Дисфункция пневмоцитов типа I и типа II снижает уровень поверхностно-активного вещества и увеличивает поверхностное натяжение, тем самым снижая способность легких расширяться и повышая риск коллапса легких . Следовательно, худшие рентгенологические результаты часто совпадают с наиболее тяжелой степенью заболевания.
Патология
18 февраля 2020 года первый патологический анализ COVID-19 продемонстрировал десквамацию пневмоцитов, образование гиалиновой мембраны и инфильтрацию интерстициальных лимфоцитов и многоядерные синцитиальные клетки в легких пациента, который умер от болезни, в соответствии с патологией вирусная инфекция и ОРДС и сходные с таковыми у пациентов с ОРВИ и MERS.
Обнаружение РНК SARS-CoV-2 с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) использовалось в качестве основного критерия диагностики COVID-19. Однако из-за высокого уровня ложноотрицательных результатов, который может ускорить эпидемию, клинические проявления начали использоваться для диагностики (которая больше не основывалась только на ОТ-ПЦР) в Китае с 13 февраля 2020 года. Аналогичная ситуация также произошла и с диагноз ОРВИ. Таким образом, сочетание истории болезни, клинических проявлений, лабораторных исследований и рентгенологических результатов является существенным и необходимым для постановки эффективного диагноза. 14 февраля 2020 года группа Фэн Чжана описала протокол использования техники SHERLOCK на основе CRISPR для обнаружения SARS-CoV-2, который обнаруживает синтетические фрагменты РНК SARS-CoV-2 в 20 × 10 -18моль / л до 200 × 10 -18 моль / л (10-100 копий на микролитр вводимого материала) с помощью щупа менее чем за час, не требуя сложной аппаратуры. Надеемся, что новая методика может значительно повысить чувствительность и удобство при проверке в клинических образцах.
Лечение
Из-за отсутствия опыта работы с новым CoV врачи в основном могут оказывать поддерживающую помощь пациентам с COVID-19, одновременно пытаясь использовать различные методы лечения, которые использовались или предлагались ранее для лечения других CoV, таких как SARS-CoV и MERS-. CoV и другие вирусные заболевания. Эти методы лечения включают в себя существующие и потенциальные методы лечения антивирусными препаратами, иммунодепрессантами, стероидами, плазмой от выздоровевших пациентов, китайской медициной и психологической поддержкой. Было предложено использовать даже плазму от выздоровевших пациентов . Фармацевтические компании участвуют в разработке антител и вакцин против вируса.
SARS-CoV-2 в основном поражает легкие вначале и, вероятно, также в меньшей степени поражает другие органы, которые экспрессируют ACE2, такие как желудочно-кишечная система и почки. Тем не менее, дыхательная дисфункция и сбой систем организма являются основной угрозой для пациентов и основной причиной смерти. Таким образом, респираторная поддержка имеет решающее значение для облегчения симптомов и спасения жизней и включает общую кислородную терапию, интенсивную подачу кислорода, неинвазивную вентиляцию и инвазивную механическую вентиляцию в зависимости от тяжести заболевания. Пациенты с тяжелыми респираторными симптомами должны поддерживаться экстракорпоральной мембранной оксигенацией (ЭКМО), модифицированной техникой сердечно-легочного шунтирования, используемой для лечения угрожающей жизни сердечной или дыхательной недостаточности. Кроме того, необходимо поддержание электролитного баланса.
Известно, что "шторм" цитокинов является результатом чрезмерной реакции иммунной системы у пациентов с ОРВИ и MERS. Цитокиновый шторм является формой системного воспалительного ответа, характеризуемого высвобождением ряда цитокинов, включая TNFα, IL-1β, IL-2, IL-6, IFNα, IFNβ, IFNγ и MCP-1. Эти цитокины побуждают иммунные клетки выделять огромное количество свободных радикалов, которые являются основной причиной ОРДС и полиорганной недостаточности. Иммуносупрессия необходима при лечении "цитокиновых бурь", особенно у тяжелых пациентов. Кортикостероиды и тоцилизумаб, моноклональное антитело против IL6, использовались для лечения "цитокиновой бури". Другие способы иммуносупрессии "цитокинового шторма" включают модуляцию Т-клеточного иммунного ответа; блокаду IFN-γ, IL-1 и TNF; Ингибирование JAK; блинатумомаб - супрессор передачи цитокинов 4 ; и ингибиторы HDAC.
Стероиды, как иммунодепрессанты, широко использовались при лечении ОРВИ для уменьшения тяжести воспалительного повреждения. Тем не менее, стероиды в высоких дозах не были полезны для тяжелого повреждения легких у пациентов с ОРВИ и COVID-19. Вместо этого они могут вызывать серьезные побочные эффекты, особенно аваскулярный остеонекроз, резко влияющие на прогноз . Тем не менее, короткие курсы кортикостероидов в дозах от низких до умеренных рекомендовано использовать с осторожностью для критически больных пациентов с COVID-19.
На момент написания статьи не было подтверждено эффективной противовирусной терапии. Однако было обнаружено, что внутривенное введение ремдесивира - аналога нуклеотида, эффективно у американского пациента с COVID-19 . Ремдесивир - это новый противовирусный препарат, разработанный Gilead первоначально для лечения заболеваний, вызываемых вирусами Эбола и Марлбург . Позднее ремдесивир также продемонстрировал возможное ингибирование других одноцепочечных РНК-вирусов, включая вирусы MERS и SARS. Исходя из этого, Gilead предоставил Китай соединение для проведения пары испытаний на людях, инфицированных SARS-CoV-2 , и результаты весьма ожидаемы.
Кроме того, барицитин, интерферон-α, лопинавир / ритонавир и рибавирин были предложены в качестве потенциальной терапии для пациентов с острыми респираторными симптомами. Диарея, тошнота, рвота, повреждение печени и другие побочные реакции могут возникать после комбинированной терапии с лопинавиром / ритонавиром . Взаимодействие этих методов лечения с другими препаратами, применяемыми у пациентов, должно тщательно контролироваться.
Добавить комментарий