Насколько распространен синдром Дауна и какая продолжительности жизни у пациентов с этой болезнью? Какая причина развития синдрома Дауна? Какие системы организма наиболее часто затрагиваются этим генетическим синдромом? Какие психические расстройства обычно сопровождают синдром Дауна? Почему больные с синдром Дауна рано начинают болеть синдромом Альцгеймера и не подвержену появлению солидных опухолей? Какие нарушения со стороны структур мозга имеют место при синдроме Дауна? Что входит в пренатальный скриннинг синдрома Дауна?
Для пациента и его родственников
Синдром Дауна является наиболее известным и распространенным генетическим заболеванием, сопровождающимся умственной отсталости и обусловленным трисомией 21 человека. Этот синдром назван по имени врача Дауна который описал его основным проявления (1866). Больные имеют низкий рост, умственную отсталость и врожденные пороки сердца. Об открытии связи между дополнительной хромосомой 21 и признаками синдрома Дауна впервые стало известно в 1959 году, что стало важной вехой в развитии генетической медицины (LeJeune J, 1959). За последующие 20 лет был достигнут большой прогресс в понимании молекулярной основы различных проявлений синдрома Дауна, который в настоящее время считается следствием нарушений регуляции экспрессии генов. Кроме того, в практику гинеколога/ акушера были внедрены широко используемые методы скрининга для пренатального выявления. Однако остаются огромные проблемы, включая понимание точного биологического механизма каждого проявления этого синдрома; лечение различных симптомов, включая нарушения внимания, памяти и мышления; и интеграция людей с этой болезнью в повседневную жизнь общества. Преклонный возраст матери при зачатии является основным фактором риска трисомии 21, как и в случае всех аутосомных трисомий человека. Факторы окружающей среды, которые влияют на риск трисомии 21, включают употребление табака, прием добавок фолиевой кислоты, использование пероральных контрацептивов и некоторые другие. Экстраполируя риск появления синдрома Дауна на все беременности, можно сказать, что ~80% зачатков с трисомией 21 теряются во время беременности ( Hassold TJ & Jacobs PA , 1984). Cреди беременностей с подтвержденным пренатальным диагнозом синдром Дауна на сроке 9–14 недель упримерно 30–40% впоследствии происходит самопроизвольный выкидыш. В развитых странах лабораторный пренатальный скрининг на синдром Дауна предлагается как часть рутинной дородовой помощи. Скрининг – это способ выявить беременность с высоким риском, тем самым ограничивая диагностические процедуры и минимизируя риск выкидыша. С 80-х годов ХХ века подход к первичному пренатальному скринингу включал сочетание измерения биохимических анализов в сыворотке крови матери и, в последнее время, размера воротникового пространства плода (NT; мешочек с жидкостью за шеей) в первом триместре (Cuckle H & Maymon R.et.al., 2016). В конце 80-х и начале 90-х годов ghjikjuj dtrf пренатальное УЗИ было включено в рутинную практику оказания помощи, и было продемонстрировано, что некоторые отклонения связаны с синдромом дауна . Однако, следует отметить, что никакие анатомические данные плода не позволяют диагностировать данный синдром, и фактически у многих новорожденных с синдромом Дауна пренатальные сонограммы выглядит нормальной.
Для врача
Клиническая картина синдрома Дауна, затрагивают нарушения со стороны несколько систем, в частности скелетно-мышечной, неврологической и сердечно-сосудистой. Так у больных имеет место сниженный тонус мышц, атлантоаксиальная нестабильность, , снижение плотности нейронов коры мозга и недоразвитие мозжечка. Пороки сердца часто проявляются дефектами атриовентрикулярной перегородки. У людей с синдромом Дауна более вероятно развитие определенных болезней, включая гипотиреоз, аутоиммунные заболевания, обструктивное апноэ во сне, эпилепсию, проблемы со слухом и зрением, гематологические нарушения (включая лейкемию), рецидивирующие инфекции, тревожные расстройства и болезнь Альцгеймера с ранним началом. Риск возникновения синдрома Дауна связан с нерасхождением гомологичных хромосом или хроматид, происходящим во время мейотических делений, которые происходят при образовании ооцитов. Преклонный возраст матери связан с ошибками сегрегации HSA21 как в материнском мейозе I, так и в мейозе (Antonarakis SE et al.,1992). Социально-экономический статус матери связан только с ошибками материнского мейоза II. Поскольку этот статус является показателем конкретного воздействия, в последующем исследовании профессия матери рассматривалась как фактор риска и было обнаружено, что некоторые категории профессий более распространены у матерей младенцев с синдромом Дауна, чем у матерей младенцев без хромосомных аномалий или серьезных врожденных дефектов (Keen C et al., 2020). Предварительный анализ показал, что эти профессии связаны с воздействием растворителей в рабочей среде. Ультразвуковые признаки первого триместра, которые могут указывать на синдром Дауна, включают повышенное значение NT для гестационного возраста и четыре других маркера первого триместра: отсутствие носовой кости, увеличение лобно-верхнечелюстного угла, регургитацию трикуспидального клапана и отсутствие или снижение кровотока в венозном протоке (Cuckle H & Maymon R., 2016). Сканирование аномалий во втором триместре стало рутинным на сроке 18–20 недель беременности и включает количественные маркеры, такие как утолщение затылочной кожной складки и измерения длины бедренной и плечевой костей. Дополнительные так называемые «мягкие» ультразвуковые маркеры включают кистозную гигрому, выступающий язык, кисты сосудистого сплетения, умеренную вентрикуломегалию, пороки сердца, эхогенную кишку, атрезию двенадцатиперстной кишки, пиелоэктазию, двустороннюю клинодактилию пятого пальца и широкое пространство между большим и вторым пальцами ног. У больных с синдромом Дауна распространены тревожно - депрессивные расстройства. Диагностика проблем психического здоровья у людей с синдромом Дауна может быть осложнена наличием умственной отсталости, трудностей в общении и атипичных симптомов . Не следует недооценивать влияние психологических стрессоров, включая переход в жилье, школу или условия ухода, а также утрату близкого члена семьи. Большинство людей с синдромом Дауна имеет легкую или умеренную умственную осталость. Их когнитивный профиль демонстрирует сильные стороны в визуальном обучении, но слабые стороны в экспрессивной речи, вербальной рабочей памяти и эпизодической памяти. Однако существует широкий диапазон когнитивных функций с различиями в IQ, речи, внимании, памяти и функциональных способностях (Liogier d’Ardhuy X et al., 2015).
Для исследователя
Исследования на животных моделях синдрома Дауна, направленные на выяснение влияния троекратного повторения более 200 генов, кодирующих белок, на HSA21, не говоря уже о тройном дублировании некодирующих генов, а также последующих и косвенных эффектах этих изменений, чрезвычайно сложны. в США популяционная распространенность синдрома Дауна увеличилась с ~50 000 в 1950 г. (3,3 на 10 000 человек) до ~212 000 в 2013 г. (6,7 на 10 000 человек), в основном за счет улучшения детской выживаемости лица с этим синдромом. Ожидаемая продолжительность жизни людей с синдромом Дауна при этом увеличилась с примерно 26 лет и медианы 4 лет в 1950 году до 53 лет и 58 лет, соответственно, в 2010 году (de Graaf G, et.al., 2017). Большинство типов солидных опухолей крайне редко встречаются при синдроме Дауна (Hasle H, et.al., 2000). Мейотические процессы, такие как рекомбинация, включают действие многих генов. Таким образом, существует четкое обоснование для изучения того, предрасполагают ли генетические варианты к мейотическому нерасхождению у людей. Исследование, включающее анализ генов-кандидатов и нецелевое полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) нерасхождения HSA21 у матерей, родивших ребенка с трисомией 21, возникшей в результате материнской ошибки, было проведено с использованием матерей в качестве случаев и отцов в качестве контроля. Результаты этого исследования подчеркивают неоднородность факторов риска в зависимости от типа ошибки. Напр., варианты генов-кандидатов, кодирующих компоненты синаптонемного комплекса, показали ассоциацию, ограниченную ошибками мейоза I (например, SYCE2 ), тогда как другие были связаны с ошибками MII (например, SYCP2 ) (Chernus JM et al., 2019).
Литература
Antonarakis SE et al. The meiotic stage of nondisjunction in trisomy 21: determination by using DNA polymorphisms. Am. J. Hum. Genet50, 544–550 (1992)
Chernus JM et al. A candidate gene analysis and GWAS for genes associated with maternal nondisjunction of chromosome 21. PLoS Genet. 15, e1008414 (2019)
Cuckle H & Maymon R. Development of prenatal screening – a historical overview. Semin. Perinatol40, 12–22 (2016)
de Graaf G, Buckley F & Skotko BG Estimation of the number of people with Down syndrome in the United States. Genet. Med19, 439–447 (2017).
Down JLH Observations on an ethnic classification of idiots. Lond. Hosp. Rep3, 259–262 (1866).
Hasle H, Clemmensen IH & Mikkelsen M Risks of leukaemia and solid tumours in individuals with Down’s syndrome. Lancet355, 165–169 (2000).
Hassold TJ & Jacobs PA Trisomy in man. Ann.Rev. Genet18, 69–97 (1984).
Keen C et al. The association between maternal occupation and Down syndrome: a report from the national Down syndrome project. Int. J. Hyg. Environ. Health223, 207–213 (2020).
LeJeune J, Gautier M & Turpin R Study of somatic chromosomes from 9 mongoloid children [French]. C. R. Hebd. Seances. Acad. Sci248, 1721–1722 (1959).
Liogier d’Ardhuy X et al. Assessment of cognitive scales to examine memory, executive function and language in individuals with Down syndrome: implications of a 6-month observational study. Front. Behav. Neurosci9, 300 (2015).
Добавить комментарий