Дефекты нервной трубки

Актуальность

Закрытие нервной трубки (DNT) имеет решающее значение для правильного развития головного и спинного мозга и требует точного морфогенеза от клеточного слоя до целостной трехмерной структуры. 

Нормальное развитие нервной трубки

На какой неделе начинается и заканчивается процесс развития нервной трубки? 

Формирование нервной трубки у человека начинается примерно на 18-й день и завершается к четвертой неделе беременности (O’Rahilly R, & Müller F, 1994).

С чего начинается процесс формирования нервной трубки?

Процесс первичного формирования нервной трубки начинается с плоского слоя эпителиальных клеток, покрывающих хорду и мезодерму. Нейронная индукция определяет нейроэпителий) (NE) из невральной эктодермы (NNE или поверхностной эктодермы. Первым важным морфогенетическим событием является интеркаляция клеток, которая направляет клетки нейроэндокринной оболочки (NE) к срединной линии, что приводит к медиально-латеральному сужению и рострально-каудальному удлинению NE. Морфогенез продолжается за счет подъема нервных складок, который обусловлен пролиферацией в мезодерме и NE, а также поляризованными актомиозиновыми сокращениями, создающими шарнирные точки в медиальном и дорсолатеральном положениях, смещая поднимающиеся нервные складки из выпуклой в вогнутую ориентацию. 

Как выглядит последний этап закрытия нервной трубки?

По мере сближения нервных складок клетки NE и NNE разделяются, клеточные выступы перекрывают образовавшийся зазор, и каждый слой клеток соединяется со своей партнерской тканью на противоположной складке (это называется слиянием), образуя замкнутую нервную трубку, покрытую NNE. На границе между NE и NNE возникают пре-миграционные клетки нервного гребня, которые начинают отслаиваться на этом последнем этапе формирования нервно-клеточной трубки и мигрируют, превращаясь в клетки нервного гребня. Процесс закрытия нервной трубки не происходит одновременно вдоль рострально-каудальной оси. У человека закрытие начинается в двух отдельных местах: одно место инициации находится в переднем мозге и застегивается назад к заднему мозгу, другое место инициации находится на границе заднего мозга и шейного отдела и застегивается как рострально к среднему мозгу, так и каудально к крестцовой области, где происходит вторичное формирование нервной трубки. 

В чем заключается разница между первичным и вторичным формированием нервной трубки?

Формирование нервной трубки, которая станет головным мозгом и большей частью спинного мозга, завершается процессом, называемым "первичным формированием нервной трубки", в то время как формирование нервной трубки ниже крестцовой области завершается "вторичным формированием нервной трубки". 

Как происходит вторичное формирование нервной трубки?

Вторичное формирование нервной трубки происходит в самой каудальной области, не осуществляется за счет крупных морфогенетических изменений, а вместо этого зависит от конденсации мезенхимы хвостового зачатка и последующей миграции и эпителизации для образования просвета. 

Терминология

Какой феномен обозначает термин "дефект нервной трубки"? 

Неполное закрытие нервной трубки называется "дефектом нервной трубки" и является одним из ведущих классов врожденных дефектов.

Что понимается под термином "краниорахисхизис"?

"Краниорахисхизис" — это более обширный и тяжелый дефект, затрагивающий как головной, так и спинной мозг, возникающий в результате полного нарушения закрытия нервной трубки по всей оси.

Что означает термин "энцефалоцеле"? 

"Энцефалоцеле" представляет собой отдельную нозологическую единицу, определяемую грыжей мозговой ткани и мозговых оболочек через дефект черепа, и считается постнейруляционным расстройством, а не первичным нарушением закрытия нервной трубки (Andonotopo, W., et.al., 2025). 

Что такое "краниосиностоз"?

"Краниосиностоз" — это заболевание, характеризующееся преждевременным сращением черепных швов, и встречается примерно у 1 из 1800–2200 новорожденных (Shlobin NA, et.al., 2022). Краниосиностоз также влияет на развитие мозга из-за повышенного внутричерепного давления, что может нарушить мозговой кровоток. 

Эпидемиология

Какая распространенность дефектов нервной трубки? 

DNT  — это врожденные дефекты, которые ежегодно поражают около 300 000 младенцев, 88 000 из которых заканчиваются летальным исходом, а в остальных случаях часто наблюдаются значительные последствия для продолжительности и качества жизни (Zaganjor, I., et.al., 2016). Распространенность дефектов нервной трубки в мире составляет 1–2 случая на 1000 новорожденных. Частота дефектов нервной трубки у плодов, подвергнутых аутопсии, составила 8%, а у плодов с пороками развития — 11%. Процент плодов с анэнцефалией, энцефалоцеле или расщеплением позвоночника составил 24%, 18% и 60% соответственно (Schoner, K. et.al., 2017). Степень и локализация DNТ варьируется, при этом явно преобладают случаи поясничного-крестцового отдела.

Какие дефекты нервной трубки доминируют у девочек?

Анализ распределения по полу показал преобладание девочек при черепно-мозговых дисрафизмах, но распределение по полу случаев расщепления позвоночника было одинаковым. 

Какие дефекты нервной трубки встречаются чаще всего?

Доля изолированных, ассоциированных и синдромных дефектов нервной трубки составила 56%, 23,5% и 20,6% соответственно.

Какое место занимают DNT по показателям врожденной заболеваемости?

По показателям смертности и заболеваемости DNT занимают второе место после врожденных сердечно-сосудистых аномалий (Bhandari J., Pawan R.T., 2023). 

Классификация

Как классифицируются дефекты нервной трубки?

Дефекты нервной трубки (DNT) классифицируются на черепной дизрафизм, приводящий к анэнцефалии или менингоэнцефалоцеле, и спинальный дизрафизм. Спинальный дизрафизм включает как открытые формы (например, миеломенингоцеле, открытая расщелина позвоночника), так и закрытые формы (например, скрытая расщелина позвоночника, липомиеломенингоцеле, синдром фиксированного спинного мозга). Последовательность акрания-экзенцефалия-анэнцефалия (AEAS) представляет собой континуум тяжелых дефектов черепной нервной трубки, включающий акранию и экзенцефалию (которая может прогрессировать до анэнцефалии)

Этиология

От чего зависит процесс неправильного закрытия нервной трубки? 

Закрытие нервной трубки зависит от успешной регуляции сотен генов, множества сигнальных путей, градиентов концентрации и находится под влиянием эпигенетических и экологических факторов. Дефекты нервной трубки могут возникать как изолированные пороки развития или как часть мультисистемных синдромов, обусловленных моногенными причинами или тератогенным воздействием (ACOG, 2017). 

Как основная причина открытой и закрытой форм спинального дизрафизма?

Открытый спинальный дизрафизм возникает в результате нарушения первичной нейруляции, а именно дефектного закрытия каудального нейропора, что приводит к обнажению нервной ткани. Закрытые формы обычно являются результатом нарушений вторичной нейруляции или неполного разделения тканей, приводящих к дефектам, покрытым кожей (Trapp, B., et.al., 2021). 

Генетика

Что показало экзомное секвенирование дефектов нервной трубки?

Исследования экзомного секвенирования дефектов нервной трубки выявили патогенные варианты лишь в меньшинстве случаев, обычно 6–10%, а еще около 20% дали потенциальные варианты (Beaumont, M., et.al., 2019). Однако, даже когда подозревается или выявляется генетическая причина, врачи обычно рассматривают дефекты нервной трубки как часть общего континуума развития, а не как отдельные генетические подтипы. 

Какое количество генов связывают с дефектом нервной трубки?

 Более 80 генов у человека на сегодняшний день связаны с DNT. Риск развития дефектов нервной трубки у человека является многофакторным и часто полигенным, а не простым менделевским наследованием, обусловленным мутациями отдельных генов (Lee, S., & Gleeson, J. G., 2020). Считается, что дефекты нервной трубки у человека обусловлены взаимодействием множества вариантов генов и генетических модификаторов. В изолированной форме они имеют многофакторные причины, а эмпирический риск рецидива в Центральной Европе составляет 2%. В качестве сопутствующих пороков развития они, как правило, возникают спорадически, а при моногенных синдромах наследуются по менделевскому типу с высоким риском рецидива. Выявленные гены отражают разнообразные биологические пути, включая:

•  динамику цитоскелета ( ARHGAP35 ),
• структуру и функцию ресничек ( KIAA0586 ),
• механосенсорную сигнализацию ( PIEZO2 )
• сократимость и полярность клеток ( PPP1R12A )
• синдромные механизмы, такие как туберозный склероз, связанный с TSC2 .

Какие гены чаще всего связаны с дефектами нервной трубки? 

Гены, участвующие в ключевых морфогенетических путях  были связаны с широким спектром проявлений дефектов нервной трубки. К этим генам относятся гены , регулирующие (Wolujewicz, P., et.al., 2021): 

•  планарную клеточную полярность (PCP), 
• сигнальный путь Sonic Hedgehog (Shh)
• сигнальный путь Wnt/β-катенин

Каким термином обозначают покрытые кожей DNT?

В то время как открытые DNT возникают в результате нарушения закрытия нервной трубки во время нейруляции, покрытые кожей DNT считаются «постнейруляционными дефектами», возникающими в результате не разделения нервной трубки от вышележащей эктодермы после 4-й недели развития (Bassuk, A. G., & Kibar, Z.,2009). 

Патогенез

К каким последствиям приводят нарушения закрытия нервной трубки в каудальном отделе и расщеплении позвоночника? 

Дефекты нервной трубки возникают в результате нарушения нейруляции на 3-й или 4-й неделе развития и, таким образом, представляют собой самое раннее проявление пороков развития органов. Патогенез DNT определяет тип, тяжесть, локализацию и сопутствующие фенотипы. Незакрытие складок в развивающемся мозге вызывает экзенцефалию, которая в конечном итоге приводит к потере мозговой ткани, и анэнцефалию, которая считается смертельной. Неспособность закрыть нервную трубку в более каудальном направлении приводит к расщеплению позвоночника или миеломенингоцеле, , при которых прогноз значительно лучше, но пожизненные затраты на лечение расщепления позвоночника могут достигать 700 000 долларов (Grosse, S. D., et.al., 2016). Скрытая расщепление позвоночника, напротив, представляет собой легкий дефект, вызванный щелью в кости (костях) позвоночника, при этом нервная ткань не обнажена .

Краниосиностоз

История

Кто из врачей XIX века дал описание краниосиностоза и предложил его первую классификацию?

За исключением первого описания Гиппократом в 100 году до н.э., краниосиностоз был впервые описан в начале XIX века Зёммеррингом и Отто, а позже определен в том виде, в котором мы знаем его сегодня, Вирховым в 1851 году. Существуют различные типы краниосиностоза в зависимости от того, какой шов (или швы) поражен. Первая классификация была опубликована Вирховым в 1851 году и основана на четырех основных типах формы головы: 

• макроцефалия (большая голова),
• микроцефалия (маленькая голова),
• долихоцефалия (длинная голова)
• брахицефалия (короткая голова).

 Вирхов соотнес форму головы со сращением определенных швов и ввел некоторые определения, которые до сих пор широко используются, такие как долихоцефалия для сагиттального синостоза, тригоноцефалия для метопического синостоза и плагиоцефалия для одностороннего коронарного синостоза. 

Когда появились первые описания наследственных синдромов с краниосиностозом? 

В первые годы XX века были описаны семейные и наследственные черепно-лицевые дисморфии, впервые Апертом в 1907 году и Крузоном в 1912 году, которые ввели различные термины и предложили эпонимическую систему классификации; эта система до сих пор широко используется в клинической практике, поскольку она эффективна для описания клинических фенотипов. В последние годы было предложено множество других классификаций, особенно с акцентом на молекулярный патогенез, в том числе благодаря проекту «Геном человека», который расширил знания о генетической этиологии краниосиностоза 

 Эпидемиология

Какая зависимость краниосиностоза от пола младенца?

Краниосиностоз чаще поражает мальчиков, чем девочек (4:1), и часто возникает уже при рождении, но становится все более заметным в первые месяцы жизни как деформация черепа (Pavone, P.,  et.al., 2019). Наиболее часто поражаемым участком краниосиностоза является сагиттальный шов (40–60% случаев) , за которым следует коронарный синостоз.

Сколько описано наследственных синдромов с краниосиностозом? 

Существует окло 200 синдромов, включающих краниосиностоз. К синдромам, ассоциированным с краниосиностозом, относятся синдром Аперта, синдром Крузона, цефалополисиндактилия Грейга и синдром Саетре-Чотцена. Это генетически гетерогенное заболевание с мутациями, выявленными в нескольких генах, преимущественно в генах рецепторов фактора роста фибробластов. 

Этиология

Какие гены чаще всего вовлечены в этиологию краниосиносоза в рамках генетических синдромов? 

Последние достижения в области молекулярной генетики привели к лучшему пониманию роли специфических генов, участвующих в различных синдромах краниосиностоза Большинство этих расстройств или синдромов имеют мутации в генах рецепторов фактора роста фибробластов. Это FGFR 1, FGFR 2 и FGFR3. Было показано, что мутации в генах FGFR2, FGFR3, TWIST1 и EFNB1 составляют около 25% случаев краниосиностоза. Другие задействованные гены — это ген POR и ген FBN1 (фибриллин 1). Хромосомные изменения являются важными причинными механизмами синдромных форм краниосиностоза, составляя не менее 10% случаев. Большинство диагнозов обусловлено вариантами всего лишь семи генов ( EFNB1, ERF, FGFR2, FGFR3, SMAD6, TCF12 и TWIST1 ) . Из 16 генов, представленных  как новые ассоциированные гены краниосиностоза, PRRX1 и FGF9 можно считать основными генами. PRRX1 кодирует транскрипционный фактор млекопитающих paired-related homeobox 1, члена класса PRD гомеобоксных транскрипционных факторов, регулирующих несколько аспектов эмбрионального развития. FGF9 кодирует фактор роста фибробластов 9, важный фактор роста для внутримембранного окостенения. Положительные сигналы дифференцировки, исходящие от остеоида (коллагеновой неминерализованной матрицы, продуцируемой остеобластами), наряду с обеспечением факторами роста (включая FGF9 ) из твердой мозговой оболочки, расположенной под швом , стимулируют остеогенез окружающих костных фронтов. В подтверждение этому анализ данных отдельных клеток показывает, что Fgf9 преимущественно экспрессируется в супрасутуральном слое, а также в небольших популяциях клеток, занимающих наружную твердую мозговую оболочку, и остеопрогениторах

Все гены были мутированы в отдельных семьях, за исключением IL11RA (две семьи). Классифицировали остальные положительные диагнозы следующим образом: 

• часто мутирующие гены краниосиностоза с атипичным проявлением ( EFNB1 , TWIST1 );
• другие основные гены краниосиностоза ( CDC45 , MSX2, ZIC1 );
• гены, мутации которых лишь изредка ассоциируются с краниосиностозом ( FBN1 , HUWE1 , KRAS , STAT3 );
• известные гены заболеваний, причинно-следственная связь которых с краниосиностозом в настоящее время неизвестна ( AHDC1 , NTRK2 ). В двух других семьях в настоящее время проводится функциональная валидация вероятных новых генов заболеваний. В 5 из 15 положительных случаев (ранее неожиданный) молекулярный диагноз имел немедленные, практически осуществимые последствия для генетического или медицинского лечения (мутации в EFNB1 , FBN1 , KRAS , NTRK2, STAT3 ).

Какие генетические синдромы чаще всего ассоциируются с краниосиностозом?

Изолированный краниосиностоз чаще всего спорадический, с частотой встречаемости 1:2000–2500. В отличие от него, синдромный краниосиностоз обычно включает множественные швы в сочетании с пороками развития других органов. Наиболее часто с краниосиностозом ассоциируются синдромы"

•  Аперта ( 1 : 100 000)
• Крузона,
• Пфайффера
• Саетре-Чотцена.

Синлром Аперта

Какая причина синдрома Аперта?

Мутация гена рецептора фактора роста фибробластов 2 (FGFR2) вызывает аутосомно-доминантный наследуемый синдром Аперта. Однако у большинства людей с синдромом Аперта заболевание развивается в результате мутации de novo в гене FGFR2.

Какие клинические симптомы синдрома Аперта? 

Синдром Аперта вызывает вариабельную деформацию черепа вследствие бикоронального краниосиностоза, гипоплазии средней части лица и сложной синдактилии кистей и стоп. Он также может быть связан с аномалиями центральной нервной системы, включая пороки развития мозолистого тела, лимбической системы и аномальные извилины. Возможны неврологические нарушения развития, которые в большинстве случаев приводят к легким, а в редких случаях – к умеренным или тяжелым нарушениям. После рождения высокое внутричерепное давление может указывать на необходимость хирургического вмешательства.

Синдром Круазона

Какая причина и клиническая симптоматика синдрома Круазона?

Аутосомно-доминантный синдром Крузона также вызывается мутациями в гене FGFR2. Подобно синдрому Аперта, клинические особенности синдрома Крузона включают высокий, уплощенный лоб, вызванный бикорональным краниосиностозом, и гипоплазию средней части лица. Степень пороков развития менее выражена, и конечности обычно не поражаются.

Синдром Пфайфера

Какая причина и симптоматика синдрома Пфайфера?

Бикорональный краниосиностоз и синдактилия характеризуют синдром Пфайффера, который вызывается аутосомно-доминантными мутациями генов FGFR1 или FGFR2 . Могут быть поражены дополнительные швы, а также могут наблюдаться скелетные, центральные нервные и желудочно-кишечные аномалии.

Какая причина и симптоматика синдрома Саетре - Чотцена? 

Синдром Саетре-Хотцена характеризуется легким краниосиностозом различных черепных швов и синдактилией и вызывается аутосомно-доминантной мутацией гена TWIST и гена FGFR2 (Johnson, D., et.al., 1998). Синдром Саетре-Чотцена и краниосиностоз (бостонского типа) возникают в результате мутаций в транскрипционных факторах Twist и гомеобоксном гене сегмента мышц 2 (MSX2) соответственно.У пациентов с мутациями гена TWIST может наблюдаться больше офтальмологических аномалий, включая косоглазие, птоз и амблиопию (Jadico, S. et.al., 2006). У этих пациентов наблюдается низкий рост, брахицефалия, акроцефалия, плагиоцефалия, асимметрия лица, гипертелоризм, клювовидный нос, глухота и порок сердца. Могут наблюдаться птоз, буфтальм, брахидактилия, синдактилия, клинодактилия и лучелоктевой синостоз. У некоторых пациентов отмечается легкая или умеренная умственная отсталость. 

Осложнения

Какое опасное осложнение может возникнуть у младенца с краниосиностозом в первые два дня после рождения? 

В группе с краниосиностозом наблюдалась высокая распространенность респираторного дистресс-синдрома. Как правило, респираторный дистресс-синдром развивается через 1–2 дня после рождения, что отличается от возраста постановки диагноза краниосиностоза. Причинно-следственная связь остается неясной из-за этого временного разрыва, существует гипотеза, что ограничения внутри матки и сдавление головы в фетальный период могут быть общим фактором, способствующим как респираторным заболеваниям, так и деформации черепа (Sanchez-Lara P., et.al., 2014). 

У каким нарушениям развития может привести краниосиностоз?

Несколько исследований из Австралии и США выявили связь между краниосиностозом и расстройством аутистического спектра (Junaid M, et.al., 2022) и синдром дефицита внимания и гиперактивности.  . Скорректированные коэффициенты риска для первого и второго расстройств составили 2,18 и 2,40 соответственно 

Нейропсихологические исследования 

Выявлены значительные нейропсихологические различия между группами с синдромными и изолированными нарушениями при краниосиностозе: у 68,4% пациентов с синдромными нарушениями наблюдались измененные нейропсихологические показатели; у 40,7% пациентов с изолированными нарушениями отмечались нейропсихологические отклонения; чаще всего были затронуты языковые навыки; дефицит подвижного интеллекта наблюдался у 45,5% пациентов; крупные двигательные нарушения – у 24,0%, преимущественно в группе с изолированными нарушениями. Была обнаружена слабая отрицательная корреляция между возрастом операции и улучшением когнитивных функций: ранняя операция (0–1 год) приводила к смешанным результатам, а поздняя операция (3+ года) – к худшим когнитивным результатам (Ferreira J., et.al., 2026). 

Диагностика

С чего начинается диагностика краниосиностоза?

Первоначальный диагноз типичных случаев краниосиностоза обычно ставится на основании клинических данных, и осмотр должен определить наличие синостоза, его тип, наличие признаков, указывающих на синдромную форму, а также необходимость и целесообразность лечения. 

Инструментальная диагностика

Какие методы инструментальной диагностики наиболее информативны при краниосиностозе? 

Несмотря на то, что диагноз может быть поставлен после клинического обследования, установить степень поражения черепа только на основании клинического осмотра может быть сложно, и диагноз обычно подтверждается рентгенологическими исследованиями, особенно при сложном синостозе и при планировании хирургического лечения. Рентгенография, безусловно, может показать признаки синостоза и предоставить полезную информацию, но компьютерная томография (КТ) с трехмерной (3D) реконструкцией, которая считается наиболее полным и точным методом визуализации для диагностики краниосиностоза , превзошла их. Появление магнитно- резонансной томографии открыло новые возможности для изучения аномалий головного мозга, связанных с краниосиностозами, и, благодаря технологическому прогрессу, для распознавания и различения костей черепа от черепных швов. Ультразвуковое (УЗИ) исследование — это быстрый, недорогой, безрадиационный метод, который можно рассматривать как продолжение клинического обследования при проведении у постели больного. УЗИ также может применяться для пренатальной диагностики и в качестве инструмента наблюдения.

Структурная визуализация мозга

Из-за деформации головного мозга и аномальной формы и размера желудочков, проведение трактографии волокон методом DTI у пациентов с синдромом краниосиностоза представляло собой сложную задачу.  Фракционная анизотропия была равна таковой у контрольной группы (0,44 против 0,45 ± 0,02, P = 0,536), тогда как средние, аксиальные и радиальные параметры диффузии среднего белого вещества повышены у пациентов с синдромом краниосиностоза ( P. Специфических для синдрома краниосиностоза различий в свойствах DTI ни для одного из исследованных в данной работе волоконных трактов не наблюдалось. У пациентов с синдромным краниосиностозом отмечаются различные аномалии головного мозга, включая непрогрессирующую вентрикуломегалию, агенезию или истончение мозолистого тела, агенезию прозрачной перегородки, дефицит передне-мезиального белого вещества височной доли, дисгенезию медиальной височной доли, пирамидную гипоплазию, венозные мальформации и мальформации Киари I (Yacubian-Fernandes, A., et.al., 2004).

Чем полезна пренатальная УЗИ при подозрении на краниосиностоз?

Пренатальная ультразвуковая диагностика краниосиностоза может быть сложной даже для опытных специалистов по ультразвуковой диагностике, и обычно она проводится при наличии обоснованного подозрения, например, при аномальном цефалическом индексе, форме черепа или лица плода, или при подозрении на генетический синдром. Диагноз возможен после первого триместра (Kajdic, N.,et.al., 2018).  Диагностика синдромного краниосиностоза во втором триместре беременности возможна на основании выявленных сонографических признаков. В случае подозрения на диагноз рекомендуется генетическая, неонатальная и хирургическая консультация.

Дифференциальная диагностика

Плагиоцефалия является основной причиной детских деформаций головы, но она редко вызывается преждевременным закрытием ламбдоидного шва, чаще всего ее причиной является несиностотическая причина — известная как деформационная плагиоцефалия. 

Риски

Наиболее распространенные синдромы краниосиностоза наследуются по аутосомно-доминантному типу, поэтому риск рецидива составляет 50% для каждой беременности, если есть один больной ребенок или один из родителей. 

Нарушение зрения

Поражение зрительного нерва было зарегистрировано у 140 пациентов (44 статьи) и включало отек диска зрительного нерва (69 пациентов), атрофию зрительного нерва (69 пациентов) и гипоплазию зрительного нерва (5 пациентов). Зрительная функция была снижена у 65 пациентов, нормальная — у 9. У шестидесяти восьми пациентов (49%) был указан основной синдром, чаще всего синдром Крузона (27/68, 39,7%) и синдром Аперта (23/68, 33,8%); у 5/140 (4%) был вторичный краниосиностоз. В случаях, когда это было отмечено, преобладал мужской пол (43/67 мужчин; 65,2%), двустороннее поражение зрительного нерва (66/78 пациентов; 84,6%) и поражение нескольких швов (37/52; 71,2%).

В ходе лечения детей с краниосиностозом чаще сообщалось о поражении других верхних черепных нервов (III, IV, VI). Некоторые черепные нервы входили в состав специфических синдромов (например, I или V) или поражались во время операции. Наконец, в литературе крайне мало сообщений о поражении нижних черепных нервов, несмотря на то, что сдавление нервов задней черепной ямки является распространенным осложнением при синдромных формах.

Литература

American College of Obstetricians and Gynecologists. (2017). Practice bulletin no. 187: neural tube defects. Obstet Gynecol, 130(6), e279-90.

Andonotopo, W., Bachnas, M. A., Dewantiningrum, J., Pramono, M. B. A., Sulistyowati, S., Stanojevic, M., & Kurjak, A. (2025). From exencephaly to anencephaly: A catastrophic continuum of neural tube defects from embryogenesis to ultrasonographic diagnosis. Journal of Perinatal Medicine, 53(9), 1172-1190.

Bassuk, A. G., & Kibar, Z. (2009, September). Genetic basis of neural tube defects. In Seminars in pediatric neurology (Vol. 16, No. 3, pp. 101-110). WB Saunders.

Beaumont, M., Akloul, L., Carré, W., Quélin, C., Journel, H., Pasquier, L., ... & David, V. (2019). Targeted panel sequencing establishes the implication of planar cell polarity pathway and involves new candidate genes in neural tube defect disorders. Human genetics, 138(4), 363-374.

Grosse, S. D., Berry, R. J., Tilford, J. M., Kucik, J. E., & Waitzman, N. J. (2016). Retrospective assessment of cost savings from prevention: folic acid fortification and spina bifida in the US. American journal of preventive medicine, 50(5), S74-S80.

Johnson, D., Horsley, S. W., Moloney, D. M., Oldridge, M., Twigg, S. R., Walsh, S., ... & Wilkie, A. O. (1998). A comprehensive screen for TWIST mutations in patients with craniosynostosis identifies a new microdeletion syndrome of chromosome band 7p21. 1. The American Journal of Human Genetics, 63(5), 1282-1293.

Jadico, S. K., Huebner, A., McDonald-McGinn, D. M., Zackai, E. H., & Young, T. L. (2006). Ocular phenotype correlations in patients with TWIST versus FGFR3 genetic mutations. Journal of American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus, 10(5), 435-444.

Junaid M, Slack-Smith L, Wong K, et al. Association between craniofacial anomalies, intellectual disability and autism spectrum disorder: Western Australian population-based study. Pediatr Res. 2022;92(6):1795–804.

Kajdic, N., Spazzapan, P., & Velnar, T. (2018). Craniosynostosis-Recognition, clinical characteristics, and treatment. Bosnian journal of basic medical sciences, 18(2), 110.

Lee, S., & Gleeson, J. G. (2020). Closing in on mechanisms of open neural tube defects. Trends in neurosciences, 43(7), 519-532.

O’Rahilly R, & Müller F (1994). Neurulation in the normal human embryo. Ciba Foundation Symposium, 181, 70–82; discussion 82–89.

Pavone, P., Corsello, G., Cho, S. Y., Pappalardo, X. G., Ruggieri, M., Marino, S. D., ... & Falsaperla, R. (2019). PRRT2 gene variant in a child with dysmorphic features, congenital microcephaly, and severe epileptic seizures: genotype-phenotype correlation?. Italian Journal of Pediatrics, 45(1), 159.

Sanchez-Lara PA, Carmichael SL, Graham JM Jr, et al. Fetal constraint as a potential risk factor for craniosynostosis. Am J Med Genet A. 2010;152A(2):394–400. 

Schoner, K., Axt-Fliedner, R., Bald, R., Fritz, B., Kohlhase, J., Kohl, T., & Rehder, H. (2017). Fetal pathology of neural tube defects–an overview of 68 cases. Geburtshilfe und Frauenheilkunde, 77(05), 495-507.

Shlobin NA, Baticulon RE, Ortega CA, et al. Global Epidemiology of Craniosynostosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. World Neurosurg. 2022;164:413–e4233.

Trapp, B., de Andrade Lourenção Freddi, T., de Oliveira Morais Hans, M., Fonseca Teixeira Lemos Calixto, I., Fujino, E., Alves Rojas, L. C., ... & Dalul Gomez, G. (2021). A practical approach to diagnosis of spinal dysraphism. Radiographics, 41(2), 559-575.

Yacubian-Fernandes, A., Palhares, A., Giglio, A., Gabarra, R. C., Zanini, S., Portela, L., & Plese, J. P. P. (2004). Apert syndrome: analysis of associated brain malformations and conformational changes determined by surgical treatment. Journal of neuroradiology, 31(2), 116-122.

Wolujewicz, P., Steele, J. W., Kaltschmidt, J. A., Finnell, R. H., & Ross, M. E. (2021). Unraveling the complex genetics of neural tube defects: From biological models to human genomics and back. Genesis, 59(11), e23459.

Zaganjor, I., Sekkarie, A., Tsang, B. L., Williams, J., Razzaghi, H., Mulinare, J., ... & Rosenthal, J. (2016). Describing the prevalence of neural tube defects worldwide: a systematic literature review. PloS one, 11(4), e0151586.